他汀類藥物治療對(duì)骨代謝的影響：一項(xiàng)Meta分析

蘇慧霞 李海銘 崔欣潔 董冰子 胡建霞 付正菊

青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266001

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，致骨脆性增加、易骨折為特征的全身性骨病[1]，已成為一種世界性的健康問(wèn)題，其臨床表現(xiàn)主要為腰背痛、活動(dòng)障礙和脊柱變形等，更有甚者會(huì)導(dǎo)致殘疾[2]。目前用于防治骨質(zhì)疏松的藥物如雙膦酸鹽、降鈣素及雷洛昔芬等[1，3]，主要是通過(guò)抑制骨吸收發(fā)揮作用，無(wú)法促進(jìn)骨組織生成修復(fù)。目前雖已證實(shí)特立帕肽可促進(jìn)骨形成，但其治療可能與遲發(fā)型持續(xù)性高鈣血癥的高發(fā)病率相關(guān)，且應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)不宜超過(guò)24月[1，4]，其用藥方式、劑量等都是需要關(guān)注的問(wèn)題[5]。因此，需要發(fā)現(xiàn)更安全有效的促進(jìn)骨形成的措施。

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)是目前最常用的防治心血管疾病的藥物。許多研究表明他汀類藥物除了眾所周知的降脂作用外還具有抗氧化，抗增殖和抗炎等作用[3]，他們可能是一種潛在的治療骨質(zhì)疏松的藥物。越來(lái)越多的研究對(duì)他汀類藥物作用于骨骼的機(jī)制進(jìn)行探索，它們之間相關(guān)性逐漸引起人們關(guān)注[6]，一些結(jié)果表明他汀類使用者與未使用者相比骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨折風(fēng)險(xiǎn)及骨密度等相關(guān)指標(biāo)存在差異，可能會(huì)在骨質(zhì)疏松的臨床治療中發(fā)揮重要作用[7]，但還有一些研究表明其間無(wú)明顯相關(guān)性。本研究搜集國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta-分析，目的是為了全面評(píng)估他汀類藥物對(duì)骨代謝的影響，進(jìn)一步明確其是否可改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及骨密度，以期為他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)一步提供可靠證據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)收集建庫(kù)至2019年11月發(fā)表的關(guān)于他汀類藥物對(duì)骨代謝影響的RCTs，中文檢索詞：“骨代謝”“他汀類藥物”“骨形成”“骨密度”“骨鈣素”等，英文檢索詞：“Osteoporosis”“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors” “statins” “bone metabolism”“bone mineral density”“osteocalcin”“bone fracture”“bone formation”“bone regeneration”“Osteoprotegerin”等。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)類型RCTs，n≥10；②試驗(yàn)組為他汀類藥物治療，對(duì)照組為安慰劑或其他藥物；③最終結(jié)局指標(biāo)為骨密度或骨形成標(biāo)志物水平。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)結(jié)果重復(fù)的發(fā)表文獻(xiàn)；②隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要等；③使用全身性激素治療者；④?chē)?yán)重心肝腎功能不全患者；⑤所需數(shù)據(jù)無(wú)法提取者。

1.2 研究方法

納入文獻(xiàn)篩選：由兩位研究者對(duì)檢索出的文獻(xiàn)篩選，確定文獻(xiàn)是否符合要求，若兩者意見(jiàn)不一致或有爭(zhēng)議可通過(guò)討論達(dá)成一致，必要時(shí)可納入第三位研究者進(jìn)行商議。

質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提?。河?名研究者采用Cochrane Reviewer’s Handbook偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果存在的偏倚嚴(yán)重減弱研究結(jié)果的可信性為“高風(fēng)險(xiǎn)”；若偏倚不影響研究結(jié)果為“低風(fēng)險(xiǎn)”；若偏倚引起對(duì)研究結(jié)果的懷疑則為“不確定”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3及Stata15.1對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)指標(biāo)即為各變量的SMD，各個(gè)效應(yīng)指標(biāo)均給出95%CI和點(diǎn)估計(jì)，應(yīng)用I2值及χ2檢驗(yàn)來(lái)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，若I2<50%，表明各項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型分析，必要時(shí)可進(jìn)一步對(duì)可能產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行敏感性分析、Mate-回歸及對(duì)主要因素進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

