脂肪細(xì)胞因子與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相關(guān)性的Meta分析

陳嘉韻 呂朝暉 張兵 李偉舉 陳暉 伍紫炫

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405 2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體代謝機(jī)能逐漸衰退，骨量逐漸減少，骨結(jié)構(gòu)退化以及骨脆性增加，這些都是骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國OP患病率高達(dá)6.6%～19.3%，平均高達(dá)13%[1]，隨著中國人口老齡化，對(duì)老年人骨骼健康的關(guān)注顯得尤為重要。因?yàn)镺P可增加脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，自身因素、藥物因素和環(huán)境因素等多方面因素可導(dǎo)致疼痛、殘疾、功能獨(dú)立性喪失，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[2]，女性比男性具有更大的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤以絕經(jīng)后OP的患病率增加更為明顯，即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)。另一方面，由于絕經(jīng)后女性雌激素明顯減少，導(dǎo)致體內(nèi)代謝功能發(fā)生改變，使得絕經(jīng)后女性對(duì)肥胖和體重指數(shù)(body mass index，BMI)的變化較為敏感。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率較偏瘦人群低，而脂肪細(xì)胞因子(Adipocytokines)是肥胖的重要標(biāo)志物分子，其含量與骨密度(bone mineral density，BMD)存在一定的聯(lián)系[3]，但尚未得出明確結(jié)論。本研究主要對(duì)脂肪細(xì)胞因子中的瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、抵抗素(resistin)進(jìn)行分析，旨在通過系統(tǒng)的Meta分析來探討脂肪細(xì)胞因子的含量與PMOP之間的聯(lián)系，為臨床上PMOP的防治提供思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“骨質(zhì)疏松”“骨代謝”“骨質(zhì)減少”“骨密度”“脂肪細(xì)胞因子”“瘦素”“脂聯(lián)素”“抵抗素”“絕經(jīng)”為中文檢索詞，分別檢索CNKI、CBM、維普(VIP)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫；以“Adipocytokines”“Leptin”“Adiponectin”“Resistin”“Postmenopausal osteoporosis”“Postmenopausal Bone Losses”等為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫。檢索各數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間范圍為：各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)語言：國內(nèi)外公開發(fā)布的中、英文文獻(xiàn)；(2)研究類型：病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；(3)研究對(duì)象：觀察組即PMOP組的研究對(duì)象須為符合中國或WHO對(duì)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后女性，對(duì)照組的研究對(duì)象須為健康、BMD正常的絕經(jīng)后女性，不限種族、地域；(4)研究指標(biāo)：研究中PMOP組和對(duì)照組瘦素或脂聯(lián)素或抵抗素的數(shù)據(jù)須記載完整；(5)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)評(píng)分≥5分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表或研究對(duì)象有重疊(若有重復(fù)發(fā)表或研究對(duì)象有重疊的文獻(xiàn)，選取納入資料最全、質(zhì)量最高的文獻(xiàn))；(2)無法獲取全文；(3)原文未提供相關(guān)數(shù)據(jù)或相關(guān)數(shù)據(jù)提供不全且無法向作者索??；(4)動(dòng)物研究；(5)病例報(bào)道、社論、綜述、專家意見報(bào)告及會(huì)議論文。(6)研究對(duì)象患有影響骨代謝或脂肪細(xì)胞因子表達(dá)的疾病或1年內(nèi)曾服用影響骨代謝和脂代謝的藥物。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

