青年女性乳腺癌的影像學(xué)特征與免疫組織化學(xué)分子亞型相關(guān)性分析

黃峻琳，林 青，崔春曉，蘇曉慧，王成勤，王海波，李麗麗，馬錦竹，張 敏

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺影像科，山東 青島 266100；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，山東 青島 266100；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，山東 青島 266100

乳腺癌在30歲以下的青年女性中很罕見，其發(fā)病率在西方國家是0.43%［1］，而在亞洲國家超過3.1%［2］。由于該年齡段的青年女性被標(biāo)準(zhǔn)篩查方案指南排除在外，且乳腺纖維腺體實質(zhì)組織密度較高，可遮擋病變，降低敏感性，導(dǎo)致數(shù)字乳腺X線攝影（digital mammography，DM）的檢出率和診斷準(zhǔn)確率下降，可能使診斷延遲；此外，當(dāng)DM發(fā)現(xiàn)不對稱致密區(qū)域時，需要進(jìn)一步的影像檢查評估是否存在病變，而數(shù)字乳腺斷層合成攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）可以降低重疊乳腺實質(zhì)的遮蔽效應(yīng)，減少假陰性，提高檢出率［3-4］。目前對30歲以下青年女性乳腺癌的影像學(xué)報道很少，其與免疫組織化學(xué)分子亞型的相關(guān)性分析極少，因此本研究旨在研究30歲以下的青年女性乳腺癌的影像學(xué)（DM、DBT、超聲）特征與免疫組織化學(xué)分子亞型的關(guān)聯(lián)。據(jù)我們所知，尚無DBT用于30歲以下年齡段乳腺癌的研究報道，也沒有將其與免疫組織化學(xué)分子亞型聯(lián)系分析的報道。

1 資料和方法

1.1 研究對象

醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)了該項研究?；仡櫜⒎治?013年12月—2019年7月青島大學(xué)附屬醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤30歲的女性；②經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實為乳腺癌；③手術(shù)前均進(jìn)行雙側(cè)乳腺超聲檢查和患側(cè)乳腺DM、DBT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)資料不全；②無免疫組織化學(xué)法檢查結(jié)果。由于國際上尚未建議對40歲以下的年輕女性每年行乳腺篩查，因此在青島大學(xué)附屬醫(yī)院，對于30歲以下的女性最先進(jìn)行的是超聲檢查，當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)果（BI-RADS判定為4A及以上）而擬行手術(shù)之前，建議僅進(jìn)行患側(cè)的DBT檢查。所有患者均簽署了知情同意書。患者中只有18例術(shù)前進(jìn)行了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，病例數(shù)較少，統(tǒng)計效能較弱，因此本研究并未將MRI檢查納入本研究。

最終納入139例患者，年齡20～30歲，中位年齡29歲?；颊呔鶡o乳腺癌家族史。未婚患者35例，結(jié)婚非哺乳期患者87例，哺乳期患者17例。采用新輔助化療31例（25例好轉(zhuǎn)，6例進(jìn)展）。

臨床表現(xiàn)：可觸及腫塊125例（89.9%），乳頭溢液5例（3.6%），局部疼痛2例（1.4%），無異常（體檢）7例（5.1%）。以每個手術(shù)標(biāo)本的病理報告作為金標(biāo)準(zhǔn)。病理組織學(xué)報告記錄了病變的病理學(xué)分型、臨床T分期、組織學(xué)分級、腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。

1.2 儀器與方法

超聲檢查采用德國Siemems公司生產(chǎn)的ACUSON-S2000或日本HITACHI公司生產(chǎn)的EBU-7500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率10～14 MHz，對雙側(cè)乳腺實質(zhì)、腋窩、頸部、胸壁及胸骨旁區(qū)域行常規(guī)超聲檢查。

手術(shù)前采用美國Hologic公司生產(chǎn)的Selenia Dimensions數(shù)字乳腺攝影機(jī)對超聲診斷分類為4A及以上有可疑病變的患側(cè)乳房進(jìn)行DBT檢查，根據(jù)乳腺腺體量進(jìn)行自動曝光。DBT使患者暴露的劑量水平略高于DM［5］，為了減小輻射劑量，我們對有可疑病變的患側(cè)和健側(cè)的乳腺采用了不同的投照模式。在Combo模式下一次投照同步獲得患側(cè)乳腺DM和DBT的頭尾（craniocaudal，CC）位及內(nèi)外側(cè)斜（mediolateral oblique，MLO）位片，對于健側(cè)乳腺是在Convention模式下獲得MLO位及CC位片。對于DBT，曝光后經(jīng)機(jī)器自帶的計算機(jī)后處理軟件重建出一系列層厚約1 mm的薄層圖像。

