PD-1/PD-L1抑制劑在晚期腫瘤患者中的相關(guān)肺炎發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)薈萃分析

陳康 孫步彤

過(guò)去十年間，腫瘤的免疫治療飛速發(fā)展，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）已成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，并且在療效方面取得令人矚目的成績(jī)。ICIs主要靶點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）及程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1,PD-L1）。ICIs通過(guò)抑制CTLA-4、PD-1及PD-L1，解除免疫抑制，活化T淋巴細(xì)胞，達(dá)到清除腫瘤的目的[1]，其中PD-1抑制劑（Nivolumab、Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑（Atezolizumab），已被作為多種類型晚期腫瘤的推薦用藥寫(xiě)入指南。然而，隨著ICIs在臨床全面的應(yīng)用，由此產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良事件（immune related adverse events,irAE）也逐漸得到關(guān)注。這些irAEs主要包括皮膚、肺臟、內(nèi)分泌、血液、消化系統(tǒng)等，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP）是ICI相關(guān)毒性的一種。CIP的總體發(fā)生率雖然不高，但是嚴(yán)重的CIP造成免疫治療中斷，甚至成為威脅生命的重要因素之一。因此臨床醫(yī)生需要對(duì)這一罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良事件給予更多的關(guān)注[2]。

即使已有眾多臨床試驗(yàn)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肺炎發(fā)病率的報(bào)道，但上述臨床試驗(yàn)中所獲得的個(gè)體及隊(duì)列數(shù)量較為局限。此外，雖然部分相關(guān)薈萃分析也研究了免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率，然而也面臨著納入分析的研究數(shù)量及人數(shù)有限的問(wèn)題。基于此，我們對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在晚期癌癥患者中相關(guān)肺炎的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，并比較了免疫相關(guān)性肺炎在不同腫瘤類型及治療方案間的危險(xiǎn)度和發(fā)病率，旨在為后期的臨床治療及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 根據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews andmeta-Analyses,PRISMA）原則，用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在晚期腫瘤患者中相關(guān)肺炎的發(fā)生率及危險(xiǎn)度的研究的相關(guān)文獻(xiàn)，因avelumab和durvalumab發(fā)表報(bào)告較少，故檢索詞英文為：“immune checkpoint inhibitor”、“ICIs”、“nivolumab”、“pembrolizumab”、“atezolizumab”、“cancer”、“tumor”、“phase II”、“phase III”、“pneumonia”、“pneumonitis”，中文為：“PD-L1抑制劑”、“PD-1抑制劑”、“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”、“特瑞普利單抗”、“卡瑞利珠單抗”，搜索時(shí)間從2000年1月-2020年1月，文獻(xiàn)類型限制為臨床試驗(yàn)，為防止文獻(xiàn)漏檢，同時(shí)搜索相關(guān)參考文獻(xiàn)，本文未進(jìn)行手動(dòng)檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)符合下列標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，將其納入該薈萃分析：①研究對(duì)象為公開(kāi)發(fā)表的晚期惡性腫瘤的II期和III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象接受PD-1或PD-L1抑制劑，對(duì)照組為常規(guī)化療組；③可以獲得所有級(jí)別（1級(jí)-4級(jí)）和高級(jí)別（3級(jí)-4級(jí)）肺炎的相關(guān)數(shù)據(jù)；④納入的研究中研究對(duì)象總數(shù)不少于200例；⑤研究為中、英文文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性研究、病例報(bào)道、I期臨床試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表、綜述、文摘、講座、薈萃分析；③納入研究中的PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑組為聯(lián)合治療，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑同時(shí)出現(xiàn)；④文獻(xiàn)信息不全或有誤，無(wú)法提取有效信息。