兩名研究員獨(dú)立收集文獻(xiàn)并進(jìn)行整理與查重，隨后根據(jù)標(biāo)題和摘要篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，再按照規(guī)定的納排標(biāo)準(zhǔn)初篩檢索所得的文獻(xiàn)后認(rèn)真進(jìn)行全文閱讀，確定文獻(xiàn)后提取數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)提取的準(zhǔn)確性，如在此過程中遇到有異議的地方，則查閱書籍、共同討論或請(qǐng)教專家。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS評(píng)分對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，由兩名研究員分別對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)分，如在此過程中遇到有異議的地方，則查閱文獻(xiàn)、共同討論或請(qǐng)教專家。NOS評(píng)分包括研究人群選擇、組間可比性、暴露評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)并計(jì)算95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)，并應(yīng)用RevMan5.3繪制森林圖和漏斗圖。本研究數(shù)據(jù)均為連續(xù)型變量，故采用均數(shù)差(mean difference，MD)與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，并用95%CI表達(dá)。研究間是否存在異質(zhì)性則由Q檢驗(yàn)(Homogeneity test)和I2值確定，若納入研究間無異質(zhì)性(P≥0.1且I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若納入研究間有異質(zhì)性(P<0.1且I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若臨床異質(zhì)性明顯，則進(jìn)行亞組分析或采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，若研究間無法查明臨床上或方法學(xué)上的異質(zhì)性來源時(shí)，則采用描述性定性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)1 062篇，包括中文337篇，英文725篇，并采用ENDNOTE X9和人工查重方法去重，再根據(jù)上述文獻(xiàn)篩選方法，最終確定14篇文獻(xiàn)[4-17]，共1094例研究對(duì)象，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入14篇病例對(duì)照研究，10篇[5-8,11-16]文獻(xiàn)研究了瘦素與PMOP的關(guān)系，5篇[4,9,10,12,17]文獻(xiàn)研究了脂聯(lián)素與PMOP的關(guān)系，3篇[10-12]文獻(xiàn)研究了抵抗素與PMOP的關(guān)系。納入研究的基本情況見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究基本信息Table 1 Basic information of studies included

2.3 Meta分析

2.3.1瘦素：10篇文獻(xiàn)[5-8,11-16]研究了瘦素與PMOP的關(guān)系，共694例研究對(duì)象，PMOP組354例，對(duì)照組340例。P=0.0010，I2=68%，顯示研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=-1.58，95%CI(-3.05，-0.11)，P=0.03，表明PMOP組瘦素含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖2所示。為進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，根據(jù)各研究中PMOP組和對(duì)照組之間年齡和絕經(jīng)時(shí)間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行亞組分析。5項(xiàng)研究[6,11,14-16]中PMOP組和對(duì)照組之間年齡和絕經(jīng)時(shí)間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，P=0.28，I2=21%，顯示研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。MD=1.11，95%CI(-0.63，2.85)，P=0.21，表明PMOP組與對(duì)照組的瘦素含量相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5項(xiàng)研究[5,7-8,12-13]中PMOP組和對(duì)照組之間年齡和絕經(jīng)時(shí)間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，P=0.10，I2=48%，顯示研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。MD=-2.67，95%

圖2 PMOP組與對(duì)照組瘦素含量比較的森林圖Fig.2 Forest plot of the comparison of leptin between PMOP group and control group

圖3 對(duì)瘦素進(jìn)行亞組分析的森林圖Fig.3 Forest plot of subgroup analysis of leptin

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality assessment of studies included

CI(-3.42，-1.92)，P<0.00001，表明PMOP組瘦素含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖3所示。由此推測(cè)，PMOP組和對(duì)照組間年齡、絕經(jīng)時(shí)間的差異可能是異質(zhì)性的來源。

圖4 PMOP組與對(duì)照組脂聯(lián)素含量比較的森林圖Fig.4 Forest plot of the comparison of adiponectin between PMOP group and control group

2.3.2脂聯(lián)素：5篇文獻(xiàn)[4,9-10,12,17]研究了脂聯(lián)素與PMOP的關(guān)系，共474例研究對(duì)象，PMOP組284例，對(duì)照組190例。P<0.00001，I2=99%，顯示研究異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=2.20，95%CI(-2.39，6.79)，P=0.35，表明PMOP組與對(duì)照組的脂聯(lián)素含量相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)行敏感性分析過程中，發(fā)現(xiàn)去除左旭陽等的[10]這篇文獻(xiàn)后，P<0.00001，I2=92%，顯示研究異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=3.41，95%CI(0.84，5.99)，P=0.009，表明PMOP組脂聯(lián)素含量高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖4所示。對(duì)此指標(biāo)進(jìn)行描述性分析：在納入的5項(xiàng)[4,9-10,12,17]研究中，有4項(xiàng)[4,9,12,17]研究均表明PMOP組脂聯(lián)素含量高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，僅左旭陽等的[10]這篇文獻(xiàn)表明PMOP組脂聯(lián)素含量低于對(duì)照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3抵抗素：3篇文獻(xiàn)[10-12]研究了抵抗素與PMOP的關(guān)系，共278項(xiàng)，PMOP組161例，對(duì)照組117例。P=0.39，I2=0%，顯示研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。MD=0.73，95%CI(0.24，1.21)，P=0.003，表明PMOP組抵抗素含量高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5所示。

