成人Still病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征致急性肝衰竭行肝移植1例報告

馬海英， 劉 彥， 李志琴， 王 虎， 張靈強(qiáng)， 陳 虹， 樊海寧

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 a. 肝膽胰外科； b.科研管理部， 西寧 810001； 2 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 北京 102218；3 青海省衛(wèi)生健康委員會， 西寧 810001

1 病例資料

患者女性，30 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常3周，皮膚鞏膜黃染2周，意識障礙1 d”由北京地壇醫(yī)院轉(zhuǎn)入北京清華長庚醫(yī)院就診?；颊哂谌朐?周前體檢時發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高，后無明顯誘因出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，伴發(fā)熱、尿色加深，最高體溫可達(dá)40 ℃，至北京大學(xué)第三醫(yī)院就診，查肝功能：ALT 2933 U/L，AST 2904 U/L，TBil 72 μmol/L，DBil 53 μmol/L，血清鐵蛋白(SF)>10 500 μg/L。腹部超聲示：肝臟形態(tài)正常，未見膽管擴(kuò)張，膽囊異常回聲。予以保肝等對癥治療。入院10 d前就診于北京地壇醫(yī)院，查肝功能：ALT 3163 U/L，AST 2939 U/L，TBil 215 μmol/L，DBil 164 μmol/L；凝血功能：PTA 55%, PT 15.3 s, APTT 35.9 s；HBV陰性，HCV陰性。給予患者保肝及地塞米松(10 mg，每日1次，靜注7 d)，癥狀緩解不明顯，病情進(jìn)行性加重，于入院前1天下午，患者出現(xiàn)意識不清,呈中昏迷狀態(tài)，為求進(jìn)一步診治來本院就診，以 “急性肝衰竭、肝性腦病”收入院。

既往史：患者3年前因“發(fā)熱”就診于北京協(xié)和醫(yī)院，白細(xì)胞計數(shù)最高12×109/L，SF最高609 μg/L，存在網(wǎng)狀青斑皮疹，診斷為“成人 Still 病(adult-onset Still’s disease，AOSD)”，給予激素及免疫抑制劑治療，堅持服藥控制病情。病情穩(wěn)定后因備孕于1年半前經(jīng)門診復(fù)查后停用甲氨蝶呤，于1年前停用咪唑硫嘌呤，3個多月前自行停用激素等所有藥物。既往無飲酒史。

查體：體溫36.5 ℃，心率52次/min，呼吸15次/min，血壓128/60 mm Hg，血氧飽和度 100%，吸入氧濃度 40%。患者呈中昏迷狀態(tài)。Glassow評分5分E1V1M3。雙側(cè)瞳孔直徑3 mm,對光反射靈敏。左側(cè)Babinski征陽性。皮膚、鞏膜黃染，左前臂及右前臂可見片狀瘀斑青紫，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音粗，未聞及濕啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及心臟雜音。腹平軟，無壓痛，肝脾未觸及，膽囊未觸及；腹部叩診鼓音；腸鳴音3～4次/min。雙下肢不腫。

輔助檢查： EB病毒DNA<4.00×102拷貝/ml。巨細(xì)胞病毒陰性?？购丝贵w、抗可溶性抗原譜、抗磷脂抗體、自身免疫性肝病抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗雙鏈DNA抗體均陰性(部分檢驗結(jié)果見表1)。胸腹 CT: 雙側(cè)胸腔少量積液，肝臟各葉比例略欠協(xié)調(diào)，肝門肝裂增寬，肝實(shí)質(zhì)密度略欠均勻，少量腹水。頭顱CT：腦組織腫脹，腦水腫。

入院后給予保肝、抑酸，輸注血漿、纖維蛋白原、白蛋白，血漿置換、降血氨、激素等治療，患者昏迷癥狀無好轉(zhuǎn)，于入院后第2天行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣?？紤]急性肝衰竭及肝性腦病加重，腦組織水腫明顯，故在保肝、降顱內(nèi)壓治療同時，于入院后第4天在全麻下行“原位肝移植術(shù)”。供體資料: 男性，36 歲，腦死亡患者，既往無肝炎，術(shù)前肝、腎功能正常。供肝重 2380 g，供肝快速病理：輕度大-小泡混合性脂肪變，部分肝細(xì)胞內(nèi)可見淤膽，并可見小膽管內(nèi)膽栓形成，匯管區(qū)纖維組織輕度增生，散在及灶狀淋巴細(xì)胞浸潤。術(shù)中見患肝萎縮、黃染、質(zhì)軟、明顯壞死變性。術(shù)中無肝期50 min。供肝冷缺血時間3 h 50 min，熱缺血時間1 min。術(shù)中出血600 ml，尿量 1790 ml，輸紅細(xì)胞 4 U，血漿400 ml。術(shù)后病理： (病肝)壞死肝細(xì)胞周圍大量組織細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞胞漿內(nèi)可見吞噬的紅細(xì)胞、白細(xì)胞碎片。結(jié)合病史，病變符合巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS) 。免疫組化：CD4淋巴細(xì)胞(+)、CD8淋巴細(xì)胞(+)、CD68組織細(xì)胞(+)。特殊染色：PAS(-)、D-PAS(-)。

