肝移植術(shù)后卟啉病復(fù)發(fā)1例報(bào)告

王洪波，李麗昕， 于雁賓， 孟令展， 白 瑛， 李曉東， 孫艷玲， 劉振文

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝臟移植科； b.病理科， 北京 100039

卟啉病是一種由于血紅素生物合成途徑中所需酶的缺陷導(dǎo)致的遺傳性和代謝性疾病，其代謝途徑中8種酶的缺乏可導(dǎo)致8種亞型卟啉病，多數(shù)卟啉病為常染色體顯性遺傳病，最常見的3種亞型包括：急性間歇性卟啉病、遲發(fā)性皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性原卟啉病(erythropoieticprotoporphyria，EPP)。EPP是卟啉病的一種亞型，由于亞鐵螯合酶(ferrochelatase，F(xiàn)ECH)基因的突變，導(dǎo)致線粒體鐵螯合酶的缺陷，引起原卟啉在紅細(xì)胞、血漿、肝臟和皮膚的蓄積[1]，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。EPP屬罕見疾病，其發(fā)病率為1/75 000～1/200 000[2]。由于原卟啉易溶于膽汁，隨糞便排出，而不溶于水，故該病患者血中紅細(xì)胞游離原卟啉、糞卟啉為陽性，尿卟啉為陰性。近日解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心診治1例肝移植術(shù)后卟啉病復(fù)發(fā)患者，短期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥，經(jīng)積極治療后肝功能好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)將該病例的臨床資料進(jìn)行分析、總結(jié)及文獻(xiàn)分析，旨在為今后該病的及早診斷和治療總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者男性，46歲，無煙酒不良嗜好。2000年無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，排除各種病毒性肝炎、自身免疫性肝炎，給予保肝藥物治療。2006年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝穿刺活檢術(shù)，提示“中度肝硬化、肝內(nèi)小膽管阻塞”給予藥物對癥治療。2009年10月因“反復(fù)腹痛”診斷“膽囊結(jié)石伴膽囊炎”，行“膽囊切除術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)順利。2009年11月再次出現(xiàn)腹脹、腹痛，診斷腸梗阻，對癥治療好轉(zhuǎn)。2009年12月病情加重，相關(guān)檢查TBil 345 μmol/L，DBil 262 μmol/L，ALP 188 U/L，GGT 157 U/L，ALT 81 U/L，AST 100 U/L，PT 15.9 s，PTA 50%；腹部增強(qiáng)CT：肝硬化、脾大、腹水、食道胃底靜脈曲張、膽總管擴(kuò)張，膽囊切除術(shù)后?？紤]原發(fā)性硬化性膽管炎可能性大，于2010年1月在外院行肝移植術(shù)，病理診斷結(jié)果：結(jié)節(jié)性肝硬化，局部組織自溶，肝細(xì)胞、膽管及肝竇內(nèi)可見彌漫膽栓?；謴?fù)順利。長期服用他克莫司膠囊1 mg/12 h、嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g/12 h，術(shù)后9年間定期復(fù)查肝功指標(biāo)基本正常，F(xiàn)K506濃度維持在3～4 ng/ml。2019年7月因勞累和生氣后再次出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，相關(guān)檢查：TBil 100～200 μmol/L，Hb 100～90 g/L。給予思美泰保肝利膽治療未見明顯好轉(zhuǎn)。