1.3 圖像分析

影像學(xué)圖像上所有病變均采用2013年美國放射學(xué)會第5版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估及分類［6］。根據(jù)DM攝影片判斷BI-RADS乳腺構(gòu)成分類，a為乳腺內(nèi)幾乎全是脂肪組織，b為乳腺內(nèi)散在纖維腺體組織，c為乳腺組織密度不均勻，d為乳腺組織極其致密；將a、b歸為非致密型乳腺，c、d歸為致密型乳腺?？梢山Y(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為BI-RADS判定為4A及以上。

DM、DBT所顯示的病變分為腫塊（伴或不伴鈣化），單純鈣化。US檢出的病變分為腫塊（伴或不伴鈣化）、導(dǎo)管內(nèi)鈣化。評估腫塊病變的形狀、邊緣、大小，并對DM、DBT顯示的腫塊病變評估病變致密度；還評估了超聲顯示腫塊病變的內(nèi)部回聲，后方回聲以及血流信號。評估異常鈣化的形態(tài)和分布。

由2名具有3～8年以上乳腺影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師以及3名從事5年以上乳腺超聲診斷工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師分析圖像。使用回顧性雙盲方法，在其他信息以及其他檢查結(jié)果未知的情況下，在達(dá)成共識后分別評估DM及DBT的影像學(xué)特征。每位醫(yī)師首先評估DM圖像，然后評估DBT圖像，最后評估超聲圖像。當(dāng)醫(yī)師之間對同一圖像評估不一致時，通過討論達(dá)成共識。

1.4 免疫組織化學(xué)分子亞型分析

乳腺癌的免疫組織化學(xué)分子亞型根據(jù)2015年修訂的St.Gallen國際專家共識建議確定［7］。免疫組織化學(xué)檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)水平及Ki-67增殖指數(shù)。在HER2評估中，3+評分的腫瘤被歸為HER2陽性，0或1+評分的腫瘤被歸為陰性，在2+評分的腫瘤中，采用FISH分析基因擴(kuò)增來確認(rèn)HER2的狀態(tài)。病變分為4種分子亞型：luminal A型（ER+，PR≥20%，Ki-67＜20%和HER2-）、luminal B型（ER+，HER2-，Ki-67≥20%，PR-或＜20%；ER+，HER2+，任何Ki-67，任何PR）、HER-2過表達(dá)型（ER-，PR-，HER2+）和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）（ER-、PR-和HER2-）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征

臨床病理學(xué)特征見表1。腫塊型病變大小范圍為1.0～13.0 cm（平均3.1 cm，中位數(shù)2.5cm），鈣化型病變范圍為0.4～11.0 cm（平均4.6 cm，中位數(shù)3.0 cm）。浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）是最常見的病理學(xué)類型，占78.4%（109/139），其次是導(dǎo)管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS），占13.7%（19/139），還包括黏液癌3例，微乳頭狀癌4例，化生性癌2例，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和惡性葉狀腫瘤各1例。最多見的是臨床T2期（50.4%），組織學(xué)Ⅱ級（58.3%），59.7%患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該研究中包括luminal B型乳腺癌62例（44.6%），luminal A型乳腺癌31例（22.3%），TNBC 26例（18.7%），HER2過表達(dá)型乳腺癌20例（14.4%）。

表1 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的臨床病理學(xué)資料Tab.1 Clinicopathological features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes［n (%)］

2.2 影像學(xué)特征

2.2.1 超聲

超聲影像學(xué)特征見表2，超聲檢出了所有病變（100.0%），單純腫塊型病變（56.8%，79/139）最常見。對于腫塊病變，最常見的是不規(guī)則形（70.4%），低回聲（60.0%），邊緣模糊（32.0%），后方回聲無改變（36.8%），內(nèi)部血流信號（89.9%），BI-RADS分類為5類（42.4%）。

2.2.2 DM和DBT

DM和DBT影像學(xué)特征見表3。DBT檢出7例結(jié)構(gòu)扭曲病變，均呈放射樣改變，我們將其歸類為邊緣呈毛刺樣的腫塊病變。腫塊伴鈣化型病變均最常見（DM：36.0%，50/139；DBT：41.7%，58/139）。在DM中，12.2%（17/139）病變呈陰性，而在DBT中，5.0%（7/139）呈陰性，其中4例，由于乳腺實質(zhì)極其致密遮蔽了病變（圖1）。在DM、DBT，腫塊病變中最常見的均是不規(guī)則形（77.1%，75.0%）和高密度腫塊（52.1%，50.9%）。在DM中，模糊邊緣（71.9%）最常見，而在DBT中毛刺邊緣（51.8%）最常見，毛刺多短于腫塊長徑（76.5%）。對于單純鈣化病變（圖2），最常見的均是細(xì)線樣或細(xì)小分支狀（50.0%，55.0%），DM中多成簇分布（42.4%），DBT中多呈線樣或段樣分布（45.0%）。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)多增大（45.0%）。在DBT分類為BI-RADS 4C或5的病例多于DM（70.5%，38.1%）。91.4%患者的乳腺構(gòu)成是致密型乳腺（c或d型）。