表1 患者肝移植術(shù)前、術(shù)后部分檢驗結(jié)果

肝移植術(shù)后1 d復(fù)查腹部CT提示：移植肝內(nèi)低強(qiáng)化灶，考慮缺血可能?；颊吒喂δ墚惓?，予以對癥輸注血制品，并行多次血漿置換治療，后肝功能明顯好轉(zhuǎn)。術(shù)后患者出現(xiàn)急性腎損傷，間斷行床旁血濾治療后好轉(zhuǎn)，尿量及腎功能恢復(fù)正常?；颊咭蚋嗡ソ邔?dǎo)致腦水腫，術(shù)后腦水腫減輕，術(shù)后Glassow評分E4V2M1，可自主睜眼，偶有追視，不能遵囑?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)SF(>40 000 μg/L)、LDH和CRP升高。給予甲強(qiáng)龍5 mg，每6小時給藥1次×1 d→40 mg每6小時給藥1次×1 d→30 mg每6小時給藥1次×7 d→80 mg每日1次×3 d→40 mg每日1次×7 d治療。免疫抑制劑的使用：術(shù)后第2天開始，給予他克莫司1.5 mg,每12小時給藥1次；驍悉0.5 mg,每12小時給藥1次。術(shù)后9 d全院會診后將免疫抑制劑更換為環(huán)孢素100 mg,每12小時給藥1次，術(shù)后24 d加量至150 mg,每12小時給藥1次。術(shù)后17～22 d予丙種球蛋白治療。術(shù)后文氏孔及肝門引流管尖端細(xì)菌培養(yǎng)示：鮑曼不動桿菌(CR-AB)；菌量：大量。抗感染方案調(diào)整為：利奈唑胺0.6 g,每12小時給藥1次+頭孢哌酮舒巴坦3 g,每12小時給藥1次+替加環(huán)素100 mg ,每12小時給藥1次+卡泊芬凈50 mg,每日1次。

術(shù)后20 d，患者腹部切口感染，給予清創(chuàng)縫合。腹腔積液行腹穿放腹水，并留取標(biāo)本送檢。繼續(xù)抗感染治療，檢測炎癥指標(biāo)變化。繼續(xù)環(huán)孢素150 mg ,每12小時給藥1次+嗎替麥考酚酯0.5 g,每12小時給藥1次抗排斥治療，甲強(qiáng)龍40 mg,每日1次滿1周后改為20 mg,每日1次。復(fù)查頭MRI可見雙側(cè)顳葉腫脹，右側(cè)顳極右側(cè)島葉明顯，雙側(cè)額葉皮層可見長T2信號，神經(jīng)內(nèi)科建議脫水降顱壓，考慮患者暫無腦水腫體征，結(jié)合其腎功能，暫根據(jù)其出入量變化予以利尿治療。患者無自主活動，為預(yù)防廢用性肌肉萎縮，請康復(fù)科指導(dǎo)康復(fù)治療。

術(shù)后1個月，患者出現(xiàn)消化道出血癥狀，考慮應(yīng)激性潰瘍及激素副作用可能性大。經(jīng)凝血酶凍干粉鼻飼、碳酸氫鈉沖洗、奧美拉唑泵入及輸注紅細(xì)胞后，患者消化道出血癥狀好轉(zhuǎn)。完善骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)報告：增生活躍，?！眉t=2.98∶1，粒系中、晚幼粒細(xì)胞比例升高，部分可見胞漿顆粒粗大，余各階段比例及形態(tài)大致正常，紅系各階段比例及形態(tài)大致正常，紅細(xì)胞部分中心淡染區(qū)擴(kuò)大，淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞比例形態(tài)正常?？梢娡淌杉?xì)胞及吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。巨核細(xì)胞不少，PLT輕度減少，未見其他異常細(xì)胞及寄生蟲。