1.4 資料提取 由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)、文獻(xiàn)篩選、核對(duì)數(shù)據(jù)，進(jìn)行文獻(xiàn)的納入及排除，然后整理文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，對(duì)出現(xiàn)意見(jiàn)不同且該文獻(xiàn)是否能夠納入的問(wèn)題，需通過(guò)查閱相關(guān)資料及討論或者邀請(qǐng)第三位研究人員一起解決問(wèn)題。數(shù)據(jù)提取是在系統(tǒng)回顧和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告條目的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。為每篇文章提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者的姓名、發(fā)表年份、試驗(yàn)階段、采用的盲法、可供分析的患者數(shù)量、治療類型、腫瘤類型，以及兩組人群中所有級(jí)別（1級(jí)-4級(jí)）和高級(jí)別（3級(jí)-4級(jí)）肺炎的例數(shù)。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行整理并且進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要包括正確的隨機(jī)方法、是否使用盲法、患者的選擇、隨機(jī)分配方案的隱藏、缺失數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源7個(gè)方面，由兩位評(píng)價(jià)員進(jìn)行評(píng)價(jià)，相關(guān)分歧通過(guò)協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究的主要目的是了解不同腫瘤類型PD-1/PD-L1治療患者的肺炎發(fā)生率，并比較PD-1/PD-L1抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的肺炎風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio,OR）以及95%置信區(qū)間。該研究需要對(duì)從文獻(xiàn)中提取整理后的數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Revman 5.3進(jìn)行處理。為了更加直觀比較不同條件下肺炎發(fā)生率，我們根據(jù)數(shù)據(jù)進(jìn)行了肺炎發(fā)生率的單個(gè)率的處理，肺炎發(fā)生率的薈萃分析采用R 3.6.2軟件中薈萃程序包的薈萃prop函數(shù)進(jìn)行合并。發(fā)生率若不服從正態(tài)分布，進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。采用單因素Logistic回歸模型對(duì)不同組間的肺炎發(fā)生率進(jìn)行檢驗(yàn)。用I2來(lái)評(píng)價(jià)納入文章的異質(zhì)性，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各研究間I2＜50%，則采取固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并量；如果各研究間的I2≥50%，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并量的計(jì)算，并需要對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析或敏感性分析等，從而分析出其異質(zhì)性的來(lái)源；若考慮納入文獻(xiàn)樣本量不多，無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，需通過(guò)分析其特征及查閱資料找出引起各項(xiàng)研究間異質(zhì)性高的其他來(lái)源。采用Begg和Egger法生成漏斗圖評(píng)價(jià)相關(guān)發(fā)表偏倚。顯著性水平α設(shè)置為0.05，P＜0.05時(shí)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 從數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到431篇潛在的文章，其中29篇由于重復(fù)發(fā)表而被排除后剩余402篇，對(duì)剩余文獻(xiàn)中綜述、文摘、講座、薈萃分析一并去除。剩余文章進(jìn)行了標(biāo)題和摘要的篩選，根據(jù)我們的入選標(biāo)準(zhǔn)，347篇文章被剔除，55篇文章進(jìn)行了全文篩選，40篇文章由于數(shù)據(jù)不全、評(píng)價(jià)指標(biāo)不同、樣本量少的原因被刪除。最后，我們最終納入了15篇[3-17]文章，共8,642例患者，其中PD-1/PD-L1抑制劑組為4,785例，對(duì)照組為3,857例。詳細(xì)的文獻(xiàn)納入及排除見(jiàn)流程圖（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)特征 本研究共納入15篇文獻(xiàn)，全為英文文獻(xiàn)，共納入患者8,642例，其中PD-1/PD-L1抑制劑組為4,785例，對(duì)照組為3,857例，其中采用Nivolumab的6篇，采用Pembrolizumab的7篇，采用Atezolizumab的2篇。對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，整理研究的基本情況及提取數(shù)據(jù)（表1）。

圖1 篩選文獻(xiàn)納入的流程圖Fig 1 Flow diagram of the study selection process

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖可得知我們納入的15項(xiàng)研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，所有研究的質(zhì)量都是合格的（圖2A和圖2B）。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 CIP的發(fā)生率 研究的實(shí)驗(yàn)組為PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，通過(guò)篩選文獻(xiàn)及統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)獲得所有級(jí)別（1級(jí)-4級(jí)）肺炎發(fā)生率為1.0%-8.0%，高級(jí)別（3級(jí)-4級(jí)）肺炎發(fā)生率為0.6%-3.0%（表2）。進(jìn)一步應(yīng)用R 3.6.2軟件中薈萃程序包的薈萃prop函數(shù)進(jìn)行合并，得出所有級(jí)別免疫性肺炎總的發(fā)生率為3.0%（95%CI:2.0%-4.0%）（圖3）。

2.4.2 所有級(jí)別和高級(jí)別肺炎發(fā)生率的OR值 對(duì)實(shí)驗(yàn)組為PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，對(duì)照組為化療組的研究的肺炎發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估，所有級(jí)別肺炎發(fā)生率OR值為6.63（95%CI:4.22-10.40,P＜0.000,01），此分析無(wú)異質(zhì)性（I2=0%）（圖4A）。高級(jí)別肺炎發(fā)生率OR值為4.87（95%CI:2.64-8.99,P＜0.000,01），此分析同樣無(wú)異質(zhì)性（I2=0%）（圖4B）。

