BMI縱向軌跡對新發(fā)膽石癥的影響

陶 明， 劉 倩， 崔皓哲， 劉希寧， 王一鳴， 劉四清， 曹立瀛

1 唐山市曹妃甸區(qū)第十一農(nóng)場衛(wèi)生院， 河北 唐山 063000； 2 華北理工大學(xué) 研究生院， 河北 唐山 063000；3 開灤總醫(yī)院 肝膽外科， 河北 唐山 063000

膽石癥是消化系統(tǒng)中常見的一種疾病，美國有報(bào)道[1]顯示，2014年膽石癥的確診人數(shù)相較于2006年增加34%。在西方發(fā)達(dá)國家膽石癥影響著10%～15%的成年人，在我國不同地區(qū)膽石癥的患病率為3%～15%[2-5]。膽石癥可誘發(fā)急、慢性膽囊炎，急性胰腺炎或梗阻性黃疸等并發(fā)癥，遠(yuǎn)期還可增加膽囊癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以往研究[6-8]表明，肥胖是膽石癥發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BMI作為評價(jià)肥胖程度的常用指標(biāo)，Aune等[9]包括七項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析結(jié)果表明，BMI每增加5 kg/m2，膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.63倍。但大多數(shù)關(guān)于BMI與膽石癥的研究僅采用了單次測量的BMI水平，而未來BMI水平可受到多種因素的影響，如年齡、體育鍛煉、飲食等。因此單次測量的BMI不足以準(zhǔn)確地反映長期的BMI水平對膽石癥發(fā)病的影響。

軌跡模型是一項(xiàng)基于多次重復(fù)測量的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，遵循同質(zhì)發(fā)展軌跡以進(jìn)行分組，可以評估長期BMI的變化趨勢，研究不同BMI軌跡對靶器官損害的影響[10-11]。目前，國內(nèi)外尚缺乏不同BMI軌跡與新發(fā)膽石癥關(guān)系的研究。開灤研究(注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489)是一項(xiàng)始于2006年，目前仍在進(jìn)行的以功能性社區(qū)人群為基礎(chǔ)的慢性病危險(xiǎn)因素調(diào)查及干預(yù)的大型前瞻性隊(duì)列研究。每2年進(jìn)行1次隨訪，收集包括觀察對象BMI水平及膽石癥發(fā)病情況在內(nèi)的數(shù)據(jù)資料，為分析BMI縱向軌跡與新發(fā)膽石癥的關(guān)系提供了機(jī)會。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年-2007年(以下簡稱2006年度)由開灤總醫(yī)院及所轄10家醫(yī)院對開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第1次健康體檢，此后每2年進(jìn)行1次健康體檢，流行病學(xué)資料、人體測量、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)及方法均同第1次健康體檢。將完成2006年度開灤集團(tuán)健康體檢者作為本研究的基線觀察人群，將完成2006年度、2008年度(2008年-2009年)、2010年度(2010年-2011年)的健康體檢者作為重復(fù)測量觀察人群，隨訪并觀察人群膽石癥的發(fā)病情況。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參加并完成2006年度、2008年度、2010年度開灤研究健康體檢者；(2)3次健康體檢BMI相關(guān)資料完整者；(3)至少完成1次隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)2010年度體檢時(shí)存在膽石癥病史者；(2)雖參加隨訪但肝膽超聲資料缺失者；(3)為避免BMI極值造成的混雜影響，排除BMI<15 kg/m2或BMI>40 kg/m2者；(4)2010年度健康體檢時(shí)存在心腦血管疾病及惡性腫瘤病史者。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)見本課題組已發(fā)表文獻(xiàn)[12]。人體測量指標(biāo)：體格測量采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)與測量工具，要求被測者褪去厚重外套。

