12例原發(fā)性骨髓纖維化合并肝硬化患者的臨床特征分析

王 宣， 何婷婷， 張 寧， 周 超， 王 葽， 白云峰， 張晶晶， 付雙楠， 梁肖肖， 李 昕， 宮 嫚

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 中西醫(yī)結(jié)合科， 北京 100039

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF)是由異常造血干細(xì)胞的克隆性增殖，導(dǎo)致進(jìn)行性骨髓纖維化的一種骨髓增殖性腫瘤[1]。有研究[2]發(fā)現(xiàn)部分骨髓纖維化患者可出現(xiàn)肝臟硬度值升高。近年來，亦有研究者對(duì)PMF合并肝硬化、門靜脈高壓、消化道出血等進(jìn)行過臨床報(bào)道[3-4]，但病例數(shù)較少。此外，PMF作為一種罕見病，常伴有脾大、門靜脈高壓、進(jìn)行性血細(xì)胞減少及消化道出血等，與肝硬化表現(xiàn)較為相似，當(dāng)該病合并肝硬化時(shí)，易出現(xiàn)漏診、誤診。PMF可導(dǎo)致肝硬化，但其進(jìn)展至肝硬化的間隔時(shí)間不詳，且無相關(guān)臨床報(bào)道。因此，通過對(duì)本院PMF合并肝硬化病例的總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，有助于更好地認(rèn)識(shí)PMF與肝硬化之間的關(guān)系，對(duì)臨床早期診斷，減少漏診、誤診十分重要。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年1月-2020年4月本院收治住院的PMF合并肝硬化患者臨床資料，包括患者的一般資料、臨床癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)骨髓病理檢查明確診斷為PMF，且符合2016年世界衛(wèi)生組織制定的PMF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；同時(shí)合并肝硬化，診斷符合《肝硬化診治指南》[6]中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除病毒性、酒精性、藥物性、代謝性、自身免疫性、血管因素等其他明確病因?qū)е碌母斡不?，排除寄生蟲如血吸蟲、肝吸蟲病。

1.2 其他診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)巨脾判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：脾緣超過臍水平線或前正中線為巨脾。(2)貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：重度貧血，血紅蛋白為31～60 g/L；中度貧血，血紅蛋白為61～90 g/L；輕度貧血，血紅蛋白大于90 g/L且低于正常值下限(男性120 g/L；女性110 g/L)。(3)腹水分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]：1級(jí)或少量腹水為超聲下腹水位于各個(gè)間隙，深度<3 cm；2級(jí)或中量腹水為超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度3～10 cm；3級(jí)或大量腹水為超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部填滿，深度>10 cm。

1.6 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：R2018007DC010)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床癥狀 共納入12例患者，其中男6例(50%)，女6例(50%)。年齡38～79歲，平均(60.08±11.53)歲，其中<45歲2例(16.67%)， 45～59歲3例(25%), ≥60歲7例(58.33%)。詳細(xì)查閱所有患者現(xiàn)病史及既往病史，7例患者在確診肝硬化前已確診PMF，其中1例患者從確診PMF至確診肝硬化的間隔時(shí)間不詳，余患者間隔時(shí)間分別為8.7、24、31、40、72、156個(gè)月。3例患者在確診PMF前已確診肝硬化，間隔時(shí)間分別為2.5、48、324個(gè)月。2例患者同時(shí)確診PMF及肝硬化。納入病例中臨床癥狀以黑便、嘔血最常見，為8例(66.67%)，其次為腹脹7例(58.33%)，乏力6例(50%)，雙下肢水腫、鼻衄或齒衄各2例(16.67%)，發(fā)熱、納差、腹痛各1例(8.33%)。

2.2 并發(fā)癥 所有病例中，11例(91.67%)患者伴不同程度腹水：1級(jí)腹水4例(33.33%)、2級(jí)腹水6例(50%)、3級(jí)腹水1例(8.33%)。11例(91.67%)患者疾病過程中存在不同程度貧血：輕度2例(16.67%)、中度4例(33.33%)、重度5例(41.67%)。伴低蛋白血癥8例(66.67%)。伴消化道出血8例(66.67%)。伴感染4例(33.33%)：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎3例(25%)、膽道感染1例(8.33%)。此外，伴腎功能不全2例(16.67%)、胸腔積液2例(16.67%)、心律失常1例(8.33%)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、凝血功能方面，所有患者WBC(0.72～36.12)×109/L，異常下降5例(41.67%)，異常升高6例(50%)；PLT(17～795)×109/L，異常下降5例(41.67%)，異常升高3例(25%)。凝血功能方面，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)42.6%～89.2%，異常下降8例(66.67%)；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.04～1.59，1例(6.25%)INR>1.5(表1)。

