術(shù)后無病生存超過3 年的甲狀腺未分化癌1例報告

閔耒，黃志恒

甲狀腺未分化癌是來源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的一種未分化腫瘤，年發(fā)病率約1～2/1 000 000，占甲狀腺癌總例數(shù)的1%～2%左右［1］。未分化癌具有很強(qiáng)的侵襲性，預(yù)后極差，疾病特異性死亡率接近100%。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)快速增大的頸部腫塊，可引起呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀。與甲狀腺乳頭狀癌相比，未分化癌的超聲表現(xiàn)往往不具備特異性，比較容易誤診為良性腫瘤。未分化癌主要通過細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)、粗針或手術(shù)活檢組織學(xué)來確診，約20%～30%的患者合并分化型甲狀腺癌。治療策略主要包括手術(shù)切除、外放療、化療、靶向治療等，然而多數(shù)患者在診斷時往往處于疾病晚期，難以完全切除，診斷后的中位生存率為3～5 個月。筆者近年診治一例合并濾泡亞型乳頭狀癌的未分化癌患者，無病生存時間已超過3 年，報道如下。

1 病例資料及診治過程

1.1 術(shù)前檢查

患者為52 歲男性，因體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)1 年半入院。查體：甲狀腺右葉觸及6 cm×4 cm大小左右腫物，下界無法觸及，質(zhì)韌，邊界尚清，表面光滑，無壓痛，隨吞咽上下活動，雙側(cè)頸部未觸及腫大淋巴結(jié)。1 年半前體檢彩超提示：甲狀腺右葉46 mm×25 mm 混合回聲團(tuán)，邊界尚清，顯示蜂窩狀液暗區(qū)（約2/3）及實質(zhì)性中等回聲團(tuán)。入院前復(fù)查彩超提示：甲狀腺右葉增大，實質(zhì)內(nèi)顯示混合性回聲團(tuán)，邊界尚清，包膜完整，大小約59 mm×34 mm，團(tuán)塊內(nèi)顯示線狀血流信號。甲狀腺左葉及峽部未見明顯異常。右頸部顯示數(shù)個淋巴結(jié)回聲，回聲均勻，大者11 mm×4 mm（圖1～2）。術(shù)前未行細(xì)針穿刺活檢。

1.2 手術(shù)過程與術(shù)后病理

入院后查 TSH 0.52 uIu/mL，F(xiàn)T3 2.9 pg/mL，F(xiàn)T4 1.17 ng/dL，喉鏡提示雙側(cè)聲帶運(yùn)動正常。遂行右半甲狀腺切除術(shù)，術(shù)中冰凍切片提示傾向惡性，手術(shù)過程順利，術(shù)后恢復(fù)良好，復(fù)查喉鏡提示雙側(cè)聲帶運(yùn)動正常。術(shù)后石蠟病理提示：濾泡亞型乳頭狀癌，最大徑40 mm；壞死區(qū)旁見異型細(xì)胞增生，細(xì)胞核圓形至梭形，核分裂易見，免疫組化TTF1（-），TG（-），Ki67 陽性約 30%，AE1/3（+），符合間變性癌，最大徑13 mm，距離甲狀腺前側(cè)及后側(cè)墨汁染色表面距離分別約5 mm 及2.5 mm，比例約10%。未見明顯脈管及神經(jīng)侵犯。見甲狀腺旁淋巴結(jié)3 枚，均未見癌累及（圖3～4）。

結(jié)合術(shù)后病理與術(shù)中情況，考慮腫瘤有根治切除機(jī)會，遂于18 天后再次手術(shù)，行補(bǔ)充全甲狀腺切除+右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+右頸部3 區(qū)淋巴結(jié)切除活檢術(shù)，術(shù)中右頸部3 區(qū)淋巴結(jié)快速病理提示未見癌轉(zhuǎn)移，清掃右側(cè)頸總動脈與氣管之間的淋巴脂肪組織，呈冰凍樣，無法清除。術(shù)后無聲嘶、飲水嗆咳、手足麻木不適，血鈣2.157 mmol/L，PTH 36.8 pg/mL。術(shù)后石蠟病理提示：甲狀腺左葉未見癌，中央組淋巴結(jié)未見癌累及（0/6），周圍軟組織中可見癌累及，最大徑2 cm，形態(tài)同間變癌。

1.3 輔助治療與隨訪

術(shù)后十余天復(fù)查頸部彩超提示：甲狀腺右葉區(qū)顯示不規(guī)則低回聲團(tuán)，向下延伸至胸鎖關(guān)節(jié)后方，大小約100 mm×40 mm，回聲不均，未顯示明顯液暗區(qū)及斑點狀強(qiáng)回聲，頸部正中甲狀軟骨上緣亦顯示類似回聲團(tuán)塊，大小約17 mm×12 mm。術(shù)后兩周開始放療，第一階段方案為10.6 Gy/10 Gy/9 Gy to PTV 70/PTV 66/PTV 59.4，腫物無縮小，3 天后予第二階段放療，方案改為54 Gy/27 frs to PTV 70，腫物逐漸縮小，1 天后行第三階段放療，縮野放療，66 Gy/3 frs。放療期間予“順鉑180 mg”同期化療2 個療程。放化療中與放化療后復(fù)查頸部彩超顯示腫物逐漸縮?。ū?）。患者從手術(shù)至今超過36 個月，未見復(fù)發(fā)。