1.3.2 肝膽超聲檢查 由具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生為體檢者進(jìn)行空腹腹部超聲檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHZ。體檢者在檢查前8 h禁食水，檢查時(shí)取仰臥位，必要時(shí)可取右前斜位等其他體位，以便于觀察結(jié)石的移動情況。檢查膽囊將探頭置于右肋緣與腹直肌外緣交界處，緩慢傾斜，直到在肝右葉下方出現(xiàn)膽囊輪廓；檢查肝外膽管于右上腹斜切，顯示肝外膽管，向下追蹤直到胰頭；檢查肝內(nèi)膽管將探頭置于劍突右側(cè)肋緣下，檢查各級肝管。根據(jù)《超聲診斷學(xué)》(第三版)[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石：B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強(qiáng)回聲團(tuán)后方伴聲影，隨體位改變而移動可確診為膽囊結(jié)石；膽管擴(kuò)張，膽管腔內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強(qiáng)回聲團(tuán)后方伴聲影，強(qiáng)回聲團(tuán)與膽管壁之間分界清楚可確診為膽管結(jié)石。

1.3.3 相關(guān)定義 吸煙定義為近1年平均每天至少吸1支煙；飲酒定義為近1年平均每日飲白酒(酒精含量≥50%)100 ml，持續(xù)至少1年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。高血壓病定義為收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg,或收縮壓<140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg但存在已經(jīng)明確診斷的高血壓病病史或正在服用降壓藥物。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0mmol/L或空腹血糖<7.0mmol/L但存在已經(jīng)明確診斷的糖尿病病史或正在使用降糖藥物。

1.3.4 隨訪時(shí)間及終點(diǎn)事件的確定 以2010年度健康體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為發(fā)生膽石癥的時(shí)間、失訪時(shí)間或末次隨訪時(shí)間(2015年12月31日)，以新發(fā)膽石癥為終點(diǎn)事件。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究遵照赫爾辛基宣言，并經(jīng)開灤總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：200605)。所有研究對象均簽署知情同意書。

軌跡模型通過SAS Proc Traj程序完成[14-15]。由于BMI為連續(xù)變量，采用CNORM模式，首先確定軌跡的組數(shù)，再進(jìn)一步確定每組軌跡的多項(xiàng)式階。應(yīng)用貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)及分組后的平均概率來選擇最佳軌跡模型和評估軌跡的擬合程度，保證每組所占比例在5%以上，最終分別得出3組BMI軌跡，分別均以2、2、2為多項(xiàng)式階的軌跡模型為最佳模型，3組分別為：低-穩(wěn)定軌跡組、中-穩(wěn)定軌跡組和高-穩(wěn)定軌跡組。采用Kaplan-Meier法計(jì)算不同分組終點(diǎn)事件的累積發(fā)病率，并用log-rank檢驗(yàn)比較各組膽石癥累積發(fā)病率的差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步分析3組觀察對象對膽石癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。在Cox模型中，校正的變量包括年齡、性別、TC、HDL-C、尿酸(UA)、ALT、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)、糖尿病、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察對象的一般情況比較 參加2006年-2010年健康體檢的觀察對象共57 926例，3次健康體檢BMI相關(guān)資料完整的共52 373例，至少完成1次隨訪的共48 129例；排除2010年度體檢時(shí)存在膽石癥病史者2182例，雖參加隨訪但肝膽超聲資料缺失者642例；為避免BMI極值造成的混雜影響，排除BMI<15 kg/m2或BMI>40 kg/m2者127例；排除2010年度健康體檢時(shí)存在心腦血管疾病及惡性腫瘤病史者1010例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析共44 168例。平均(52.27±11.51)歲，男33 739例(76.38%)。將觀察對象按BMI軌跡情況分3組后(BMI軌跡情況如圖1所示)，除TC、HDL-C外，年齡、BMI2006、BMI2008、BMI2010、UA、ALT、Hs-CRP、男性比例、高血壓病比例、糖尿病比例、吸煙比例、飲酒比例、體育鍛煉比例在3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 觀察對象BMI縱向軌跡圖

2.2 觀察對象膽石癥的發(fā)病情況 本研究平均隨訪5.41年，共發(fā)生膽石癥902例，其中男658例，女244例。3組累積發(fā)病率分別為4.80%、5.25%、9.45%。經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，3組間累積發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=81.86，P<0.01)(圖2)。

風(fēng)險(xiǎn)集低-穩(wěn)定組14 888(0)14 326(10)11 518(68)7943(126)3295(201)中-穩(wěn)定組22 334(0)21 429(27)17 165(178)11 863(319)4722(485)高-穩(wěn)定組6948(0)6647(13)5331(87)3565(155)1224(216)