11月22日就診于本院，化驗(yàn)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎指標(biāo)均為陰性，TBil 113 μmol/L，DBil 89 μmol/L，ALT 112 U/L，AST 113 U/L，ALP 193 U/L，GGT 583 U/L，Hb 88 g/L，PT 14.9 s，PTA 53.7%。磁共振胰膽管造影：膽總管中斷，部分顯示不清，肝內(nèi)膽管未見明顯擴(kuò)張(圖1a)。腹部增強(qiáng)CT提示脾大、少量腹水，膽囊切除術(shù)后；肝動(dòng)脈和門靜脈血供未見異常。并行肝穿刺活檢術(shù)，在等待肝穿結(jié)果期間患者出現(xiàn)嘔血、解血便，胃鏡診斷食道靜脈曲張(中度)破裂出血，給予硬化劑治療。TBil持續(xù)升高(TBil 283 μmol/L、DBil 215 μmol/L)，PT 17.4 s，PTA 43.9%，大便顏色略淺。為排除膽道梗阻引起淤膽，于12月6日行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影支架植入術(shù)，術(shù)中造影示膽總管中段局限性狹窄，其上膽管略擴(kuò)張，柱狀球囊擴(kuò)張狹窄段至8 mm(圖1b)，取石球囊清理膽管，取出少許泥沙樣結(jié)石，放置2支8.5Fr-9 cm“雙豬尾”塑料支架(圖1c)，術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39 ℃，復(fù)查WBC 12×109/L、TBil 421 μmol/L、DBil 317 μmol/L，診斷膽道感染，給予抗生素藥物治療后體溫恢復(fù)正常，復(fù)查TBil下降到233 μmol/L，之后未能繼續(xù)下降。病理結(jié)果示：肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)內(nèi)輕中度炎細(xì)胞浸潤，部分小膽管及邊緣膽管管腔內(nèi)充滿棕紅色粗大管型，部分細(xì)膽管反應(yīng)增生，伴少量中性白細(xì)胞浸潤。小葉內(nèi)肝細(xì)胞明顯腫大，胞漿內(nèi)可見大小不一的棕紅色顆粒，多數(shù)毛細(xì)膽管擴(kuò)張，充以紅棕色圓形“膽栓”(圖2a)，偏光鏡下肝細(xì)胞漿內(nèi)或竇內(nèi)沉積物部分呈鮮紅色雙折光，其中可見Maltese(馬耳他)十字(圖2b)，提示卟啉病。追問病史，患者自幼(3歲開始)出現(xiàn)日光照射皮膚后出現(xiàn)疼痛癥狀，隨即出現(xiàn)水腫、水皰，之后結(jié)痂、蛻皮好轉(zhuǎn)，尤以面部和雙手明顯(圖3)。既往在皮膚科診斷“日光性皮炎”，給予避光指導(dǎo)，未重視。肝移植術(shù)后光過敏反應(yīng)仍然存在，且未減輕。2019年12月該患者于北京協(xié)和醫(yī)院化驗(yàn)?zāi)蜻策?、尿膽原、尿含鐵血黃素均為陰性。便卟啉以及紅細(xì)胞游離原卟啉未能化驗(yàn)。追問病史，患者外婆(已過世)也有相似癥狀，但未予診治，其余家屬均無此癥狀。為進(jìn)一步明確診斷，患者以及父母均行FECH基因檢測，對家系進(jìn)行篩查。結(jié)果顯示，患者本人以及母親均檢測到相應(yīng)的突變位點(diǎn)，父親此基因無突變(表1)。借閱2010年院外肝臟移植手術(shù)時(shí)病肝病理切片，偏光鏡病理結(jié)果同樣可見Maltese十字(圖4)，考慮患者移植術(shù)前也存在卟啉代謝異常表現(xiàn)。綜上，排除肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥(如嗜肝病毒感染、急性慢性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥、肝臟血供異常)，該患者診斷肝移植術(shù)后EPP復(fù)發(fā)。明確診斷EPP后，因針對肝臟病變無特異性治療方案，予以熊去氧膽酸、思美泰等保肝利膽治療，間斷輸注紅細(xì)胞、血漿改善貧血和凝血指標(biāo)。該患者合并中度食道胃底靜脈曲張，且有明確上消化道出血病史，沒有嘗試糖皮質(zhì)激素減輕淤膽治療，最終患者TBil降至209 μmol/L及 ALP、GGT水平略有下降出院，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定，體力明顯恢復(fù)。

