內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴張術(shù)與括約肌切開聯(lián)合大球囊擴張術(shù)治療膽總管大結(jié)石有效性和安全性的Meta分析

李星志， 吳長偉， 任笠坤， 劉 浩， 韓 民，3

1 貴州醫(yī)科大學， 貴陽 550004； 2 畢節(jié)市第一人民醫(yī)院 肝膽外科, 貴州 畢節(jié) 551700；3 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 肝膽外科， 貴陽 550004

內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST)和內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation, EPBD)是治療膽總管結(jié)石常用的手段[1]。但是，由于對乳頭開口擴張程度有限，EST及EPBD在清除膽總管大結(jié)石(≥10 mm)時常存在困難，同時還伴隨著胰腺炎、出血、穿孔等嚴重并發(fā)癥[2-3]。為了克服以上不足，2003年Ersoz等[4]首次發(fā)表了采用內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開聯(lián)合大球囊擴張術(shù)(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation, ESBD)取石成功的報道。隨后的研究[5-8]也證實ESBD是清除膽總管大結(jié)石有效且安全的方法。

近年來，不聯(lián)合EST的單純內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴張術(shù)(endoscopic papillary large balloon dilation, EPLBD)備受關(guān)注[9-10]。然而，與ESBD相比，EPLBD的有效性與安全性存在爭議。一些研究[11]傾向于EPLBD與ESBD具有相似的療效和安全性，然而最近的一項研究[12]表明ESBD在清除膽總管大結(jié)石方面優(yōu)于EPLBD。因此，本研究通過Meta分析的方法，對單純EPLBD和ESBD在清除膽總管大結(jié)石中的有效性和安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2020年3月。英文檢索詞包括：“balloon dilation”、 “endoscopic papillary balloon dilation”、“EPBD”、“EPLBD” 、“sphincterotomy”、 “EST” 、“sphincteroplasty” 、“choledocholithiasis”和“common bile duct stone”。中文檢索詞包括：“球囊擴張”、“括約肌切開”、“內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴張術(shù)”、“內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)”和“膽總管結(jié)石”。此外，為擴大搜索范圍，還檢索了符合入選標準文章的參考文獻。文獻檢索由兩位評審員獨立進行。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)在膽總管大結(jié)石(≥10 mm)的治療中EPLBD與ESBD的有效性與安全性的比較：包括隨機對照試驗(RCT)和非隨機對照試驗(NRCT)；(2)球囊直徑10～20 mm，根據(jù)結(jié)石橫徑以及膽總管遠端直徑選擇合適球囊直徑；(3)年齡≥18歲；(4)無論是否發(fā)表，不受語言、種族的限制。排除標準：(1)綜述、病案報道等；(2)無相關(guān)結(jié)局或數(shù)據(jù)重復(fù)；(3)無法獲得全文。當兩篇不同的文獻報道相同的研究時，選擇納入樣本量大且主要結(jié)局指標報道充分的文獻。

1.3 資料提取 由兩名評審員獨立對符合入選標準的原始研究數(shù)據(jù)進行資料提取，有分歧時則通過協(xié)商解決。主要包含以下結(jié)局指標：(1)總結(jié)石清除率；(2)初次結(jié)石清除率；(3)早期并發(fā)癥(術(shù)后胰腺炎等)發(fā)生率；(4)機械碎石使用率。在涉及多組數(shù)據(jù)的研究中，提取本研究所需數(shù)據(jù)。初次結(jié)石清除率定義為僅一次ERCP治療的結(jié)石完全清除率。總結(jié)石清除率定義為與ERCP治療次數(shù)無關(guān)的結(jié)石完全清除率。ERCP術(shù)后胰腺炎的定義參照Cotton 等[13]發(fā)布的標準。