2.3 影響觀察對象膽石癥發(fā)病的Cox模型分析 在模型1中，以BMI軌跡分組為自變量，以低-穩(wěn)定組為對照組；模型2，在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡、性別；模型3，在模型2的基礎(chǔ)上校正2010年度TC、HDL-C、UA、ALT、Hs-CRP、糖尿病、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉；模型4，在模型3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正BMI2010水平。模型3結(jié)果顯示，與低-穩(wěn)定組相比，中-穩(wěn)定組及高-穩(wěn)定組膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加至1.55倍(95%CI：1.31～1.84)、2.29倍(95%CI：1.86～2.80)。模型4結(jié)果顯示，與低-穩(wěn)定組相比， 中-穩(wěn)定組及高-穩(wěn)定組膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加至1.31倍(95%CI：1.07～1.63)、1.62倍(95%CI： 1.16～2.26)(表2)。

表1 觀察對象的一般情況比較

表2 BMI軌跡分組對新發(fā)膽石癥影響的Cox模型

3 討論

在平均5.41年的隨訪過程中筆者發(fā)現(xiàn)，不同BMI軌跡組累積發(fā)病率不同，其中高-穩(wěn)定組膽石癥累積發(fā)病率最高。美國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究[16]結(jié)果顯示：患有肥胖癥的男性人群(BMI≥28.5 kg/m2)膽石癥的患病率是一般人群(BMI<20.0 kg/m2)的2.65倍。Liu等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)超重及肥胖人群膽石癥的發(fā)病率明顯高于一般人群。

本研究發(fā)現(xiàn)BMI縱向軌跡是新發(fā)膽石癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在校正各混雜因素后，與低-穩(wěn)定組相比，中-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加至1.55、2.29倍。由于基線BMI水平也是膽石癥的危險(xiǎn)因素之一，在將基線BMI(BMI2010)納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型后發(fā)現(xiàn)，與低-穩(wěn)定組相比，中-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組觀察對象膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加至1.31、1.62倍。這也提示，不僅基線BMI水平影響膽石癥的發(fā)病，同時(shí)BMI縱向軌跡對膽石癥的影響強(qiáng)于基線BMI，因而在評估膽石癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，BMI縱向軌跡可能有著更高的預(yù)測價(jià)值。

雖然以往并無關(guān)于BMI縱向軌跡對新發(fā)膽石癥影響的研究，但本研究與以往研究關(guān)于BMI長期暴露水平對膽石癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果趨勢一致。Lu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，長期處于超重或肥胖水平會增加膽石癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。劉通等[8]研究發(fā)現(xiàn)BMI長期處于高暴露水平時(shí)膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于BMI處于低暴露水平。

本研究采用軌跡模型的統(tǒng)計(jì)方法，分析觀察對象源于多次重復(fù)測量的BMI軌跡對新發(fā)膽石癥的影響。由于單次測量的BMI水平更易受到多種因素干擾，個(gè)體BMI發(fā)生變化后未來膽石癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否隨之改變，這是單次測量的BMI無法說明的。BMI縱向軌跡可以反映出累積暴露水平對膽石癥發(fā)病的影響，這比以往僅考慮單次測量的BMI水平更能全面準(zhǔn)確地反映長期BMI變化對膽石癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

雖然本研究通過隊(duì)列的研究方法在一般人群中證實(shí)BMI縱向軌跡升高會增加膽石癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但也存在一定的局限性：(1)本研究中未區(qū)分膽固醇性結(jié)石和膽色素性結(jié)石，無法探究BMI軌跡對不同結(jié)石類型的影響；(2)本研究在分析BMI軌跡對膽石癥發(fā)病的影響時(shí)，雖然盡可能校正了所有的混雜因素，但是其他混雜因素未被校正，如生活環(huán)境變化、是否服用避孕藥物等。因此，未來進(jìn)一步的隨訪及病因?qū)W的探索將有助于精準(zhǔn)探討B(tài)MI軌跡對膽石癥發(fā)病的影響。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：陶明、劉倩、崔皓哲負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；劉希寧、王一鳴參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；劉四清、曹立瀛負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。