根據(jù)檢索策略，初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)為1 535篇，其中RCTs共113篇，閱讀題目和摘要后排除文獻(xiàn)83篇，對(duì)剩余的30篇進(jìn)行全文閱讀，進(jìn)一步排除11篇，其中因數(shù)據(jù)不全或人數(shù)過(guò)少排除6篇，數(shù)據(jù)重復(fù)2篇，另外3篇文獻(xiàn)因?qū)嶒?yàn)結(jié)果記錄與結(jié)果討論不夠全面充分，商議后予以排除，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為24篇，患者治療組852例，對(duì)照組798例。對(duì)于有2個(gè)及以上治療干預(yù)組的研究，根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook指導(dǎo)，對(duì)其數(shù)據(jù)予以整合或剔除后再用于進(jìn)一步分析。納入文獻(xiàn)基本特征為表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(圖1)

2.3 他汀類藥物對(duì)骨代謝標(biāo)志物的影響

Meta分析結(jié)果表明，應(yīng)用他汀類藥物治療會(huì)顯著改善骨鈣素水平(SMD=0.22，95%CI： 0.06～0.37，I2=0%，P=0.006)(圖2)，行亞組分析結(jié)果示中文亞組、英文亞組及辛伐他汀亞組均可見(jiàn)他汀類藥物對(duì)骨鈣素水平變化有積極作用，而在非辛伐他汀亞組中未觀察到(SMD=0.27，95%CI：0.02～0.56，P=0.06，I2=0%)，亞組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Chi2=0.34，P=0.85，I2=0%)。同樣，他汀類藥物可對(duì)骨特異性堿性磷酸酶產(chǎn)生影響(SMD=0.32，95%CI： 0.15～0.49，P=0.0002，I2=35%)，中文文獻(xiàn)亞組分析結(jié)果示他汀類藥物可改善其水平，而在英文文獻(xiàn)中治療組與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.13，95%CI：0.09～0.36，I2=0%，P=0.25)(圖3)，且兩亞組間的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Chi2=6.59，P=0.01，I2=84.8%)。對(duì)所有研究結(jié)局的敏感性分析結(jié)果表明沒(méi)有單獨(dú)的研究對(duì)合并效應(yīng)的大小產(chǎn)生影響，Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)均無(wú)明顯發(fā)表偏倚。由于所納入的研究結(jié)局中含PINP、骨保護(hù)素文獻(xiàn)數(shù)目較少，雖然分析結(jié)果示他汀藥物對(duì)骨保護(hù)素(OPG)具有作用(SMD=0.80，95%CI：0.14～1.45，I2=62%，P=0.02)，對(duì)PINP無(wú)影響(SMD=0.35，95%CI：0.10～0.80，I2=73%，P=0.13)，但要明確其相關(guān)性需要更多臨床試驗(yàn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The characteristics of the included studies

圖1 質(zhì)量評(píng)價(jià)圖Fig.1 Quality of bias assessment of the included studies

圖2 他汀類藥物對(duì)血清骨鈣素影響的森林圖Fig.2 Forest plot displaying standard mean difference and 95% confidence intervals for the impact of statin therapy on serum osteocalcin concentrations

圖3 他汀類藥物對(duì)骨特異性堿性磷酸酶影響的森林圖Fig.3 Forest plot displaying standard mean difference and 95% confidence intervals for the impact of statin therapy on serum BALP concentrations

