妊娠期甲狀腺功能減退對胎兒及妊娠結局的影響及防治

王教香

摘要：甲狀腺激素（TH）是人體的重要生長發(fā)育調節(jié)激素，而血清TH結合球蛋白和人絨毛膜促性腺激素水平均會影響TH水平，使TH在不同妊娠階段發(fā)生不同變化。甲狀腺功能減退是妊娠期常見的癥狀，會對母嬰造成很多影響，增加妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險，影響胎兒正常發(fā)育。確保母嬰健康，降低新生兒缺陷和孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險具有重要意義，本文主要對妊娠期甲狀腺生理變化和妊娠期甲狀腺功能減退的診斷、篩查、母嬰影響以及治療策略進行綜述，旨在為臨床妊娠期甲狀腺功能減退預防和治療提供一定的參考依據(jù)。

關鍵詞：妊娠期;甲狀腺功能減退;妊娠結局

中圖分類號：R714.256? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.012

文章編號：1006-1959（2020）20-0042-03

The Influence of Hypothyroidism During Pregnancy on the Fetus and

Pregnancy Outcome and Its Prevention

WANG Jiao-xiang

（Department of Obstetrics，Dongli Hospital，Dongli District，Tianjin 300300，China）

Abstract：Thyroid hormone （TH） is an important growth and development regulating hormone for the human body， and serum thyroid hormone binding globulin and human chorionic gonadotropin levels will affect the level of TH， causing different changes in TH at different stages of pregnancy. Hypothyroidism is a common symptom during pregnancy， which can have many effects on mothers and babies， increase the risk of pregnancy complications， and affect the normal development of the fetus. It is of great significance to ensure the health of mothers and babies and reduce the risk of neonatal defects and pregnancy complications. This article mainly reviews the diagnosis， screening， maternal and infant effects and treatment strategies of thyroid physiological changes during pregnancy and hypothyroidism during pregnancy. It provides a certain reference basis for the prevention and treatment of clinical hypothyroidism during pregnancy.

Key words：Pregnancy;Hypothyroidism;Pregnancy outcome

甲狀腺激素（TH）由人體內最大內分泌腺甲狀腺分泌，主要是促進能量代寫和機體的生長發(fā)育。甲狀腺功能減退（hypothyroidism）的發(fā)生是由于多種原因引起機體內TH缺乏，從而造成機體代謝和身體各個系統(tǒng)功能減退引起的一些列綜合征[1]。相關研究顯示[2]，甲狀腺功能減退會對母嬰產(chǎn)生一定不良影響，影響母嬰健康安全。隨著人們健康意識的不斷增加，甲狀腺功能減退對母嬰造成的不良影響備受社會關注，本文現(xiàn)就妊娠期甲狀腺功能減退相關內容研究進展作一綜述。

1妊娠期甲狀腺功能生理變化

妊娠機體激素水平顯著改善，母體代謝改變，使TH代謝過程也發(fā)生一定變化，從而對甲狀腺功能產(chǎn)生影響。研究顯示[3]，不同妊娠階段TH水平不同，可能的機制有①TH結合球蛋白（TBG）水平升高：妊娠會使TBG顯著升高，孕期TBG合成增加，其水平可達非妊娠期基礎值2～3倍。TBG表達的升高，在妊娠6～10周開始，會伴隨整個妊娠過程。同時雌激素升高還會造成TBG半衰期延長，使循環(huán)中TBG水平升高。由于TBG水平的改變，可直接導致整個妊娠期間甲狀腺激素水平呈逐漸增高趨勢[4];②人絨毛膜促性腺激素（HCG）的作用：妊娠的發(fā)生HGG水平呈逐漸升高趨勢，妊娠3個月可達峰值。HCG與TSH均會對甲狀腺細胞TSH受體產(chǎn)生刺激作用。研究顯示[5]，HCG與TSH 呈反比，且在孕8～10周HCG到達高峰，TSH相應到達低估。孕10～12周HCG降低，TSH隨之升高，故在整個孕期HCG對甲狀腺的影響時間較短，且較輕微;③碘代謝改變：妊娠對碘的需求和清除率增加，尤其是碘缺乏地區(qū)，妊娠婦女碘攝入不足，TH合成減少，血清TH濃度降低，TSH升高，發(fā)生甲狀腺腫大。妊娠婦女碘離子會穿過胎盤，供給胎兒TH合成，但大量碘離子會參與胎兒甲狀腺合成激素功能;④胎盤脫碘酶（MID）的作用：妊娠后期胎盤MID-Ⅱ和MID-Ⅲ水平升高，活性增強，促進進血清甲狀腺素（T4）向反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）轉化。但是T4水平降低，反饋性刺激TSH分泌。因此，妊娠各期血清FT4、TT4、TSH變化規(guī)律基本相同，但不同妊娠階段TH水平范圍不同，存在差異。