2 討論

EPP首先于1961年由Magnus等提出，是常染色體顯性遺傳病，原卟啉 Ⅸ 經(jīng)亞鐵螯合酶轉(zhuǎn)變?yōu)檠t素，當(dāng)該酶缺乏時(shí)可導(dǎo)致過多的原卟啉在紅細(xì)胞、血漿、皮膚及肝臟內(nèi)聚集，從而引起相關(guān)臨床癥狀。因此EPP患者紅細(xì)胞、血漿、大便中原卟啉增加，而尿卟啉陰性。我國報(bào)道的EPP多以皮膚表現(xiàn)為主[3]，一般發(fā)生于幼兒時(shí)期(3～5歲)，主要表現(xiàn)為皮膚呈灼燒樣疼痛，伴紅斑、水皰，以較長時(shí)間暴露在日光的皮膚最明顯，如手背指關(guān)節(jié)皮紋加深粗糙、面部皮膚出現(xiàn)皮疹結(jié)痂。由于原卟啉逐漸堆積于皮膚及真皮血管內(nèi)，在日光照射下容易引起光敏反應(yīng)。減少光過敏是EPP皮膚病變的基本治療，尤其是春天和夏天紫外線比較強(qiáng)烈，患者需注意通過遮蓋皮膚減少陽光照射，同時(shí)β胡蘿卜素可通過增強(qiáng)患者對日光的耐受起到保護(hù)作用。補(bǔ)骨脂素長波紫外線可增加真皮厚度和表皮黑素，對EPP皮膚病變可能有幫助[4]。

注：a，磁共振胰膽管造影膽總管中段局部顯示不清(黃色箭頭所示)；b，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)中造影示膽總管中度局限性狹窄(黃色箭頭所示)；c，柱狀球囊擴(kuò)張狹窄段至8mm，取石球囊清理膽管，狹窄段基本消失(黃色箭頭所示)。

注：a，HE 染色(×20)；b，偏光鏡下可見Maltese十字(黃色箭頭

圖3 手背指關(guān)節(jié)皮紋加深粗糙、面部皮膚出現(xiàn)皮疹結(jié)痂

注：a，肝細(xì)胞、膽管及肝竇內(nèi)可見彌漫膽栓(HE 染色，×10 )；b，偏光鏡下可見Maltese十字(黃色箭頭所示，×20)。

腹痛是EPP最突出的癥狀，發(fā)作性的絞痛大多較重，甚至難以忍受，疼痛部位可以局限，也可以波及整個(gè)腹部，或放射至背部，可伴惡心、嘔吐。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道有些患者立位腹平片提示腸梗阻，檢查時(shí)無明顯器質(zhì)性病變，因此不少病例被誤診為神經(jīng)官能癥甚至誤診為急腹癥，采取外科探查手術(shù)。該患者在發(fā)病時(shí)反復(fù)出現(xiàn)腹痛、腹脹，診斷為膽囊結(jié)石伴膽囊炎和腸梗阻。腹痛癥狀發(fā)作時(shí)未與該病聯(lián)系起來。

表1 患者及家系基因檢測結(jié)果

EPP患者中肝膽系統(tǒng)受累并不常見，5%～20%的患者可出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)的并發(fā)癥[5-7]。目前對于肝臟損傷性病變認(rèn)為有2種機(jī)制：原卟啉的蓄積作用和其誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[8]。由于原卟啉不溶于水，不能經(jīng)尿液排出，故化驗(yàn)?zāi)蜻策鵀殛幮裕坏策侵苄缘?，易溶于膽汁，過多的卟啉積聚于肝內(nèi)，可引起肝內(nèi)原卟啉膽汁淤積，膽栓形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷甚至發(fā)展到肝硬化、肝衰竭。發(fā)展到不可逆的膽汁淤積性肝衰竭的概率為3%[9]。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或者膽道并發(fā)癥時(shí)，如未能與皮膚癥狀相聯(lián)系，可能造成誤診。

