肝腎綜合征發(fā)生的危險因素、診斷和最新分型

李鄭紅， 董育瑋， 陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)最初形成于1996年，并于2007年修訂。肝硬化失代償期出現(xiàn)的進(jìn)行性少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低血鈉和低尿鈉，且腎臟病理提示無明顯器質(zhì)性改變是HRS的主要表現(xiàn)。傳統(tǒng)認(rèn)為導(dǎo)致HRS的發(fā)病機(jī)制為內(nèi)臟動脈擴(kuò)張，由于內(nèi)臟/系統(tǒng)動脈擴(kuò)張及心輸血量下降導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降繼而誘發(fā)了HRS的發(fā)生。根據(jù)疾病發(fā)病速度，可以分為Ⅰ型(急進(jìn)型)和Ⅱ型(緩慢型)。Ⅰ型HRS通常在數(shù)天到2周內(nèi)出現(xiàn)腎功能惡化，而Ⅱ型HRS則是在數(shù)月內(nèi)逐漸出現(xiàn)腎功能的惡化。近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)膽汁酸鹽對腎小管的直接毒性、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激共同參與了HRS的進(jìn)展，故而對于HRS的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型方面都有了一定程度的更新。目前認(rèn)為，失代償期肝硬化最常見的腎功能不全的類型是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，而HRS是AKI的一種特殊類型。符合AKI的HRS稱之為HRS-AKI，相當(dāng)于既往的HRS-Ⅰ型。對于不符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的HRS將其命名為HRS-NAKI，相當(dāng)于既往的HRS-Ⅱ型。在HRS-NAKI中，若估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降小于90天，稱之為HRS-AKD；超過90天，稱之為HRS-CKD[1]。本文將針對HRS的危險因素及其診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型作一論述。

1 HRS發(fā)生的危險因素

HRS是失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，1年發(fā)生HRS的累積概率為18%，5年以后增加到39%[2-3]。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的水鈉潴留、稀釋性低血鈉、低尿鈉以及大量腹水，并伴隨動脈血壓降低、血漿腎素活性和去甲腎上腺素水平升高，研究顯示此類患者更容易出現(xiàn)HRS。

誘發(fā) HRS的危險因素包括細(xì)菌感染(尤其是自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎)、消化道出血、手術(shù)、未擴(kuò)容的情況下大量放腹水[4]以及高膽紅素血癥。研究[5]顯示，HRS的最常見觸發(fā)因素是感染、消化道出血和大量放腹水后未輸注人血白蛋白擴(kuò)容。感染是HRS發(fā)生的一大獨(dú)立危險因素，因感染而誘發(fā)的內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)大量釋放，將導(dǎo)致腎血管強(qiáng)烈收縮、有效循環(huán)血量顯著減少[6]。門靜脈壓力的升高使得肝硬化、肝衰竭的患者均存在不同程度的胃腸道黏膜淤血、食管胃底靜脈曲張的情況，加之這部分患者凝血因子合成減少，凝血功能極差，消化道出血的風(fēng)險就著增加。因此，如發(fā)生消化道出血，外周有效循環(huán)血量進(jìn)一步減少，腎臟血管代償性收縮，腎臟皮質(zhì)的灌流將會明顯減少，HRS將隨之產(chǎn)生。文獻(xiàn)[7-9]報(bào)道，感染引起的血容量減少、重型酒精性肝炎以及胃腸道出血均可觸發(fā) Ⅰ型HRS。大量腹腔穿刺放腹水術(shù)后，如果不同靜脈使用蛋白滴注擴(kuò)容，可能會導(dǎo)致約15%的患者發(fā)生HRS。此外，大量腹水也會因壓迫腎臟血管，致使腎臟血管阻力增高，繼而造成腎損傷。因此，因腹水而誘發(fā)HRS的概率與腹水的量是呈正比的。

此外，有研究[10]顯示，凝血酶原活動度(PTA)、利尿劑的使用以及是否擴(kuò)容治療也是發(fā)生 HRS的危險因素。由于PTA可以反映肝臟的合成功能，并可預(yù)測肝細(xì)胞的壞死程度，PTA的升高往往提示病預(yù)后不良，其對于HRS的發(fā)生也具有重要的預(yù)測價值。此外，不恰當(dāng)?shù)睦騽┦褂没蚝雎詳U(kuò)容治療，繼而并發(fā)電解質(zhì)紊亂，隨之出現(xiàn)有效循環(huán)血量減少也是加重腎損傷的重要因素。體質(zhì)量下降程度是判斷利尿效果的有效手段：根據(jù)是否存在下肢水腫，通常以0.8～1.0 kg/d的體質(zhì)量下降速率是比較穩(wěn)妥的(若無下肢水腫，則體質(zhì)量減輕的速率也隨之減半)。