生化指標(biāo)方面，所有患者TBil 6.9～112 μmol/L，異常升高6例(50%)；ALT 7～115 U/L，異常升高1例(8.33%)；AST 6～193 U/L，異常升高1例(8.33%)；ALP 53～718 U/L，異常升高3例(25%)；GGT 9～351 U/L，異常升高6例(50%)；肌酐(Cr) 47～244 μmol/L，異常升高3例(25%)；乳酸脫氫酶(LDH) 122～618 U/L，異常升高8例(66.67%)；Alb 23～39 g/L，異常下降8例(66.67%)；球蛋白(Glo) 21～45 g/L，異常升高1例(8.33%)(表2)。

表1 12例PMF合并肝硬化患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 影像學(xué)和胃鏡檢查 結(jié)合影像學(xué)資料，所有患者均有脾大，其中巨脾8例(66.67%)。此外，8例(66.67%)患者脾靜脈內(nèi)徑>10 mm或增粗。9例(75%)患者門靜脈內(nèi)徑≥13 mm。6例(50%)患者肝臟影像學(xué)檢查提示門靜脈血栓、栓子形成，2例(16.67%)患者肝臟影像學(xué)檢查雖未提示門靜脈栓子形成，但提示門靜脈海綿樣變，而門靜脈海綿樣變與門靜脈栓塞所致的門靜脈高壓密切相關(guān)。納入病例中6例患者行胃鏡檢查，且均有食管靜脈曲張(5例伴胃靜脈曲張)：輕度曲張2例、中度曲張1例、重度曲張3例；余患者雖未行胃鏡檢查，但腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI均提示食管胃靜脈曲張。所納入病例中僅2例患者行B超肝臟無創(chuàng)纖維化評(píng)分檢測(cè)，肝臟硬度值分別為15.6、15.1 kPa，相當(dāng)于肝組織病理纖維化F3～F4，提示肝纖維化程度較重。

2.5 治療及預(yù)后 所有病例結(jié)合其主要癥狀及并發(fā)癥分別或聯(lián)合給予保肝、降酶、退黃、利尿、抗感染、止血、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)及腹水回輸術(shù)等對(duì)癥治療，所有患者相關(guān)并發(fā)癥均好轉(zhuǎn)。僅2例患者予對(duì)癥治療同時(shí)亦對(duì)PMF進(jìn)行相關(guān)治療，其中1例患者應(yīng)用醋酸潑尼松聯(lián)合沙利度胺、干擾素治療，1例患者應(yīng)用沙利度胺治療，但由于無隨訪結(jié)果，故無法針對(duì)PMF進(jìn)行療效判定。

3 討論

PMF以伴發(fā)不同程度骨髓纖維化為其突出特征[10]。而骨髓纖維化是發(fā)生在骨髓間質(zhì)的纖維化過程，包括細(xì)胞外基質(zhì)膠原性成分(網(wǎng)狀蛋白)和非膠原性成分(纖黏蛋白)的積累、組裝，標(biāo)志性的血管新生伴膠原沉積[11]。肝脾髓外造血是其主要特征之一，繼而引起脾血流增加、肝血竇阻力增大等，導(dǎo)致部分患者繼發(fā)門靜脈高壓癥，晚期可導(dǎo)致肝硬化[3]。

10%～20%的PMF患者合并肝硬化，是由于肝血竇周圍血管阻塞及肝竇髓外造血引起門靜脈血流量增加所致[8]。但PMF合并肝硬化相關(guān)研究較少，故有關(guān)PMF所致肝硬化的病理改變文獻(xiàn)較少。筆者考慮，一方面，肝血竇周圍血管阻塞可引起肝內(nèi)淤血，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，最終發(fā)展為肝硬化；另一方面，肝脾髓外造血，可引起血流速度增加、血管阻塞、靜脈回流障礙以及門靜脈血栓形成，嚴(yán)重者可損傷肝功能，甚至發(fā)展為肝硬化。