表2 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的超聲檢查結(jié)果Tab.2 Ultrasonography features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes［n (%)］

表3 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的DM及DBT檢查結(jié)果Tab.3 DM and DBT features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes

圖1 患者女性，30歲，luminal B型乳腺癌Fig.1 A 30-year-old young female patient with luminal B type breast cancer

圖2 患者女性，26歲，HER2過表達(dá)型乳腺癌Fig.2 A 26-year-old young female patient with HER2 enriched breast cancer

2.3 分子亞型與臨床病理、影像學(xué)特征的關(guān)系

Luminal B 型乳腺癌多為臨床T2期（P=0.001）；在3種成像中，luminal B型乳腺癌更常表現(xiàn)為腫塊伴鈣化樣病變（P＜0.001），不規(guī)則形（P＜0.001）；在超聲圖像中，腫塊病變邊緣多成角（P=0.002）；在DBT中，多見毛刺邊緣（P=0.003）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期（P=0.001），以及組織學(xué)Ⅰ級（P＜0.001）；在3種成像中均多呈單純腫塊形態(tài)（P＜0.001）；在DM和DBT，診斷為陰性結(jié)果更常見于luminal A型乳腺癌（P＜0.001）；在超聲和DM，腫塊多見毛刺（超聲：P=0.002；DM：P=0.009；圖3）。HER2過表達(dá)型在超聲中多呈單純鈣化病變（P＜0.001）；在DM和DBT中，腫塊多呈不規(guī)則形（P＜0.001）；在DBT病變邊緣多模糊（P=0.003）。TNBC更多顯示為組織學(xué)Ⅲ級（P＜0.001），多表現(xiàn)為單純腫塊型（P＜0.001），在3種影像檢查中更多表現(xiàn)出良性病變形態(tài)（圖4），呈橢圓形或圓形（P＜0.001），邊緣清楚（超聲：P=0.002；DM、DBT：P＜0.001）。TNBC和HER2過表達(dá)型乳腺癌的腫塊樣病變大小大于luminal A型和luminal B型乳腺癌（P=0.003）。

圖3 患者女性，28歲，luminal A型乳腺癌Fig.3 A 28-year-old young female patient with luminal A breast cancer

圖4 患者女性，29歲，TNBCFig.4 A 29-year-old young female patient with TNBC

3 討 論

亞洲國家年輕女性乳腺癌發(fā)病率明顯高于歐美國家，越來越受到關(guān)注。對于年齡≤30歲年輕女性的乳腺癌影像學(xué)表現(xiàn)與免疫組織化學(xué)分子亞型的相關(guān)性研究鮮見報道。我們將青年女性（≤30歲）乳腺癌的影像學(xué)特征與分子亞型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)某些影像學(xué)特征與特定的分子亞型有關(guān)。由于乳腺癌不同分子亞型的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后存在顯著差異［3，8］，所以早期的乳腺癌分子亞型的識別可以完善治療方案，延長患者存活時間。有研究［2-4，8-9］顯示，與中老年女性乳腺癌相比，青年女性的生物學(xué)特征更具侵襲性，預(yù)后相對較差，趨向于更晚期的腫瘤分期，更高的組織學(xué)分級，更多的淋巴侵犯，在本研究中，大多數(shù)為IDC，臨床T2期，組織學(xué)Ⅱ級腫瘤，有癥狀的臨床表現(xiàn)（94.9%）是患者檢查的主要原因，而臨床觸診病變大于手術(shù)切除和影像學(xué)檢查顯示的病變大小，這可能與其更具侵襲性的生物學(xué)特征相關(guān)。因此，在該癥狀組中考慮其為惡性腫瘤。此外，HER2過表達(dá)型和TNBC型兩組中腫塊病變的范圍均大于luminal A和luminal B型，這可能也與它們的高侵襲性有關(guān)，這與Cai等［3］的研究結(jié)果相同。

本研究中最常見的分子亞型為luminal B型乳腺癌，其次為luminal A型乳腺癌，再次為TNBC型乳腺癌，而HER2過表達(dá)型乳腺癌最少。這一分子亞型的比例與以往研究報道相似［3，10］，但與Lin等［11］的研究略有不同：luminal A型乳腺癌在年輕患者中患病率最高，TNBC最低；可能的原因是他們的分類是基于2011年St.Gallen國際專家共識。此外，我們的結(jié)果與歐美國家的一些研究不同［7，12-13］，其顯示青年女性的TNBC和HER2過表達(dá)型乳腺癌更多，造成這種差異的原因可能是種族差異。而中國中老年女性乳腺癌患者的免疫組織化學(xué)亞型與歐美國家相比無明顯差異，luminal A型和luminal B型均較HER2過表達(dá)型乳腺癌和TNBC多見［3，12，13］。