1.4 偏倚風險評價 不同研究類型的偏倚風險由兩名審查員采用相應(yīng)的偏倚風險評估工具進行評價。RCT采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[14]中RCT的偏倚風險評估工具進行評價。評價包括以下內(nèi)容：(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)施盲；(4)有無隨訪偏倚；(5)有無選擇性報告；(6)其他偏倚?！癓ow risk”表示“低偏倚風險”；“High risk”表示“高偏倚風險”；“Unclear risk”表示“缺乏信息或偏倚情況不確定”。NRCT采用紐卡斯爾-渥太華量表進行質(zhì)量評分[15]。評價內(nèi)容包括：患者的選擇，組間可比性，以及結(jié)果評估?？偡譃?分，得分≥5分則被認為是高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的RevMan 5.3軟件進行分析。由于RCT與NRCT屬于不同的研究類型，存在方法學異質(zhì)性，故分開行亞組分析。在Meta分析前，先檢驗研究間異質(zhì)性。若P>0.1，I2<50%，表明無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析[16-17]；反之則采用隨機效應(yīng)模型。若異質(zhì)性明顯，則繼續(xù)探索異質(zhì)性的產(chǎn)生原因及來源，必要時進行敏感性分析等。二分類變量的效應(yīng)量采用比值比(OR)，并計算95%可信區(qū)間(95%CI)。在所有結(jié)局指標分析中，P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。此外，當合并文獻≥10篇時，使用漏斗圖評估其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索總共發(fā)現(xiàn)2016項相關(guān)研究。通過查閱標題、摘要和全文進行篩選，最終納入11項研究[11-12,18-26]，包括6項RCTs和5項NRCTs(均為隊列研究)。詳細的篩選過程如圖1所示。共納入1282例膽總管大結(jié)石患者，其中EPLBD組為688例，ESBD組為594例，納入研究的基本特征及結(jié)果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究偏倚風險評估 在RCT的偏倚風險評估中，3項RCTs[18-19,21]描述了隨機序列產(chǎn)生，4項RCTs[11,18-19,21]描述了分配隱藏；由于手術(shù)干預(yù)的特殊性，各研究對試驗參與者、受試者和結(jié)果評估者未能很好施盲，6項RCTs均未設(shè)計或提及盲法實施；所有試驗均描述有研究計劃書，無病例退出等情況，結(jié)果數(shù)據(jù)報道完整同時無選擇偏倚。所有研究未提及其他偏倚(圖2)。對于NRCT的偏倚風險評估，根據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表評分，5項NRCTs[12,23-26]均為高質(zhì)量研究(表2)。

注：a，偏倚風險圖；b，偏倚風險總結(jié)圖。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 初次結(jié)石清除率 所有研究[11-12,18-26]均報道了初次結(jié)石清除率。在RCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.89,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD組和ESBD組初次結(jié)石清除率分別為84.2%和88.5%，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.71，95%CI：0.45～1.12，P=0.14)；在NRCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.10,I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果與RCT亞組相似，且差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.64，95%CI：0.35～1.15，P=0.13)(圖3)。

圖3 兩組間初次結(jié)石清除率比較的森林圖

2.3.2 總結(jié)石清除率 共9項研究[11-12,18-19,22-26]報道了總結(jié)石清除率，其中4項 RCTs,5項NRCTs。在RCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.81,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD組和ESBD組總結(jié)石清除率分別為94.9%和93.1%，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.39，95%CI：0.65～2.96，P=0.39)；在NRCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.27,I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD組和ESBD組總結(jié)石清除率分別為94.4%和97.2%，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.46，95%CI：0.19～1.12，P=0.09)(圖4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入NRCT的偏倚風險評分表

圖4 兩組間總結(jié)石清除率比較的森林圖

2.3.3 機械碎石使用率 所有研究[11-12,18-26]均報道了機械碎石使用率。在RCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.30,I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD組和ESBD組機械碎石使用率分別為12.9%和11.7%，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.19，95%CI：0.75～1.89，P=0.46)；在NRCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.73,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD組機械碎石使用率高于ESBD組(25.7% vs 15.8%)，與RCT亞組不同，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.96，95%CI：1.26～3.05，P=0.003)(圖5)。

圖5 兩組間機械碎石使用率比較的森林圖

2.3.4 早期并發(fā)癥發(fā)生率 共10項研究[11-12,18-19,21-26]報道了早期并發(fā)癥發(fā)生率，其中5項RCTs,5項NRCTs。在RCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.83,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果示EPLBD和ESBD組(7.2% vs 6.6%)早期并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(OR=1.10，95%CI：0.60～2.03，P=0.75)；在NRCT亞組中，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.90,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果與RCT亞組相似(8.8% vs 7.7%)，且差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.20，95%CI：0.65～2.21，P=0.56)(圖6)。該Meta分析進一步比較了兩組間術(shù)后胰腺炎發(fā)生率,結(jié)果顯示在RCT和NRCT組中，EPLBD和ESBD組術(shù)后胰腺炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖7)。

圖6 兩組間早期并發(fā)癥率比較的森林圖

圖7 兩組間術(shù)后胰腺炎發(fā)生率比較的森林圖

2.3.5 Oddis括約肌功能改變 僅Cheon等[18]的研究報道了Oddis括約肌功能改變情況：EPLBD組與ESBD組術(shù)后1年的Oddis括約肌基礎(chǔ)壓、收縮頻率等均顯著下降，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 各結(jié)局指標RCT與NRCT亞組中研究間異質(zhì)性均不明顯，改變效應(yīng)模型(隨機效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型)進行合并，所有結(jié)果均未見逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)果穩(wěn)定性較好。該Meta分析共納入11項研究，有必要進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖結(jié)果提示未見明顯發(fā)表偏倚(圖8)。