2妊娠期甲減的篩查及診斷

2.1妊娠期甲減篩查? 對有癥狀和高危因素者行篩查是臨床及早發(fā)現(xiàn)和預防甲減的有效方法，且得到普遍認可，但對所有妊娠婦女進行普查還是僅對甲狀腺疾病高風險因素的孕婦行定向篩查尚存爭議。研究顯示[6]，甲減相關危險因素包括合并甲狀腺疾病個人史或家族史;臨床癥狀和體征提示甲狀腺功能亢進或甲減;合并甲狀腺腫、甲狀腺抗體陽性、1型糖尿病以及其他自身免疫性疾病等;有流產(chǎn)或早產(chǎn)史。有30%的血清TSH升高者，并不合并以上高危因素[7]。Liu H等[8]研究顯示，早產(chǎn)孕婦血清TSH、FT4、TPO-Ab陽性發(fā)率大于對照組。因此，對甲狀腺疾病的篩查可延伸至婚前、孕前檢查，做到早診斷、早治療，實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

2.2妊娠期甲減的診斷? 妊娠期甲減包括臨床甲減、亞臨床甲減、低T4血癥三種，其中臨床甲減血清TSH升高，血清總甲狀腺素（TT4）或血清游離甲狀腺素（FT4）水平下降;亞臨床甲減患者只有TSH升高，TT4或FT4水平保持正常;低T4血癥患者血清TSH保持正常，而TT4或FT4水平則下降[9]。甲減最主要的臨床表現(xiàn)為記憶力減退、乏力、怕冷、厭食、少言懶動，甚至昏迷。由于甲減臨床癥狀無明顯特異性，加之妊娠掩蓋部分甲減表現(xiàn)，所以妊娠期甲減診斷最有效手段為甲狀腺功能測定[10]。但是當前，缺乏孕期特異性母體血清TSH、TH的參考值。普遍認可妊娠早期TSH參考范圍低于非妊娠人群，中國甲狀腺疾病醫(yī)學會推薦，TSH2.5 mlU/L作為妊娠早期保守上線，高于該值可考慮診斷為妊娠期甲減[11]。因此，建立特異性檢測方法和妊娠期血清FT4參考范圍尤為重要?？傊斍叭焉锲诩诇p診斷標準尚未完全統(tǒng)一，不同國家診斷指南存在差異，為了降低漏診和誤診率，應結合臨床表現(xiàn)和實驗室指標進行聯(lián)合檢測。

3妊娠期合并甲減對孕婦的影響

3.1糖代謝? TH在機體糖代謝調節(jié)方面同樣具有重要作用，甲減的發(fā)生影響糖代謝正常功能，增加妊娠期糖尿病發(fā)生風險。TSH缺乏會影響糖原合成與分解，進一步外周組織對糖的利用減弱，血糖水平升高。同時甲減會使TH釋放激素過量和TSH生成，兩種激素長期作用，增加裔導抵抗，加重糖尿病病情發(fā)展。徐惠琴[12]研究顯示，妊娠期甲狀腺功能減退者中有8% 同時并發(fā)糖尿病，發(fā)生率高于正常妊娠孕婦，表明妊娠期甲狀腺功能減退并發(fā)糖尿病的風險高于正常妊娠孕婦，應將其作為糖尿病首選篩查人群。

