中西醫(yī)結(jié)合診治自身免疫性腦炎所致快速進(jìn)展性癡呆1例

王靜敏，姚欣艷，高曉峰，彭清華*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

一般將數(shù)周至數(shù)月，不超過(guò)1～2年而達(dá)到嚴(yán)重程度的癡呆稱為“快速進(jìn)展性癡呆”?？焖龠M(jìn)展性癡呆多以“認(rèn)知障礙”為主要表現(xiàn)，由于發(fā)病年齡不限，很多可治性快速進(jìn)展性癡呆不可避免地被誤診為老年性癡呆而錯(cuò)過(guò)有效的治療時(shí)機(jī)，造成不必要的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)負(fù)擔(dān)。臨床上造成快速進(jìn)展性癡呆的原因眾多，一般認(rèn)為其與血管性疾病、感染、自身免疫性腦炎、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性、中毒-代謝疾病等有關(guān)[1-2]。作為原因之一的自身免疫性腦炎是由人體自身免疫系統(tǒng)針對(duì)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)部神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而引起行為和精神異常的中樞神經(jīng)性疾病[3-4]。

快速進(jìn)展性癡呆屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“善忘”范疇，是以呆傻愚笨為主要臨床表現(xiàn)的一種神志疾病，輕者可見(jiàn)寡言少語(yǔ)、反應(yīng)遲鈍、善忘等癥；重則表現(xiàn)為神情淡漠，終日不語(yǔ)、哭笑無(wú)常、分辨不清晝夜、外出不知?dú)w途、不欲食、不知饑、二便失禁、生活不能自理。先秦時(shí)期《左傳》中“不慧，蓋世所謂白癡”即為早期對(duì)癡呆的描述。“癡呆”作為病名最早見(jiàn)于明代的《景岳全書》，書中記載“癡呆癥，凡平素?zé)o痰而漸致癡呆，言辭顛倒，舉動(dòng)不經(jīng)，或多汗，或善愁，其癥則千奇萬(wàn)怪，無(wú)所不至。脈必或弦、或數(shù)、或大、或小，變易不?！?，則對(duì)癡呆的病因病機(jī)、癥狀以及舌脈作出了更為詳細(xì)的描述[5]。

1 臨床資料

1.1 病史

謝某，男，54歲，以“快速進(jìn)展性認(rèn)知下降半年，發(fā)作性意識(shí)障礙、抽搐1天”于2019年4月15日就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊甙肽昵俺霈F(xiàn)明顯的記憶力下降，以記憶下降為主，伴有明顯的精神行為異常癥狀，如表情淡漠、易激惹、行為幼稚、定向力差、幻覺(jué)等。1天前，患者無(wú)明顯誘因突發(fā)意識(shí)喪失、四肢抽搐、口吐白沫、雙目上視、口中怪叫，癥狀持續(xù)2 min左右自行消失，醒后如常人，間隔6 h后再發(fā)抽搐，癥狀大致同前，遂于2019年4月15日來(lái)我院就診?；颊攥F(xiàn)以“認(rèn)知障礙”為主要癥狀，未再發(fā)抽搐，飲食可，夜寐不安，小便可，大便溏，舌紅，苔黃膩，脈弦滑。

1.2 入院查體

心肺腹部無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，近記憶力下降，行為幼稚，易激惹，定向力減退，對(duì)光反射靈敏，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，淺感覺(jué)、深感覺(jué)正常，生理反射正常，病理反射未引出。共濟(jì)失調(diào)試驗(yàn)：(-)，腦膜刺激征：(-)。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為20分。未行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)估。

1.3 診治經(jīng)過(guò)

患者為中老年男性，54歲，以“快速進(jìn)展性的認(rèn)知下降”為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為記憶下降，癥狀持續(xù)半年后，近日頻發(fā)癇樣抽搐，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及顱腦CT未見(jiàn)明顯異常，排除顱內(nèi)占位、單純性老年癡呆可能，考慮自身免疫性腦炎可能性大，遂予以完善顱腦MRI和自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)。頭顱MRI平掃加增強(qiáng)見(jiàn)圖1。診斷：多發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘改變；腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體送外檢，1周后接回報(bào)：①血清自身免疫性腦炎檢測(cè)：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI-1)抗體IgG++1∶32；②腦脊液自身免疫性腦炎檢測(cè)：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI-1)抗體IgG++1∶32，其余自身免疫相關(guān)抗體檢測(cè)均(-)。

注：此圖提示雙側(cè)側(cè)腦室旁、放射冠及半卵圓中心可見(jiàn)斑片狀T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)，T2Flair高信號(hào)。