圖8 初次結(jié)石清除率的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，在膽總管大結(jié)石治療中單純EPLBD與ESBD療效比較的臨床研究相對較少且結(jié)果存在爭議。部分研究[11,26]表明EPLBD和ESBD有著相似的療效,然而，最近的一項較大樣本的回顧性隊列研究顯示，與EPLBD相比，ESBD有著較高的初次結(jié)石清除率以及較低的術(shù)后出血發(fā)生率[12]。因此，該Meta分析首次納入RCT以及NRCT來比較EPLBD與ESBD在膽總管大結(jié)石治療中的有效性與安全性。

首先，RCT和NRCT亞組的結(jié)果都顯示EPLBD組在初次結(jié)石清除率與總結(jié)石清除率方面與ESBD組無明顯差異。這表明EPLBD與ESBD療效相似，Liu等[27]也得出了類似的結(jié)論。然而，在NRCT亞組中，與ESBD組相比，EPLBD組有著較高的機械碎石使用率。該結(jié)果與Kim等[28]的研究相符，表明EPLBD有增加機械碎石使用的風險。可能原因為EPLBD未能提供足夠大的乳頭開口，結(jié)石取出相對困難。當大結(jié)石清除存在困難時，機械碎石作為補救措施尤為重要[29]。盡管機械碎石可以提高結(jié)石清除率，但仍然存在一些缺點，主要包括：(1)膽總管結(jié)石較大時，膽總管內(nèi)空間小，碎石網(wǎng)籃難以控制進而無法套住結(jié)石進行碎石而導(dǎo)致失??；(2)機械碎石可以延長手術(shù)時間，增加術(shù)后患胰腺炎風險[4,22]；(3)機械碎石可能會殘留許多難以清除的結(jié)石碎片，有增加結(jié)石復(fù)發(fā)以及膽管炎的風險[18]。此外，雖然ESBD中括約肌切開的程度目前尚未達成共識，但其可能是減少機械碎石使用的重要因素[29-30]。因此，EPLBD增加的機械碎石使用的風險可能限制其使用，但由于NRCT說服力較弱，該結(jié)論需要更多大樣本高質(zhì)量的研究進一步驗證。

其次，在早期并發(fā)癥發(fā)生率的比較中，與ESBD相比，EPLBD并沒有增加早期并發(fā)癥發(fā)生率，提示單純EPLBD是相對安全的方法。術(shù)后胰腺炎作為ERCP最常見的并發(fā)癥，與術(shù)中操作密切相關(guān)。本研究中EPLBD并未增加發(fā)生術(shù)后胰腺炎的風險，且兩項隊列研究[23,25]報道了術(shù)后中重度胰腺炎發(fā)生率，均未見明顯差異。可能原因為與ESBD相比，單純EPLBD 也可保證充分的胰管引流[11]。此外，有研究[31]指出，術(shù)后胰腺炎與機械碎石的使用有關(guān)，而與球囊直徑無關(guān)。但該研究并未觀察到此聯(lián)系，可能與部分研究[12,19,21,25]使用胰管支架或非甾體抗炎藥等措施預(yù)防術(shù)后胰腺炎有關(guān)。

最后，EPLBD與ESBD術(shù)后Oddis括約肌的功能變化及遠期療效尚不清楚。動物模型研究[17]表明，大球囊擴張會導(dǎo)致Oddis括約肌結(jié)構(gòu)的破壞進而損害其功能。也有研究[32-33]認為，Oddis括約肌功能損害可進一步導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)，膽汁反流甚至增加患膽管癌的風險。本研究中Cheon等[18]的研究指出術(shù)后1年Oddis括約肌的功能明顯丟失，但組間未見顯著差異。提示EPLBD與ESBD的遠期療效可能相似，但由于樣本量較小，結(jié)論需謹慎。

此外，該Meta分析各結(jié)局指標中RCT與NRCT亞組內(nèi)異質(zhì)性均不明顯，但總結(jié)石清除率和機械碎石使用率結(jié)果中亞組間異質(zhì)性較大，提示研究類型不同可能為異質(zhì)性的來源，故該分組可減少因研究類型不同造成的異質(zhì)性。

本研究也存在一些局限性。首先，納入相關(guān)研究樣本量不夠大；其次，球囊擴張時間以及EST切開程度都可能影響療效，但由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，未能進一步分析；最后，目前對于EPLBD與ESBD的長期隨訪結(jié)果以及大球囊擴張后Oddis括約肌功能變化報道較少，有待進一步研究。

綜上所述，在膽總管大結(jié)石治療中，EPLBD在有效性與安全性方面與ESBD相比并無明顯差異，但可能有增加機械碎石使用的風險。該結(jié)論需要更多高質(zhì)量的RCT進一步評估。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：李星志負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；吳長偉、任笠坤、劉浩參與核查數(shù)據(jù)，修改論文；韓民負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。