3.2脂代謝和腎功能? TSH持續(xù)低水平，會降低肝臟和外周血低密度脂蛋白受體（LDL）表達，造成LDL累及，長期清除減少造成高膽固醇血癥的發(fā)生。同時TSH會作用于心血管系統(tǒng)，甲減的發(fā)生會使患者心血輸出量顯著減少，進一步發(fā)生腎血流量降低，對腎功能造成一定的影響。在Kim HS等[13]的研究中，甲減患者中約有50%以上患者妊娠者合并血肌酐、尿蛋白增高。由此可見，妊娠甲減患者會對腎功能產(chǎn)生影響，而腎功能指標血肌酐、尿蛋白增加會加重甲減的程度，從而形成惡性循環(huán)。

3.3妊娠結局? 妊娠期甲減會增加早產(chǎn)、高血壓、流產(chǎn)、胎盤早剖、胎兒生長受限以及畸形等不良事件風險，且與先兆之子癇風險呈正相關[14]。而亞臨床甲減孕婦甲狀腺自身抗體是否為陽性，均會增加流產(chǎn)、高血壓、妊娠糖尿病、低體重兒等發(fā)生風險。王艷麗等[15]研究顯示，甲減孕婦妊娠期高血壓、新生兒窒息、早產(chǎn)、妊娠糖尿病發(fā)生率均高于正常組。另有研究顯示[16]，妊娠合并甲減孕婦流產(chǎn)率高于正常孕婦，且妊娠期亞臨床甲減患者自然流產(chǎn)率與TH水平呈正相關。Lazarus J等[17]研究發(fā)現(xiàn)，甲減孕產(chǎn)婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)發(fā)生率明顯高于正常孕婦，差異有統(tǒng)計學意義。

4妊娠期合并甲減對胎兒發(fā)育的影響

妊娠合并甲減對胎兒會造成近期和遠期不良影響，主要表現(xiàn)為低體重兒、先天畸形、嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、治療異常等[18]。因此，TH是維持胎兒正常生長發(fā)育的必須激素，尤其是在骨骼和腦發(fā)育過程中具有重要的作用。妊娠期胎兒缺乏TSH呆小癥發(fā)育風險顯著增加，且還會影響神經(jīng)細胞發(fā)育異常，骨骼發(fā)育遲緩。TSH可能在胚胎早期階段不參與胎兒腦發(fā)育調控，之后的整個過程均對腦發(fā)育產(chǎn)生調整。如果孕婦合并甲減，TH水平降低，從而通過胎盤進入胎兒體內的TH水平也顯著降低，進一步影響腦、股骨的發(fā)育。孕婦TH水平與胎兒頭部密切相關[19]，孕婦在20周前出現(xiàn)甲減，則可能對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不可逆的影響，進而影響胎兒智力發(fā)育。妊娠合并甲減孕婦后代智商低于正常孕婦后代[20]，表明妊娠和并甲減會影響胎兒智力兒腦部發(fā)育，進一步胎兒的正常發(fā)育產(chǎn)生不利影響。因此，孕婦甲減是胎兒宮內發(fā)育遲緩的重要影響因素之一，也是導致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常和呼吸窘迫的危險因素。

5妊娠期甲減的防治

5.1預防? 目前對亞甲減妊娠的治療缺乏統(tǒng)一標準，常因癥狀較輕被忽視。對于妊娠的合并癥、反復的流產(chǎn)、死胎、不孕、新生兒疾病、智障兒分娩史等患者要高度重視，排除甲減孕婦在孕前、孕期缺碘，胎兒易患先天性甲狀腺功能減退癥、先天性女性性腺發(fā)育不全、呆小癥，早期干預，改善亞臨床狀態(tài)。