超聲因其簡便易行、靈敏度高、無輻射，是有癥狀或接受體檢的青年女性的主要影像學(xué)檢查方法［14］，國際上尚不建議青年女性常規(guī)行乳腺X線檢查。在本研究中，超聲檢出了全部病變（100.0%），并歸類為可疑病變（BI-RADS 4A及以上），建議進(jìn)行活檢，病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性。超聲顯示腫塊多表現(xiàn)為不規(guī)則形，邊緣模糊，低回聲，后方回聲無改變，病變內(nèi)探及血流信號，與以往研究相似［2，4］，但Bullier等［9］的研究顯示更多的病變后方伴聲影,原因可能與腫塊中鈣化數(shù)量和纖維組織的含量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)luminal A型乳腺癌腫塊邊緣多見毛刺，與以往研究相似［4，9］，可能原因是癌組織向周圍浸潤性生長，導(dǎo)致較高的基質(zhì)反應(yīng)和纖維結(jié)締組織增生。由于卵圓形或圓形腫塊可能被誤認(rèn)為良性病變，在這種情況下，有必要仔細(xì)評估病變邊緣和內(nèi)部血流信號，以避免遺漏癌癥病變。另外，在An等［2］的研究中，TNBC大多被分為BIRADS 3或4A，而本研究中主要是BI-RADS 4B，這可能與觀察者在圖像分析上的差異有關(guān)。

Osako等［15］的研究表明，雖然超聲對可觸及的腫塊病變檢出靈敏度高，但對不可觸及的微小鈣化病變不敏感。DM對于鈣化病變的診斷敏感性和特異性明顯優(yōu)于超聲。部分可疑鈣化，尤其是成簇的微鈣化（如無定形鈣化），可能表明存在早期乳腺癌，如DCIS。因此對超聲所示可疑患者有必要進(jìn)行DM以明確診斷、檢測鈣化病變以及確定病變范圍。DBT對于致密型乳腺所掩蓋病變的檢出敏感性和診斷特異性均優(yōu)于DM，≤30歲年輕女性絕大多數(shù)是致密型乳腺。在本研究中，DM、DBT診斷的假陰性均多是luminal A型乳腺癌，可能是由于luminal A型乳腺癌多表現(xiàn)為單純腫塊型，而致密乳腺會掩蓋病變，但部分病變可以通過DBT檢測到，因此DM的假陰性診斷較DBT更多（12.2%，5.0%）；另外，在我們的結(jié)果中，有2例是由于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、1例纖維腺瘤、1例導(dǎo)管上皮增生發(fā)生部分導(dǎo)管內(nèi)原位癌癌變導(dǎo)致了假陰性診斷。在腫塊性病變特征方面，如其他研究報道［2，4］表明，多呈不規(guī)則形，在DM上顯示模糊的邊緣；而本研究中，DBT更常見毛刺邊緣，毛刺影多與luminal型乳腺癌相關(guān)［4，9］，因此DBT提高了BI-RADS分類以及成像的靈敏度和特異度，使乳腺癌的檢出率更高，假陰性更少，影像診斷更符合最終病理學(xué)診斷結(jié)果，這與Bullier等［9］的研究結(jié)果一致。在單純鈣化病變方面，多與HER2過表達(dá)型乳腺癌相關(guān)，與其他研究結(jié)果一致［2，3，9］，而DBT中檢查到的腫塊伴鈣化的病變更多，是因為DBT更容易檢出鈣化所在區(qū)域的被纖維腺體組織重疊掩蓋的腫塊。在本研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)具有良性特征的病變是TNBC，呈圓形或卵圓形，邊緣清楚，與既往的報道［4，9］一致。

本研究顯示，luminal A型乳腺癌多呈單純腫塊，邊緣見毛刺，在超聲和DBT影像上均可看到毛刺，但極其致密的乳腺可能會導(dǎo)致DBT漏診，因此通過超聲觀察更容易。Luminal B型乳腺癌多呈腫塊伴鈣化，DBT更容易看到鈣化下的腫塊，因此通過DBT觀察更容易。HER2過表達(dá)型多呈單純鈣化，而超聲觀察鈣化靈敏度較差，DM、DBT均易觀察鈣化，但DBT觀察模糊鈣化更容易。TNBC則多呈良性形態(tài)，建議三者結(jié)合觀察。

綜上所述，對于30歲以下的青年女性，某些影像學(xué)特征與特定的免疫組織化學(xué)分子表型有關(guān)。DBT的乳腺癌檢出率和診斷準(zhǔn)確率高于DM，對于乳腺致密的青年女性惡性病變的評估具有廣泛的應(yīng)用價值。