本研究發(fā)現(xiàn)，PMF合并肝硬化以中老年患者較為多見，男、女所占比例相同，提示男、女發(fā)病率相似。PMF患者常伴發(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦等全身癥狀[12]，有研究[13]顯示多數(shù)PMF患者最終死于合并癥，主要包括心血管事件、血細(xì)胞減少所致的感染和出血等。而本研究納入病例中臨床表現(xiàn)以黑便、嘔血為主，其次為腹脹、乏力，并發(fā)癥以腹水、貧血、低蛋白血癥、消化道出血多見。考慮主要原因?yàn)楸驹簩俑闻K病?？漆t(yī)院，就診患者多以肝硬化并發(fā)癥入院，因此并不能全面概括PMF的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥?？梢姶_診PMF后，應(yīng)警惕逐漸進(jìn)展的肝纖維化乃至肝硬化，故早期診斷、早期干預(yù)，積極防治并發(fā)癥，對(duì)提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期尤為重要。

PMF可導(dǎo)致肝硬化，有學(xué)者[3,14]對(duì)PMF合并肝硬化進(jìn)行過臨床報(bào)道，但肝硬化能否導(dǎo)致PMF尚不明確，且未查閱到相關(guān)文獻(xiàn)。本研究中7例患者在確診肝硬化前已確診PMF，提示肝硬化原因可能與PMF密切相關(guān)，該7例患者從診斷PMF到發(fā)現(xiàn)肝硬化的間隔時(shí)間為數(shù)月至10余年不等，但由于本研究為回顧性研究且樣本量少，因此從PMF確診至出現(xiàn)肝硬化的具體間隔時(shí)間有待進(jìn)一步研究。此外，部分患者在確診PMF前已確診不明原因肝硬化，間隔時(shí)間短則數(shù)月，長(zhǎng)則20余年，該部分患者不除外既往漏診PMF的可能，但肝硬化能否導(dǎo)致造血微環(huán)境改變致使骨髓造血功能紊亂進(jìn)而誘發(fā)PMF亦有待進(jìn)一步研究。

有研究[15]發(fā)現(xiàn)炎癥是PMF發(fā)生骨髓纖維化等骨髓基質(zhì)改變的基礎(chǔ)，炎癥可致造血微環(huán)境發(fā)生改變，使造血細(xì)胞更易獲得突變。PMF骨髓異?？寺⌒栽煅鲋持饾u取代正常多克隆造血，會(huì)引起一系或多系造血細(xì)胞增多[10]，故PMF可伴外周血WBC、PLT的增高，而WBC>11×109/L也是PMF的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，但隨著疾病進(jìn)展血細(xì)胞會(huì)逐漸下降。本研究中患者外周血WBC、PLT變化范圍跨度較大，多數(shù)患者WBC、PLT未明顯下降，該特點(diǎn)與其他明確病因肝硬化伴脾功能亢進(jìn)所致的WBC、PLT減少有所不同。其他指標(biāo)方面，所納入病例中多數(shù)患者LDH異常升高，而LDH升高亦是PMF的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。此外，脾大是PMF的突出體征，且常表現(xiàn)為巨脾，本研究中所有患者均伴脾大，其中66.67%伴巨脾，巨脾的比例似乎明顯高于其他明確病因所致的肝硬化患者。因此當(dāng)不明原因肝硬化患者出現(xiàn)巨脾，尤其伴有WBC、PLT未明顯下降，且LDH升高時(shí)，應(yīng)考慮有無PMF。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)半數(shù)病例GGT升高，提示當(dāng)PMF患者出現(xiàn)GGT等肝臟生化指標(biāo)異常時(shí)需警惕有無合并肝實(shí)質(zhì)損傷甚至肝硬化。

目前針對(duì)PMF合并肝硬化的研究較少，且多以個(gè)案報(bào)道及回顧性研究為主，后續(xù)研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，加強(qiáng)前瞻性研究，從細(xì)胞、分子甚至基因水平探討兩者的關(guān)系，為臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：王宣負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；何婷婷等參與課題設(shè)計(jì)，修改論文；宮嫚負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。