當(dāng)患者卟啉病已導(dǎo)致肝硬化，甚至肝衰竭，無有效治療方法，可服用優(yōu)思弗、消膽胺，促進(jìn)原卟啉從糞便排泄，并可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減輕淤膽。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，可通過反復(fù)輸注含鐵血紅素、血漿置換多余的原卟啉來治療EPP。對于每年發(fā)作4次及以上的患者可考慮預(yù)防性輸注或按需輸注高鐵血紅素。為防止反復(fù)發(fā)作，預(yù)防性輸注可以每月、每半月或者每周1次。這些患者的管理需高度的個(gè)體化。當(dāng)肝臟合并嚴(yán)重的肝損傷進(jìn)展到肝硬化失代償或者肝衰竭時(shí)，肝移植是唯一有效的治療方法。本中心報(bào)道的該例患者，肝移植10年后，仍出現(xiàn)卟啉病的復(fù)發(fā)。移植后骨髓中原卟啉的過量生產(chǎn)仍在繼續(xù)，這可能導(dǎo)致同種異體移植后疾病復(fù)發(fā)。雖然卟啉病屬于基因缺陷引起的遺傳代謝病，肝移植手術(shù)不能改變患者的基因缺陷，但可以根治肝硬化、肝衰竭，對于延長患者生命以及改善生活質(zhì)量起著不可或缺的作用。

國內(nèi)外也有一些相關(guān)報(bào)道。Zhang等[11]曾報(bào)道1例32歲男性患者因紅細(xì)胞生成性原卟啉癥導(dǎo)致肝衰竭，行肝移植手術(shù)，術(shù)后隨訪3年無復(fù)發(fā)。一項(xiàng)針對美國所有因EPP肝病進(jìn)行肝移植的回顧性研究[12]，搜集了1979年-2004年12例男性和8例女性EPP患者行肝移植手術(shù)，術(shù)后1、5、10年的總體生存率分別為85%、69%和47%。因復(fù)發(fā)性EPP肝病，分別在移植后1.8、12.6和14.5年時(shí)對3例患者進(jìn)行了再次移植(第3例患者在第2次移植后23個(gè)月仍存活，沒有EPP肝病復(fù)發(fā))。肝移植后61～73個(gè)月，3例患者死于復(fù)發(fā)性 EPP。另一項(xiàng)針對歐洲的因EPP肝病移植的回顧性研究[13]，在歐洲肝移植登記處中搜索數(shù)據(jù)，在1983年-2008年31例歐洲EPP患者進(jìn)行了35次肝移植手術(shù)。61.3%患者為男性，初次移植時(shí)的平均年齡為39(49～60)歲?；颊呖傮w生存率：1年為77%，5年和10年為66%。移植肝中EPP的總復(fù)發(fā)率為69%。這些患者的總體生存率與其他具有肝移植適應(yīng)證患者的生存率相當(dāng)。如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)容易出現(xiàn)嚴(yán)重肝病的患者，可以為他們提供治愈性造血干細(xì)胞移植，從而避免肝移植。

綜上所述，當(dāng)患者幼年時(shí)出現(xiàn)日曬部位皮膚灼燒樣疼痛，伴水皰結(jié)痂時(shí)，除常規(guī)避光、補(bǔ)充胡蘿卜素外，須進(jìn)一步排查有無卟啉病的可能以及有無肝臟受累表現(xiàn)，這部分患者需要定期監(jiān)測肝功能和腹部超聲，必要時(shí)行皮膚、肝活檢和基因檢測。肝組織學(xué)偏光顯微鏡下Maltese十字樣，是診斷EPP肝受累的直接證據(jù)。該病臨床較少見，需皮膚科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生提高對該病的認(rèn)知，制訂個(gè)體化的隨訪頻率和檢查內(nèi)容，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。