亞組分析：同時(shí)評(píng)估了不同類型免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab）相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)（圖5A和圖5B）。與對(duì)照組相比，Nivolumab的應(yīng)用增加了所有級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)（OR=6.27,95%CI:2.35-16.73,P=0.000,2），但高級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)未顯示增加（OR=3.89,95%CI:0.99-15.34,P=0.05）。Pembrolizumab治療組增加所有級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)（OR=6.72,95%CI:3.95-11.43,P＜0.000,01），同時(shí)高級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=5.06,95%CI:2.45-10.42,P＜0.000,1）。Atezolizumab治療組所有級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=6.75,95%CI:1.22-37.45,P=0.03），但高級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)未增加（OR：5.74,95%CI:0.69-47.86,P=0.11）。最后Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab在所有級(jí)別組（P=0.99）和高級(jí)別組（P=0.93）均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

2.4.3 ICIs實(shí)驗(yàn)組非小細(xì)胞肺癌和其他瘤種的CIP發(fā)生率的比較 薈萃非小細(xì)胞肺癌中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率為4.0%（95%CI:2.0%-6.0%），其中I2=82%，對(duì)該薈萃分析進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除Keynote042時(shí)I2=0%，逐一剔除各個(gè)研究重新行薈萃分析后的結(jié)果在4.0%-5.0%之間，與未剔除前的薈萃分析比較，差異不大，提示此薈萃分析較穩(wěn)健，此分析包含研究數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)一步行亞組分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型（圖6A），其他瘤種中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率：3.0%（95%CI:2.0%-4.0%）（圖6B）。將發(fā)生率代入Logistic回歸模型檢驗(yàn)后得出ICIs治療組非小細(xì)胞肺癌中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率是其他瘤種的1.658倍（95%CI:1.193-2.340,P=0.003,2），結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非小細(xì)胞肺癌中高級(jí)別CIP的發(fā)生率：2.0%（95%CI:1.0%-3.0%），其I2=55%，敏感性分析后剔除Keynote042時(shí)I2=6.2%，逐一剔除各個(gè)研究重新行薈萃分析后的結(jié)果均在2.0%左右，與未剔除前的薈萃分析比較，差別不大，提示此薈萃分析較穩(wěn)健。Keynote042的治療組所有級(jí)別CIP發(fā)生率為8%，Keynote042的研究對(duì)象中納入了一部分肺部有輕度慢性疾病的患者，同時(shí)，納入的對(duì)象均為一線應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者，據(jù)報(bào)道免疫性肺炎的發(fā)生率一線應(yīng)用ICI高于二線應(yīng)用ICI[18]，不同的患者納入標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致了觀察到的異質(zhì)性，最終選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（圖6C），其他瘤種高級(jí)別肺炎發(fā)生率為1.0%（95%CI:1.0%-2.0%）（圖6D）。代入Logistic回歸模型檢驗(yàn)得出治療組非小細(xì)胞肺癌中高級(jí)別CIP的發(fā)生率是其他瘤種的2.299倍（95%CI:1.327-4.236,P=0.004,6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 一線和二線及以上應(yīng)用ICIs免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率比較 一線應(yīng)用ICIs中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率為4.0%（95%CI:2.0%-9.0%），I2=82%，進(jìn)行敏感性分析后，逐一剔除各個(gè)研究重新行薈萃分析后的結(jié)果在3.0%-5.0%之間，與未剔除前的薈萃分析比較差別不大，提示此薈萃分析較穩(wěn)健。逐一剔除研究后I2均未低于50%，但研究數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)一步亞組分析，考慮異質(zhì)性來(lái)源有：①研究的免疫檢查點(diǎn)藥物不同；②研究的瘤種不同；③研究應(yīng)用為同一藥物，但應(yīng)用的藥物劑量不同，最終采用隨機(jī)效應(yīng)模型（圖7A）。二線及以上應(yīng)用ICIs中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率為3.0%（95%CI:3.0%-4.0%）（圖7B）。將發(fā)生率代入回歸模型檢驗(yàn)后得出二線及以上應(yīng)用ICIs中所有級(jí)別CIP的發(fā)生率是一線應(yīng)用ICIs的0.489倍（95%CI:0.359-0.668,P＜0.000,1），故差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一線應(yīng)用ICIs中高級(jí)別CIP的發(fā)生率為3.0%（95%CI:2.0%-4.0%）（圖7C）。二線及以上應(yīng)用ICIs中高級(jí)別CIP的發(fā)生率為1.0%（95%CI:1.0%-2.0%）（圖7D）。代入Logistic回歸模型檢驗(yàn)得出二線及以上應(yīng)用ICIs中高級(jí)別CIP的發(fā)生率是一線應(yīng)用ICIs的0.449倍（95%CI:0.277-0.732,P=0.001,2），結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 發(fā)表偏倚 納入的15項(xiàng)研究在所有級(jí)別肺炎和高級(jí)別肺炎的OR值的薈萃分析中均表現(xiàn)為對(duì)稱，無(wú)發(fā)表偏倚（圖8）。