HRS的發(fā)生提示肝硬化失代償期患者預(yù)后差、病死率高。反之，肝功能的進(jìn)行性下降也是HRS發(fā)生的危險因素。Child-Pugh評分和MELD評分是國內(nèi)外用來評估肝損傷程度和預(yù)后的常用評分量表，有研究[11]顯示,其同樣也可預(yù)測HRS的發(fā)生，評分越高，HRS發(fā)生的概率越大。在乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)患者中，多因素 logistic 回歸分析顯示，MELD 評分、上消化道出血和中性粒細(xì)胞比率是ACLF患者發(fā)生 HRS 的獨(dú)立影響因素。分類樹模型法提示，ACLF 患者發(fā)生 HRS 的高風(fēng)險因素依次為：同時存在肝性腦病和上消化道出血，雖然無肝性腦病但MELD評分高于33.42，以及無上消化道出血但有肝性腦病的患者[12]。

2 HRS的診斷及分型

2.1 HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1996年國際腹水俱樂部(IAC)最先制訂了HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)得到了國際社會的公認(rèn)[13]。Ⅰ型HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：2周內(nèi)血清肌酐(SCr)上升超過基線水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或者GFR下降50%以上至<20 ml/min。Ⅱ型HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：SCr在數(shù)周內(nèi)緩慢上升至133～226 μmol/L (1.5～2.5 mg/dl)。符合上述標(biāo)準(zhǔn)且排除腎臟器質(zhì)性病變(停用利尿劑至少2天且用白蛋白擴(kuò)容后SCr無改善，排除休克、使用腎毒性藥物和/或腎臟超聲影像學(xué)異常等)后做出的診斷。該標(biāo)準(zhǔn)存在一些不足：(1)未充分考慮患者基線SCr水平及SCr動態(tài)變化情況，不易鑒別AKI或CKD；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)中要求SCr>133 μmol/L(1.5 mg/dl)，此時很多患者GFR已經(jīng)明顯降低，容易耽誤治療時機(jī)；而且肝硬化患者合并腎功能不全并不僅有HRS一種類型，還包括了AKI的其他類型以及AKD、CKD等?；谝陨显?，2007 年IAC完善了HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 肝硬化合并腹水；(2)血肌酐>133 μmol/L(1.5 mg/dl)； (3)停用利尿劑或白蛋白擴(kuò)容治療2天后血肌酐無持續(xù)性改善(未降至≤133 μmol/L)，白蛋白推薦治療劑量 1 g·kg-1·d-1，最大量為 100 g/d；(4)排除休克；(5)目前或近期無腎毒性藥物應(yīng)用史；(6) 排除腎實(shí)質(zhì)性疾病,如尿蛋白>500 mg/d、尿紅細(xì)胞>50個/高倍視野和/或超聲下腎實(shí)質(zhì)病變[14]。2015年ICA在HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)中引入了AKI的概念。AKI的概念是于2002年由急性疾病質(zhì)量倡議(acute disease quality initiative，ADQI)率先提出，其代替了既往的急性腎衰竭，并制訂了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。而HRS-AKI這一類型大致相當(dāng)于既往的Ⅰ型HRS。調(diào)整后的HRS-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)是：存在肝硬化合并腹水；符合ICA關(guān)于AKI的診斷；連續(xù)2天停用利尿劑并使用白蛋白(1 g·kg-1·d-1)擴(kuò)容治療無效；無休克；目前或最近沒有使用腎毒性藥物(非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、碘化造影劑等)；無腎實(shí)質(zhì)疾病證據(jù)[無蛋白尿(500 mg/d)，無顯微鏡下血尿(>50個/高倍視野)，腎臟超聲無異常]。除了HRS-AKI之外，如果在AKD、CKD等基礎(chǔ)上符合HRS的標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為HRS-NAKI。該類型大致相當(dāng)于既往的Ⅱ型HRS。HRS-NAKI實(shí)際上包括了兩種情況：HRS-AKD和HRS-CKD[15]。與2007年ICA制訂的HRS標(biāo)準(zhǔn)相比較，2015年ICA的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)中刪除了舊版中的Ⅰ型、Ⅱ型子分類，以及2周診斷Ⅰ型HRS的時間限制。同時也去除了作為診斷HRS基礎(chǔ)的SCr濃度為2.5 mg/dl的極限閾值。我國在2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[16]中提出了HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在肝硬化合并腹水的基礎(chǔ)上，無休克表現(xiàn)；SCr升高大于基線水平50%以上或>1.5 mg/dl；至少停用2天利尿劑(如果使用利尿劑)并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至最大每天100 g/d擴(kuò)容后腎功能無持續(xù)性改善(SCr<133 μmol/L)；近期無腎毒性藥物使用史(非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等)；無腎實(shí)質(zhì)疾病。與ICA的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，我國診斷標(biāo)準(zhǔn)對于SCr水平的要求略有不同。