圖5 PMOP組與對(duì)照組抵抗素含量比較的森林圖Fig.5 Forest plot of the comparison of resistin between PMOP group and control group

2.4 發(fā)表偏倚

應(yīng)用RevMan5.3制作漏斗圖，對(duì)納入研究數(shù)目較多(≥10篇)的瘦素指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖 6。由圖6可知，漏斗圖呈大致倒置對(duì)稱的形狀，結(jié)果顯示目前發(fā)表性偏倚尚不明顯。

圖6 關(guān)于瘦素和PMOP關(guān)系的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.6 Funnel plot of the association between leptin and PMOP

3 討論

瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素均為脂肪細(xì)胞因子，三者在體內(nèi)的血清含量在一定程度上反映了脂肪細(xì)胞的數(shù)目及功能。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白類激素，具有胰島素抵抗、促進(jìn)糖原合成、調(diào)節(jié)脂代謝以及調(diào)控骨代謝等生物性作用[18-19]。脂聯(lián)素是與脂肪細(xì)胞體積呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，具有改善胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌、抗炎以及維持正常體重等作用[20]。抵抗素則是衍生于脂肪細(xì)胞的一種蛋白，對(duì)糖代謝和脂代謝具有一定的影響，還可上調(diào)炎性機(jī)制促進(jìn)炎癥的發(fā)生[21]。

本研究通過對(duì)14篇病例對(duì)照研究的系統(tǒng)Meta分析，結(jié)果提示PMOP組的瘦素含量低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)；而PMOP組脂聯(lián)素、抵抗素含量高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009、0.003)。結(jié)果表明瘦素低含量、脂聯(lián)素和抵抗素高含量的絕經(jīng)后女性患PMOP的可能性更高。目前有研究表明[22]，血清瘦素含量與BMI呈正相關(guān)，而脂聯(lián)素則相反，其含量與BMI呈負(fù)相關(guān)，但關(guān)于抵抗素含量與BMI的相關(guān)性尚未有明確結(jié)論。因此，瘦素低含量、脂聯(lián)素高含量時(shí)，BMI水平在一定程度上降低。結(jié)合本研究結(jié)果，推測(cè)絕經(jīng)后女性BMI水平可能與PMOP發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。

此外，Kang等[23]對(duì)1322名中國絕經(jīng)后女性進(jìn)行了橫斷面研究，認(rèn)為中國絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)強(qiáng)度隨著BMI的升高而增強(qiáng)，并指出其原因可能為通過重力負(fù)荷的機(jī)械應(yīng)力改善骨骼強(qiáng)度，從而刺激骨骼的良性反應(yīng)。Gogowska-Szel?g[24]在絕經(jīng)后女性的研究中也表明，肥胖者BMI與BMD呈正相關(guān)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，而且在絕經(jīng)后女性整個(gè)研究人群(包括正常BMI、肥胖、超重者)中，BMD也隨著BMI的升高而增加。Kharroubi 等[25]研究亦表明，BMI與脊柱、全髖和股骨頸的BMD呈正相關(guān)，并且對(duì)骨骼具有保護(hù)作用。這些研究也證實(shí)了本研究的推論：BMI與PMOP的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。

結(jié)合本研究結(jié)果提出絕經(jīng)后女性可通過適當(dāng)提高BMI，在一定程度上增加瘦素含量、降低脂聯(lián)素含量，對(duì)減少PMOP發(fā)生的是有積極作用的。當(dāng)然，本Meta分析也具有一定的局限性：如納入的14項(xiàng)研究?jī)H為病例對(duì)照研究，在研究設(shè)計(jì)過程中不免出現(xiàn)一定的選擇偏倚，在嚴(yán)謹(jǐn)性、準(zhǔn)確性方面較隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)弱，同時(shí)，由于納入的患者樣本量偏少，對(duì)結(jié)論存在一定的影響，故仍需要在人群中開展大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步分析證實(shí)。此外，目前對(duì)抵抗素與PMOP發(fā)生率的相關(guān)性的高質(zhì)量研究較少，僅能得出抵抗素高含量的絕經(jīng)后女性患PMOP的可能性更高的結(jié)論，因此可在今后的臨床研究中深入探討。