圖2 在所有納入的研究中，不同類別的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和總結(jié)。A：偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖；B：偏見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)。Fig 2 Risk of bias graphs and summaries in various categories across all of the studies included.A:risk of bias graph; B:risk of bias summary.

表2 納入研究的肺炎發(fā)生率Tab 2 Incidence of pneumonia in the studies

圖3 PD-1/PD-L1治療組所有級(jí)別肺炎發(fā)生率Fig 3 Incidence of pneumonia at all levels in PD-1/PD-L1 treatment group

圖4 PD-1/PD-L1抑制劑治療組與對(duì)照組肺炎OR值。A：所有級(jí)別肺炎；B：高級(jí)別肺炎。Fig 4 OR value of pneumonia in PD-1 / PD-L1 inhibitor treatment group and control group.A:all-grade of pneumonia; B:high-grade pneumonia.OR:odds ratio.

3 討論

近年來(lái)，ICIs已成為最受歡迎的各種類型晚期腫瘤治療方案之一，但免疫相關(guān)的不良反應(yīng)是完全不同于傳統(tǒng)的放療、化療及靶向治療的不良反應(yīng)。它們具有獨(dú)特的特征，包括特定器官的傾向性、沒(méi)有劑量依賴的相關(guān)性以及潛在的遲發(fā)性[19]。在這些與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)中，CIP往往是嚴(yán)重的，并可能危及生命。因此，對(duì)CIP的深入了解，對(duì)臨床治療及并發(fā)癥防治有重要意義。

圖5 不同類型ICIs相關(guān)肺炎的OR值。A：所有級(jí)別肺炎；B：高級(jí)別肺炎。Fig 5 OR values for pneumonia associated with different types of ICIs.A:all-grade of pneumonia; B:high-grade pneumonia.ICIs:immune checkpoint inhibitors.

圖6 ICIs組非小細(xì)胞肺癌中肺炎發(fā)生率（A：所有級(jí)別肺炎；C：高級(jí)別肺炎）；ICIs組其他瘤種中肺炎發(fā)生率（B：所有級(jí)別肺炎；D：高級(jí)別肺炎）Fig 6 Incidence of pneumonia in non-small cell lung cancer in the ICIs group (A:all-grade of pneumonia; C:high-grade pneumonia); Incidence of pneumonia in other tumors of ICIs group (B:all-grade of pneumonia; D:high-grade pneumonia)

圖7 一線應(yīng)用ICIs中肺炎的發(fā)生率（A：所有級(jí)別肺炎；C：高級(jí)別肺炎）；二線及以上應(yīng)用ICIs中肺炎的發(fā)生率（B：所有級(jí)別肺炎；D：高級(jí)別肺炎）Fig 7 Incidence of pneumonia in front-line ICIs (A:all-grade of pneumonia; C:high-grade pneumonia); Incidence of pneumonia in second-line and above (B:all-grade of pneumonia; D:high-grade pneumonia)