術(shù)后4個月余，患者腹部切口有新鮮肉芽生長，意識有一定的恢復(fù)，認(rèn)識親人和熟人，問答基本切題，能自行吃飯，雙上肢肌力正常，活動可，雙下肢肌力1～2級。后患者無明顯誘因突然出現(xiàn)右上肢不能活動，并伴有發(fā)熱，最高體溫可達(dá)39.3 ℃，行頭顱CT及MR提示：顱內(nèi)有直徑約3 cm的疑似感染病灶。行腰椎穿刺并送腦脊液病原生物學(xué)檢測提示：曲霉菌感染。結(jié)合術(shù)后長期口服免疫抑制劑和使用激素類藥物病史及癥狀體征、影像學(xué)檢查、腦脊液檢測結(jié)果，考慮顱內(nèi)真菌感染?；颊吣蚺囵B(yǎng)提示大腸埃希菌感染，結(jié)合術(shù)后長期留置導(dǎo)尿管病史，考慮泌尿系統(tǒng)存在逆行感染。給予卡泊芬凈及萬古霉素抗感染治療。后患者家屬要求自動出院，囑院外繼續(xù)口服環(huán)孢素及他克莫司免疫抑制治療，繼續(xù)切口換藥及抗感染治療。

2 討論

AOSD是一組病因不明的臨床綜合征，以高熱、一過性皮疹、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、咽痛和WBC明顯增高為臨床特征，常伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。目前研究[1]發(fā)現(xiàn)單核-巨噬細(xì)胞活化是AOSD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，活化的單核-巨噬細(xì)胞生成大量的細(xì)胞因子，參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。AOSD患者可出現(xiàn)肝腫大和肝酶升高[2]，致重度肝損傷甚至急性肝衰竭也有報道。發(fā)生 AOSD 致肝衰竭患者常有長期大量服用非甾體抗炎藥等藥物病史，本病例服用激素及免疫抑制劑3年余后停藥，故藥物性因素及停藥反應(yīng)在本例AOSD 致急性肝衰竭中有不可忽視的影響。

MAS或嗜血細(xì)胞綜合征 (hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一種與多器官系統(tǒng)功能障礙相關(guān)的細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴綜合征。AOSD 出現(xiàn)持續(xù)高熱、血細(xì)胞減少、血沉和纖維蛋白原降低時需考慮并發(fā) MAS[3-4]。有研究[5]指出成人HLH可檢測到相關(guān)的基因變異。本例患者完善嗜血基因檢測結(jié)果：檢出ITKp.R581W變異，為雜合變異，該變異在HLH患者中檢出；該患者還檢出LYSTp.D2665G變異及TCN2p.I142V變異，均為雜合變異。外送標(biāo)本檢測：血漿ADAMTS13 抑制物陰性，自然殺傷細(xì)胞活性16.65%，sCD25：41 608 pg/ml(正常參考值：<6400 pg/ml)。關(guān)于成人 HLH 的診斷，本例患者符合發(fā)熱、血細(xì)胞減少、嗜血現(xiàn)象、自然殺傷細(xì)胞活性降低、高鐵蛋白血癥 5 條，考慮診斷為HLH。本例患者發(fā)病后未及時行常規(guī)化療，僅使用激素類藥物治療，病情發(fā)展迅速，導(dǎo)致急性肝衰竭。

早期識別MAS是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。對于不明原因急性肝功能異常伴發(fā)熱的患者，應(yīng)及時行HLH相關(guān)檢查。有助于早期識別的臨床表現(xiàn)有：發(fā)熱熱型的改變，由間歇發(fā)熱變?yōu)槌掷m(xù)發(fā)熱，肝脾淋巴結(jié)腫大及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等；還包括血常規(guī)的改變，SF增高，肝功能出現(xiàn)異常等[6]，對于疾病的早期診斷也有重要意義。AOSD患者需早期規(guī)范治療。AOSD的治療通常選擇糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥及改善病情抗風(fēng)濕藥。在上述藥物不能控制病情時，也可選擇生物制劑，如IL-1阻斷劑等[7-9]。另外，中醫(yī)治療也可嘗試。

HLH可累及多器官，易引起多器官功能衰竭。急性肝衰竭是一種進(jìn)展迅速、預(yù)后極差的臨床危重癥，內(nèi)科治療生存率低，肝移植手術(shù)可提高短期生存率[10-11]。本例患者術(shù)前雖已出現(xiàn)腦水腫癥狀，但尚未形成腦疝，不存在明顯的肝移植禁忌。通過本病例，作者認(rèn)為對于合并自身免疫因素導(dǎo)致肝損傷者引起的急性肝衰竭，也可作為肝移植的相對適應(yīng)證，行肝移植手術(shù)。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬海英、劉彥直接參與了起草文章，論文撰寫；陳虹、張靈強(qiáng)對文章中知識性的內(nèi)容給予指導(dǎo)和幫助；樊海寧指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；李志琴、王虎主要對文章提供行政支持，包括科研基金經(jīng)費(fèi)等支持。