該例患者明確西醫(yī)診斷：抗LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎。告知患者及其家屬病情后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量(1 000 mg/次，1次/天)沖擊治療4天，序貫減量后予強(qiáng)的松口服維持?；颊咭浴罢J(rèn)知下降、記憶減退”為主癥，結(jié)合其舌脈特點(diǎn)，中醫(yī)辨病屬“癡呆”范疇，辨證為痰蒙清竅證，治當(dāng)清熱化痰、醒腦益智，方選滌痰湯加減。中西醫(yī)結(jié)合治療4天后患者認(rèn)知障礙較前明顯改善，未再發(fā)癲癇，2個(gè)月后隨訪患者認(rèn)知完全正常。

2 討論

自身免疫性腦炎所致的快速進(jìn)展性癡呆屬于可治性癡呆的一種，該病的明確診斷對(duì)于疾病的治療至關(guān)重要。抗LGI-1抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎是最新發(fā)現(xiàn)的自身免疫性腦炎類型，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為該病的發(fā)生與抗神經(jīng)元表面抗原LGI-1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)。LGl-1為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元分泌蛋白，可通過(guò)控制突觸前的鉀通道及突觸后的氨基羥甲基惡唑丙酸受體AMPAR影響突觸的傳遞。其一方面通過(guò)作用于抗電壓門控鉀離子通道，影響受體介導(dǎo)的突觸傳遞導(dǎo)致認(rèn)知障礙，另一方面通過(guò)與AMPAR受體特異性結(jié)合引起突觸功能障礙和興奮性增高導(dǎo)致癲癇發(fā)作[6-8]。

抗LGI-1抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎在臨床上多見(jiàn)于50歲以上人群，男性居多，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、進(jìn)行性的認(rèn)知障礙及精神行為異常。癲癇發(fā)作以面-臂肌張力障礙為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次，可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺(jué)異常先兆、愣神、意識(shí)改變等；認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展的癡呆癥狀，如記憶損害，同時(shí)可伴有定向力、智力下降等；精神行為異?？梢?jiàn)幻想、脾氣暴躁、易激惹、睡眠障礙等[9-10]。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于疾病的診斷無(wú)意義，該病的診斷主要依賴于腦脊液和血清自身免疫性相關(guān)抗體的檢測(cè)，但臨床上對(duì)于血清和腦脊液相關(guān)抗體檢測(cè)結(jié)果的可靠性存在爭(zhēng)議，一種觀點(diǎn)[11]認(rèn)為血清相關(guān)抗體的檢測(cè)結(jié)果更加可靠，另一種觀點(diǎn)[12]則認(rèn)為該病的診斷當(dāng)以腦脊液自身抗體檢測(cè)為參考標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槟X脊液抗體濃度與臨床病程的相關(guān)性優(yōu)于血清抗體濃度，而且血清抗體檢測(cè)可能出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果，因此為避免誤診，對(duì)高度懷疑自身免疫性腦炎的患者，建議同時(shí)送檢血清和腦脊液標(biāo)本。自身免疫性腦炎的影像學(xué)檢查中，頭部MRI可見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè)面、海馬異常信號(hào)，表現(xiàn)為大多局限于單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR高信號(hào)，或者累及灰質(zhì)、白質(zhì)或兩者累及的多發(fā)病灶，符合脫髓鞘或炎癥改變[13-14]。視頻腦電圖對(duì)于伴有癲癇發(fā)作的腦炎具有一定意義，表現(xiàn)為受累區(qū)域的癲癇樣放電及慢波、尖波，可用感染性腦膜炎與自身免疫性腦膜炎的鑒別，但缺乏特異性[15]。

本例患者為54歲男性，以“快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙”為首發(fā)癥狀，癥狀持續(xù)半年，未見(jiàn)抽搐、肌張力增強(qiáng)等自身免疫性腦炎所常見(jiàn)的典型的癲癇樣發(fā)作，最初被誤診為單純的“老年性癡呆”，未給予有效治療。半年后患者出現(xiàn)癲癇樣抽搐，以短時(shí)間頻發(fā)為特點(diǎn)，且伴有明顯的精神行為異常，結(jié)合病史和現(xiàn)有癥狀不排除自身免疫性腦炎可能。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)異常，完善頭部MRI、血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查。頭部MRI診斷為多發(fā)的腦白質(zhì)脫髓鞘改變；腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)均提示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI-1)抗體IgG陽(yáng)性，且呈明顯高滴度。結(jié)合患者快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙、明顯的精神行為異常以及遲發(fā)的癲癇癥狀，明確診斷為抗LGI-1抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎。