CIP主要的臨床癥狀是咳嗽、呼吸困難及呼吸急促，發(fā)生CIP的中位時(shí)間為2.5個(gè)月（范圍：0.8個(gè)月-11.0個(gè)月）。在所有CIP病例中，72%的患者為1級(jí)-2級(jí)。與甲狀腺炎和肝炎等自限性免疫反應(yīng)不同，大部分的CIP需要激素或免疫抑制劑的治療，據(jù)文獻(xiàn)[20]報(bào)道，超過(guò)85%的患者可以通過(guò)停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈，但也有一部分患者使用激素治療之后得不到緩解，一項(xiàng)meta分析[21]顯示，PD-1/PD-L1抑制劑致死的主要原因?yàn)镃IP（35%）。有關(guān)報(bào)道[22]指出：不同瘤種的CIP的發(fā)生率存在差異，相比惡性黑色素瘤患者，使用ICIs的非小細(xì)胞肺癌及腎惡性腫瘤患者CIP的發(fā)生率明顯更高，分別為4.1%vs1.6%（P=0.002）和4.1%vs1.6%（P＜0.001），本薈萃分析同樣發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者中CIP的發(fā)生率較高。不同瘤種的CIP發(fā)生率差異的具體機(jī)制尚不明確，可能的原因：腫瘤微環(huán)境、免疫浸潤(rùn)、適應(yīng)性免疫反應(yīng)和新抗原的形成可能受到組織學(xué)的影響[23]。同時(shí)，ICIs治療前接受過(guò)胸部放療，接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者[24,25]，先前存在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）、肺纖維化等或目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者為發(fā)生CIP的高危人群[20,26]，應(yīng)用ICIs時(shí)需提高警惕。CIP的臨床癥狀多種多樣，所以一旦接受PD-1和PD-L1抑制劑的患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，均應(yīng)行胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography,CT）檢查。影像學(xué)特征包括提示急性間質(zhì)性肺炎、隱源性組織肺炎、超敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎[27]。如果CT結(jié)果不確定，應(yīng)行支氣管鏡檢查并行支氣管肺泡灌洗，若發(fā)生CIP，灌洗液中可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞。

圖8 相關(guān)肺炎的OR值的漏斗圖。A：所有級(jí)別肺炎；B：高級(jí)別肺炎。Fig 8 The funnel plot of the OR of pneumonia.A:all-grade of pneumonia;B:high-grade pneumonia.

與化療方案相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著增加任何級(jí)別和高級(jí)別的肺炎的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)。Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等雖然具有顯著的療效和良好的安全性并且已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)用于治療不同類型的癌癥，然而，使用這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者發(fā)生CIP的風(fēng)險(xiǎn)是一致的，臨床醫(yī)生在選擇此類藥物時(shí)應(yīng)始終考慮到這一點(diǎn)[28-31]。

本研究分析的局限性首先表現(xiàn)為其他ICIs和其他腫瘤類型的覆蓋不充分。因?yàn)樵诒狙芯渴占瘮?shù)據(jù)時(shí)缺乏相關(guān)研究的數(shù)據(jù)，此文章的分析集中在PD-1/PD-L1抑制劑的相關(guān)肺毒性，而不包括其他ICI，如CTLA-4抑制劑。其次，文章的研究集中于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部鱗癌和尿路上皮癌，對(duì)于其他類型的腫瘤，如結(jié)直腸癌或淋巴瘤，由于發(fā)表的報(bào)告數(shù)量有限、樣本量小，所以沒(méi)有被包括在內(nèi)。另外，我們薈萃分析的研究中選擇的患者是一組經(jīng)過(guò)篩選的活動(dòng)狀態(tài)良好的患者，但是在臨床實(shí)踐中，器官功能障礙患者的實(shí)際毒性發(fā)生率可能更高。最后，薈萃分析的研究中有一部分患者先前存在肺間質(zhì)疾病，這都可能造成研究的異質(zhì)性，通過(guò)亞組分析和敏感性分析找到異質(zhì)性來(lái)源，可證明薈萃分析的穩(wěn)健性。值得注意的是，相關(guān)報(bào)道[32]指出CIP發(fā)生率與PD-1抑制劑的劑量無(wú)關(guān)，所以我們將同一研究的中不同劑量的PD-1抑制劑相關(guān)肺炎發(fā)生人數(shù)進(jìn)行了合并，并不影響薈萃分析最終結(jié)果。針對(duì)PD-1/PD-L1通路的不同藥物的肺炎發(fā)病率，還需要更多數(shù)據(jù)以及進(jìn)一步的研究。根據(jù)此薈萃分析，我們建議在臨床采用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期腫瘤患者時(shí)，應(yīng)注意患者的個(gè)體化管理，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異性，做好預(yù)防和相應(yīng)的治療準(zhǔn)備。

Author contributions

Chen K and Sun BT conceived and designed the study.Chen K and Sun BT performed the experiments.Chen K analyzed the data.Chen K and Sun BT contributed analysis tools.Chen K and Sun BT provided critical inputs on design,analysis,and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.