2 討 論

盡管甲狀腺未分化癌預(yù)后極差，中位生存率只有3～5 個月［1］，但是也有報道生存率超過7 個月甚至數(shù)年的案例，日本的一例甲狀腺未分化癌個案報道無病生存率長達(dá)84 個月，該患者腫瘤分期為ⅣA 期［2］。有研究認(rèn)為預(yù)示未分化癌預(yù)后差的因素包括急性癥狀，如呼吸困難、吞咽困難、迅速增大等，白細(xì)胞增多，腫瘤直徑＞5 cm，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。而大多數(shù)研究仍認(rèn)為ATC 的預(yù)后與分化型甲狀腺癌類似，與淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、切緣累及、腫瘤大小、手術(shù)、放化療相關(guān)［4，5］。本例患者診斷時未出現(xiàn)局部癥狀，盡管腫瘤直徑超過5 cm，然而其中未分化癌成分只占10%，且未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能是其生存率遠(yuǎn)超過中位生存率的主要原因。本例患者診斷時年齡為52 歲，未分化癌總體平均診斷年齡大約65 歲，隨著年齡增長，該病的預(yù)后更差［6］。

表1 術(shù)后頸部腫物大小變化

同時合并分化型甲狀腺癌見于少數(shù)未分化癌患者，可以作為未分化癌由分化型癌細(xì)胞去分化導(dǎo)致的佐證，盡管該觀點仍未得到證實。本例患者在手術(shù)前1 年半首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉腫物，當(dāng)時的超聲表現(xiàn)為囊實性包塊，邊緣較光滑，無向外侵犯表現(xiàn)，未探及異常淋巴結(jié)，考慮良性腫瘤可能性大；手術(shù)前復(fù)查超聲可見腫物變?yōu)閷嵭裕⒁姴糠謮乃罉颖憩F(xiàn)，盡管未行細(xì)針穿刺活檢，仍從側(cè)面反應(yīng)出腫瘤進(jìn)展快，超聲表現(xiàn)缺乏特異性，并且與乳頭狀癌的超聲形態(tài)有明顯差異［7］。

超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢作為甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的重要手段，同樣應(yīng)用于ATC 的診斷，有文獻(xiàn)認(rèn)為50%的ATC 可以通過細(xì)針穿刺活檢檢出［8］。粗針穿刺活檢一般不建議初次應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)，然而對細(xì)針穿刺無法檢出且懷疑高度惡性的腫瘤則有應(yīng)用價值，有研究認(rèn)為其敏感度與陽性預(yù)測率較細(xì)針穿刺活檢更高，可以更有效地減少診斷性手術(shù)［9］。

濾泡亞型是甲狀腺乳頭狀癌的一種常見病理亞型，侵襲性弱，較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，超聲下少見鈣化點，可有完整包膜，常常類似濾泡癌超聲表現(xiàn)，復(fù)發(fā)率低［10］。已有合并其他少見病理亞型乳頭狀癌及濾泡癌的報道，如一篇病例研究回顧了31 例未分化癌合并乳頭狀癌高細(xì)胞亞型的患者［11］，一篇來自瑞典的個案報道描述了未分化癌合并乳頭狀癌透明細(xì)胞亞型的病例［12］。

現(xiàn)階段甲狀腺未分化癌的治療方式主要包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療。目前主流的臨床指南基本主張積極治療，如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）甲狀腺癌指南2019.V2 版推薦ⅣA 與ⅣB 期未分化癌選擇全甲狀腺切除加治療性淋巴結(jié)清掃術(shù)，ⅣC期患者如腫瘤可切除也可選擇手術(shù)，術(shù)后外放療±系統(tǒng)治療。手術(shù)在ATC 的治療方式中仍占主導(dǎo)作用，一篇綜述回顧了2000 年至2016 年的40 篇ATC相關(guān)文獻(xiàn)，meta 分析提示手術(shù)對ⅣB 期ATC 的生存率有顯著改善，但對ⅣC 期無明顯改善［13］。對于手術(shù)范圍的選擇，腺體內(nèi)的腫瘤總體傾向及時而徹底的手術(shù)，以獲取更好的預(yù)后，而ⅣB、ⅣC 期的腫瘤則不推薦做徹底的根治性手術(shù)，主要在于考量此類手術(shù)引起的并發(fā)癥、對患者生活質(zhì)量的影響以及對生存時間的獲益，需要權(quán)衡二者之間的利弊［14］。

本例患者我們做了全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，但軟組織中見未分化癌，術(shù)后出現(xiàn)右側(cè)甲狀腺床區(qū)包塊，接受放療加同期化療后，包塊逐漸縮小，證明放化療對該患者有顯著療效。一項病例系列研究納入了1567 例來源于1986～2015 年美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and end result，SEER）數(shù)據(jù)庫確診甲狀腺未分化癌的患者，分析其流行病學(xué)進(jìn)展與預(yù)后的影響因素，結(jié)論顯示積極手術(shù)可以改善預(yù)后，但是擴(kuò)大手術(shù)范圍對預(yù)后改善有限，化療是促進(jìn)未分化癌總生存率的獨(dú)立因素［15］。而更多研究則認(rèn)為放療對ATC 的生存率有顯著改善［16，17］，一篇 Meta 分析篩選了1147 例ATC 患者，通過對比手術(shù)+放療與單純手術(shù)患者的生存時間，得出術(shù)后放療顯著改善生存率，然而缺乏前瞻性研究證據(jù)［18］。

3 結(jié) 論

相比過去傾向于“一刀切”的保守處理原則，今后甲狀腺未分化癌可能需要更積極的治療措施，尤其對腫瘤較小、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例而言，分期相對早的患者得到及時的手術(shù)與輔助治療可能獲得較為樂觀的預(yù)后。甲狀腺未分化癌可能同時合并分化型甲狀腺癌，或許由后者去分化所致，這點在診斷與治療過程中應(yīng)予以考量。