抗LGI-1抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎是有抗體介導(dǎo)的腦炎，很少有腦組織炎癥浸潤(rùn)，屬于可逆性抗體介導(dǎo)突觸傳遞損害，預(yù)后一般較好，免疫治療有效。以糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白為主的一線治療方案對(duì)多數(shù)患者有效，環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗則被用于一線治療方案無(wú)效的情況[16-17]。有研究顯示[18]糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白治療自身免疫性腦炎較單一使用激素效果更好。該患者確診自身免疫性腦炎，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量(1 000mg/次，1次/天)沖擊治療4天，序貫減量后予強(qiáng)的松口服維持，同時(shí)配合中藥湯劑治療。

目前糖皮質(zhì)激素作為自身免疫性腦炎的一線用藥被廣泛應(yīng)用于臨床，由于個(gè)體對(duì)于激素治療的敏感性差異以及大劑量激素治療存在的不良反應(yīng)，中醫(yī)藥的介入可更大程度發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。

關(guān)于癡呆的病因病機(jī)，古代醫(yī)家多認(rèn)為與年老體衰、肝腎虧虛、腦髓不足有關(guān)，隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不斷加深，痰濁作為致病的主要因素被應(yīng)用于癡呆的診療過(guò)程。受“百病皆為痰作祟”“怪病多痰”思想的影響，痰濁之于癡呆的發(fā)生有重要意義。痰濁停聚腦竅，致使榮氣精血阻滯、清陽(yáng)不升、靈機(jī)不用、神機(jī)失調(diào)，則出現(xiàn)癡呆癥狀?！兜は姆ā分杏涊d：“健忘精神短少者，亦多有痰者”[19]；《景岳全書》中亦有記載：“痰迷心竅則遇事多忘”；清代陳士鐸首立“呆病門”，他認(rèn)為“呆成，由于胃衰……胃衰則土不制水，痰不消，于是痰積胸中，盤踞心外，使神明不清而成呆病矣”，并提出“痰氣最甚，呆氣最深”“治呆無(wú)奇法，治痰即治呆”的理論[20-21]。結(jié)合該患者癥狀，辨證屬“癡呆”范疇?；颊咚叵渤聊瑧n思，且形體肥胖，過(guò)思傷脾，久胖多痰，脾虛不運(yùn)則痰濁不足以化，痰濁日久濕聚則脾土易于困，痰濁既為致病因素，又為病理產(chǎn)物，痰濁內(nèi)盛，上擾清竅，故出現(xiàn)癡呆癥狀，舌淡紅，苔黃膩，脈弦滑，辨證為“痰蒙清竅證”，治當(dāng)清熱化痰、醒腦益智，方選滌痰湯加減：膽南星、法半夏、石菖蒲各10g，枳實(shí)、茯苓、陳皮、竹茹、黨參、白術(shù)、遠(yuǎn)志、夜交藤各15g，酸棗仁20g，甘草6g。滌痰湯出自南宋嚴(yán)用和《濟(jì)生方》，以滌痰開竅為主，兼具益氣健脾之功[22]。組方中膽南星、竹茹清熱化痰；石菖蒲豁痰開竅；陳皮、茯苓、法半夏健脾祛濕；遵“脾為生痰之源，治痰不理脾胃，非其治”的治則，故配黨參、白術(shù)、甘草健脾益氣以助祛痰化濕；遠(yuǎn)志、夜交藤、酸棗仁則發(fā)揮寧心安神的功效。全方共奏清熱化痰、醒神益智、寧心安神之功。初期配合大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，既可顯著改善臨床癥狀，又可固護(hù)正氣、健脾護(hù)胃，減少大劑量激素沖擊治療的不良反應(yīng)，待患者癡呆癥狀明顯改善，口服激素劑量減小，可繼續(xù)口服中藥湯劑鞏固治療。

3 結(jié)語(yǔ)

抗LGI-1抗體自身免疫性腦炎是可治性快速進(jìn)展性癡呆的疾病之一，結(jié)合影像學(xué)檢查及自身免疫性相關(guān)抗體檢測(cè)可確診，其中自身免疫性相關(guān)抗體是確診該病的金標(biāo)準(zhǔn)，該病免疫治療有效，基于“怪病多痰”的中醫(yī)理論指導(dǎo)，結(jié)合滌痰湯加減化痰祛瘀、醒腦益智，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合對(duì)于可治性癡呆的治療優(yōu)勢(shì)，可使癡呆得到及時(shí)有效治療。