小兒先天性心臟病血清TGF-β1CTGF與心肌重塑的關(guān)系

左 茜， 魏東明， 蘇 征， 程潤潤， 彭嵐剛

(1.空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西京醫(yī)院心血管外科， 陜西 西安 710032 2.空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院/唐都醫(yī)院檢驗科， 陜西 西安 710038)

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是胚胎發(fā)育時期心臟及大血管的形成障礙或發(fā)育異常而引起的解剖結(jié)構(gòu)畸形，或者是出生后應閉合的通道未及時閉合所引起的疾病或功能障礙，手術(shù)矯正是CHD的主要治療方法[1]。但CHD患兒在心臟超負荷、缺血缺氧等因素影響下，可出現(xiàn)不同程度心肌重塑，不僅導致血液動力學異常，還能引起術(shù)后低心排血量綜合征，直接影響手術(shù)成功率[2]。因此，有必要及時評估CHD患兒心肌重塑情況，并分析其發(fā)生機制。心肌重塑在心力衰竭(簡稱心衰)發(fā)病機制中至關(guān)重要，隨著心衰病情加重，心肌重塑也呈進行性發(fā)展[3]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β, TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)為臨床常見纖維化指標，均參與心肌纖維化過程，是評估心肌纖維化狀況的重要指標?；诖?，本研究回顧性分析我院186例CHD患兒臨床資料，并對合并心衰患者血清TGF-β1、CTGF水平及心肌重塑指標行相關(guān)分析，以評估血清TGF-β1、CTGF與CHD患兒心肌重塑的關(guān)系，如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析我院2017年5月至2019年12月186例CHD患兒臨床資料。納入標準：經(jīng)心臟聽診、超聲心動圖檢查確診為CHD；年齡為1～12歲；臨床資料完整。排除標準：①肺部感染等感染性疾?。虎诟文I功能不全；③甲狀腺疾病、自身免疫性疾??；④其他遺傳代謝病或器官畸形。186例CHD患兒男性99例，女性87例；年齡1～9(2.97±0.89)歲。

1.2方法:收集患兒入院次日清晨空腹外周靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn))檢測血清TGF-β1、CTGF水平；并使用超聲心動圖(荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)，型號：iE33)檢測患兒左房內(nèi)徑(left atrial diameter, LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室質(zhì)量(left ventricular mass, LVM)，并經(jīng)患兒體表面積校正得出左房內(nèi)徑指數(shù)(left atrial diameter index, LADI)、左室舒張末期內(nèi)徑指數(shù)(left ventricular end-diastolic diameter index, LVEDDI)、左室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)、左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index, LVMI)。根據(jù)CHD患兒心衰發(fā)生情況分為CHD心衰組及CHD無心衰組，其中心衰的判斷依據(jù)《小兒心力衰竭診斷與治療建議》[4]中推薦的改良Rose分級評分≥3分為心衰診斷標準。心功能分級則以紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Disease Assocation, NYHA)分級[5]為標準，將CHD心衰組進一步細分為NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組。

2 結(jié) 果

2.1CHD心衰組及CHD無心衰組基線資料、血清TGF-β1、CTGF水平比較：186例CHD患兒伴心衰129例，納入CHD心衰組；無心衰57例，納入CHD無心衰組；兩組性別、年齡、病因等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CHD心衰組血清TGF-β1、CTGF水平明顯高于CHD無心衰組(P<0.05)；見表1。

表1 兩組基線資料血清TGF-β1 CTGF水平比較

2.2NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組心肌重塑指標比較：129例CHD患兒伴心衰患兒中，NYHAⅡ39例，納入NYHAⅡ組；NYHAⅢ56例，納入NYHAⅢ組；NYHAⅥ 34例，納入NYHAⅥ組；三組LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI比較，均為NYHAⅡ組

表2 三組LADI LVEDDI LVEDVI LVMI比較

2.3NYHAⅡ組、NYHAⅢ組、NYHAⅥ組血清TGF-β1、CTGF水平比較：三組血清TGF-β1、CTGF水平比較，均為NYHAⅡ組

2.4血清TGF-β1、CTGF水平與心肌重塑的相關(guān)性分析：經(jīng)Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)血清TGF-β1、CTGF水平與LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表3 三組血清TGF-β1 CTGF水平比較

表4 血清TGF-β1 CTGF水平與心肌重塑的相關(guān)性分析(r)