2.2 HRS的分型

腎功能不全是HRS的表現(xiàn)形式，肝性(酒精、藥物或者肝炎復(fù)發(fā))和/或肝外(細(xì)菌感染/細(xì)菌移位)因素均可成為HRS的誘發(fā)因素。根據(jù)腎功能異常發(fā)生的急性(<7天)、亞急性(7～90天)或慢性(>90天)，HRS分別定義為AKI、AKD或CKD。在新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中肝硬化腹水、ALF和ACLF均包括在內(nèi)；Scr>1.5 mg/dl的固定臨界值被祛除；導(dǎo)尿患者的尿量被納入標(biāo)準(zhǔn)。這樣HRS可分為 HRS-AKI(即Ⅰ型HRS)和HRS-NAKI(即Ⅱ型HRS)(表1)。

表1 HRS的分型

2.2.1 HRS-AKI(HRS I型) 參考國際改善腎臟病預(yù)后組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)，48 h內(nèi)SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或7天內(nèi)SCr 升高≥1.5倍基線值；或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)超過6 h。SCr的基線值以3個月內(nèi)最近1次數(shù)值為參考，若無法取得該數(shù)值，則以入院時的SCr為基線值。AKI一旦確診就需要立即進(jìn)入分期。1期：SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或SCr升高≥1.5～2.0倍基線值。2期：SCr升高2～3倍基線值。3期：SCr升高>3.0倍基線值；或SCr≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L) 并且急性升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或開始腎臟替代治療。

AKI的診斷和分期明確后，需進(jìn)行AKI的分型及其鑒別。AKI的類型包括：腎前性、腎性[急性腎小管壞死(acute tubular mecrosis，ATN)、急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小球和腎血管病]及腎后性(急性梗阻性腎病)。經(jīng)擴(kuò)容可糾正的腎損傷大多為腎前性AKI，鑒別的難點(diǎn)主要在于HRS-AKI和ATN-AKI之間。尿液中IL-18、腎損傷分子-1、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等腎小管損傷標(biāo)記蛋白的升高可作為預(yù)測和判斷腎臟結(jié)構(gòu)損傷的分子標(biāo)志物[17-18]。有研究[19]結(jié)果表明，尿液NGAL>220 g/g Cr是ATN-AKI的良好預(yù)測指標(biāo)，HRS-AKI及腎前性AKI中NGAL是低于220 g/g Cr的。但由于ATN的診斷往往缺乏組織學(xué)依據(jù)，因此NGAL目前尚無法用于腎前性HRS及腎前性AKI的鑒別。腎前性AKI的鑒別往往可通過濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)進(jìn)行，但HRS-AKI患者的濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)往往也會隨之下降，因此限制了濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)的使用，但其極低值(<0.2%)對HRS和ATN的鑒別具有良好效力[20]。

2.2.2 HRS-NAKI(HRS-Ⅱ型)

歐洲肝病學(xué)會在2018年建議將Ⅱ型HRS更名為HRS-NAKI[21]。

2.2.2.1 HRS-AKD 腎損傷尚未達(dá)到AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或在無結(jié)構(gòu)損傷的情況下eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，持續(xù)時間少于90天。ADQI認(rèn)為AKI和AKD是同一疾病的兩個不同階段，發(fā)病超過7天的AKI，若疾病未恢復(fù)，則可進(jìn)展至AKD[22]。但由于HRS-AKI或許會使用縮血管藥物治療，療程可延長至7天，最長可延長至14天，因此該診斷標(biāo)準(zhǔn)不適用于HRS的患者。其次，SCr未下降至基線值的HRS-AKI和Ⅱ型HRS病程并不相同[23]。

2.2.2.2 HRS-CKD 無結(jié)構(gòu)性損傷的情況下，HRS患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持續(xù)大于90天。但由于其定義包含eGFR，eGFR的下降往往早于SCr，因此HRS-NAKI的定義可能不能夠精確。但該標(biāo)準(zhǔn)可以方便診斷發(fā)生在HRS-AKD或HRS-CKD基礎(chǔ)上的HRS-AKI；此外，也方便臨床醫(yī)生診斷同時并發(fā)結(jié)構(gòu)損傷的CKD合并HRS-AKI[24]。值得注意的是，隨著合并有糖尿病、高血壓等代謝綜合征的非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率的升高，而這些疾病或可引起腎臟結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷。因此，這一新的定義和分型尚需后續(xù)前瞻性研究進(jìn)一步論證[23]。

3 總結(jié)

綜上所述，MELD評分、上消化道出血和中性粒細(xì)胞比率是HRS發(fā)生的獨(dú)立危險因素。在新的HRS定義中增加了對SCr基線水平和動態(tài)變化的考量，更容易早期發(fā)現(xiàn)HRS發(fā)生的可能，使臨床醫(yī)生及時給予干預(yù)，改變疾病預(yù)后。同時，使用HRS新的分型方法也增加了臨床醫(yī)生對疾病進(jìn)展階段更加精確的理解，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療。