5.2治療? 目前，對于孕婦或計劃妊娠的婦女，臨床治療甲減首先替代藥物為左旋甲狀腺激素，對妊娠和哺乳均安全性良好，一經(jīng)確診，應立即補充甲狀腺激素，以維持孕婦及胎兒的生理需要。臨床建議在促甲狀腺激素水平達到2.5 mU/L以下再懷孕，更理想的目標是達到0.1～1.5 mU/L[21]。如果正在治療中已確診妊娠的臨床甲減婦女懷孕后，如果左旋甲狀腺激素劑量沒有調整或沒有及時診斷和有效治療，會增加臨床不良妊娠事件發(fā)生風險，臨床應予以重視，加強對妊娠期的檢查和甲狀腺功能指標監(jiān)測，及時判斷和識別胎兒和孕婦的危險因素并干預。左旋甲狀腺激素較非妊娠需要量會增加約25%～30%，具體需求量與TH增高程度和母體甲狀腺功能減退發(fā)生原因相關。妊娠期診斷的臨床甲減婦女，一旦確診應及時啟動左旋甲狀腺激素治療，使孕早期促甲狀腺激素水平控制在0.1～2.5 mU/L，孕中期0.2～3.0 mU/L，孕晚期0.3～3.0 mU/L[23]。妊娠期臨床甲減、亞臨床甲減退伴TPOab 陽性者均予左旋甲狀腺激素治療[22]。目前，對于亞臨床甲減治療藥物、原則及甲狀腺功能監(jiān)測方法均與臨床甲減相同。但對于單純低T4血癥的治療缺乏改善妊娠解決和胎兒發(fā)育循證醫(yī)學證據(jù)。因此，對于單純低T4血癥仍不建議治療。

妊娠期加減治療多采用完全替代療法，初始劑量為2.0～2.4 μg /（kg·d），而左旋甲狀腺激素初始劑量為5～100 μg /d，具體應結合患者個體差異行動態(tài)、科學、合理的調整[24]。對于嚴重的甲減患者，在治療的初始，給予2倍替代劑量。左旋甲狀腺激素替代治療應避免與鈣、鐵及含鐵離子維生素同期攝入，且間隔須4 h以上[25]。建議在妊娠前檢查TSH和TH水平，如高于妊娠期正常上限，應予左甲狀腺激素治療，降低TSH水平，小于2.5 mIU/L后考慮妊娠[26]。

5.3甲狀腺功能監(jiān)測? 甲減婦女妊娠后，應加強甲狀腺功能監(jiān)測，通常每4周檢測1次，依據(jù)結果調整劑量。26～32周每周檢測1次，如左旋甲狀腺激素穩(wěn)定，指標正常后每8周檢測1次促甲狀腺激素水平及甲狀腺激素水平[27]。孕早期未治療孕婦每2周檢測1次;甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體呈陽性孕婦，同樣需加強對甲狀腺功能監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)TH變化水平，如超出正常范圍應及時治療。產(chǎn)后對TH需求減少，劑量可調至孕前1/2，至降至孕前水平。但臨床為了確保用藥劑量的科學性，可在產(chǎn)后6周復查TSH水平，以合理調整左甲狀腺激素劑量。

6總結

妊娠期甲狀腺功能減退會對母嬰產(chǎn)生多種影響，影響妊娠結局，臨床早期診斷、治療，對母嬰健康具有重要的意義。建立規(guī)范的妊娠婦女甲狀腺功能篩查機制，以盡早發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能減退，從而及時給予有效干預，對于合并甲減妊娠孕婦，加強對甲狀腺功能的監(jiān)測，以科學合理的調整干預方法，有助于更好的維持妊娠，實現(xiàn)更佳的母嬰結局。

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收稿日期：2020-07-14;修回日期：2020-07-25

編輯/馮清亮