3 討 論

心肌重塑包括心肌細胞增厚、心肌外基質(zhì)增多、膠原數(shù)量及形態(tài)改變、微血管密度增加等一系列變化[6]。在心肌負荷過重或功能降低時，機體交感神經(jīng)及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)可代償重要器官血供，但長期神經(jīng)激素系統(tǒng)激活易造成心肌及心室重塑，誘發(fā)心衰，并呈進行性加重。臨床研究發(fā)現(xiàn)，心肌重塑可分為心肌細胞重塑及間質(zhì)重塑，間質(zhì)重塑包括成纖維細胞增殖遷移、膠原蛋白過度沉積、新細胞外基質(zhì)合成及原細胞外基質(zhì)降解破壞等過程，這一系列病理過程又稱心肌纖維化，是引起心肌功能障礙的關(guān)鍵因素之一[7]。TGF-β1是體內(nèi)致纖維化的主要生長因子之一，具有促肌性成纖維細胞轉(zhuǎn)化、促膠原基因表達及細胞外基質(zhì)合成及沉淀的作用，在心肌細胞纖維化的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位[8]。CTGF則能介導TGF-β1促細胞基質(zhì)積聚過程，并協(xié)同增強TGF-β1的促纖維化作用，也參與心肌細胞纖維化過程。因此，檢測血清TGF-β1、CTGF水平變化情況，可輔助評估機體心肌重塑情況。本研究也就血清TGF-β1、CTGF水平與CHD患兒心肌重塑的關(guān)系展開分析，以分析TGF-β1、CTGF是否可用于評估CHD患兒心肌重塑狀況。

近年，臨床對TGF-β1、CTGF與心血管疾病的關(guān)系研究逐漸增多，但主要局限于成人心肌梗死后心肌纖維化、高血壓心肌纖維化[9]。鮮有學者研究TGF-β1、CTGF在小兒CHD心肌纖維化評估中的應用價值。本研究結(jié)果顯示，CHD心衰組血清TGF-β1、CTGF水平明顯高于CHD無心衰組。提示，TGF-β1、CTGF在CHD中也發(fā)揮促心肌纖維化作用，參與心肌重塑過程，而影響患兒心衰發(fā)生情況。分析2種因子作用機制可能為：①TGF-β1作為成纖維細胞強趨化因子，可誘導成纖維細胞分化心肌成纖維細胞，并抑制膠原酶、彈性蛋白酶分泌，刺激蛋白酶抑制劑，使Ⅰ型膠原等細胞外間質(zhì)成分降解，促進心肌纖維化[10]；②CTGF具有趨化細胞、促細胞增生、誘導黏附及細胞外基質(zhì)合成等生物學作用，也是TGF-β1發(fā)揮生物學效應的下游因子，亦參與心肌纖維化過程[11]。

另外，本研究也對CHD患兒超聲相關(guān)心肌重塑指標進行分析，發(fā)現(xiàn)CHD患兒LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均隨心功能分級的升高的增加。其中LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均經(jīng)患兒體表面積校正，能更為準確評估患兒心室、心房形態(tài)改變情況及舒張能力變化狀況，而在觀察心肌重塑方面具有一定客觀性[12]。則上述結(jié)果也說明，心功能受損越嚴重的CHD患兒心肌重塑狀況也越嚴重，與李海嶸[13]等學者研究結(jié)果一致。且CHD患兒血清TGF-β1、CTGF水平也隨心功能分級的嚴重程度而升高。因此，心功能損傷越嚴重的CHD患兒心肌纖維化程度越重，且與國內(nèi)部分學者研究結(jié)果相近[14]。考慮該結(jié)果與血清TGF-β1、CTGF表達增多，使心肌纖維化增強，心肌纖維化是患兒心肌舒縮功能受限的重要影響因素，而導致患兒心功能損傷程度加重有關(guān)。

不僅如此，經(jīng)Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)CHD患兒血清TGF-β1、CTGF水平與LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相關(guān)。也表明，CHD患兒血清TGF-β1、CTGF表達情況與心肌重塑狀況呈正相關(guān)。因此，臨床可增加對CHD患兒血清TGF-β1、CTGF的檢測項目，以輔助評估心肌重塑情況，為CHD病情進展提供更為客觀的評估指標。

綜上所述，血清TGF-β1、CTGF在CHD心衰中表達水平顯著升高，且隨心功能分級的升高而表達增加，與CHD患兒心肌重塑情況呈正相關(guān)，對評估CHD患兒病情進展有積極的臨床意義。