2.4 他汀類藥物治療對(duì)不同部位骨密度的影響

共12項(xiàng)研究(治療組437例，對(duì)照組437例)報(bào)告了腰椎骨密度的結(jié)果[9，12，17，19-22，26-30]，表明他汀類藥物可以改善腰椎骨密度(SMD=0.35，95%CI：0.14～0.56，P=0.001，I2=59%)。在中文組和非辛伐他汀組均可見(jiàn)其積極作用，余亞組未觀察到。見(jiàn)圖4。

共11項(xiàng)研究(治療組395例，對(duì)照組400例)結(jié)局指標(biāo)中描述了他汀類藥物治療后股骨頸骨密度的結(jié)果[9，12，20-23，26-30]，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.32，95%CI：0.03～0.16，P=0.03，I2=75%)。亞組分析也可見(jiàn)組間存在差異。

共7項(xiàng)研究含有他汀類藥物對(duì)股骨Ward’s三角區(qū)骨密度結(jié)果的描述[9，20，22，23，26-28]，結(jié)果示他汀類藥物可改善股骨Ward’s三角區(qū)骨密度(SMD=0.36，95%CI：0.01～0.71，P=0.04，I2=77%)。

共5項(xiàng)研究報(bào)道了股骨粗隆骨密度的數(shù)據(jù)[9，20-22，26]，結(jié)果示應(yīng)用他汀類藥物治療后股骨粗隆骨密度可得到改善(SMD=0.46，95%CI：0.03～0.78，P=0.006，I2=59%)。

共4項(xiàng)研究有全髖關(guān)節(jié)骨密度的數(shù)據(jù)[9，12，23，30]，僅在中文亞組結(jié)果可見(jiàn)其影響全髖關(guān)節(jié)骨密度(SMD=0.37，95%CI：0.03～0.71，P=0.03，I2=0%)。

圖4 他汀類藥物治療對(duì)骨密度影響的SMD結(jié)果的效果評(píng)估和異質(zhì)性總結(jié)Fig.4 Summary of effect estimates and heterogeneity on the SMD results for the impact of statin therapy on BMD

3 討論

他汀類藥物調(diào)節(jié)骨代謝的機(jī)制尚未完全闡明。骨代謝和脂代謝存在著巨大關(guān)聯(lián)，成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)，他們之間此消彼長(zhǎng)，骨量減少常伴隨骨髓腔內(nèi)脂肪增多[32]，其間的生理平衡需通過(guò)一系列信號(hào)通路調(diào)節(jié)。目前他汀類藥物影響骨代謝的一些途徑已被確定：(1)上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)及Runx2的基因表達(dá)水平[33-34]，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、新骨形成及成骨細(xì)胞分化成熟[35-36]。(2)激活Wnt通路和抑制PPARγ通路，防止骨質(zhì)流失[37]。(3)通過(guò) TGF-β/Smad3 信號(hào)通路抑制成骨細(xì)胞凋亡[33]。(4)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，減少FPP和GGPP合成，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[35]。(5)通過(guò)OPG/RANKL/RANK途徑抑制破骨細(xì)胞生成[38-39]。

本研究對(duì)24項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析得出以下結(jié)論：根據(jù)不同骨骼部位進(jìn)行分析，他汀類藥物使用者與非使用者相比，腰椎、股骨頸、Ward’s三角區(qū)及股骨粗隆密度較高，依據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)種及藥物性質(zhì)進(jìn)一步行亞組分析示在中文組及非辛伐他汀組都表現(xiàn)出他汀類藥物可改善該部位骨密度。但全髖骨密度兩組間只在中文組中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。迄今為止，尚無(wú)令人信服的證據(jù)可解釋他汀類藥物對(duì)不同骨骼部位骨密度影響的差異。曾有研究指出，不同骨骼部位骨密度之間的差異可能與其對(duì)各種病理狀況反應(yīng)不同相關(guān)[7]。此外，本研究表明他汀類藥物對(duì)骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶、骨保護(hù)素水平可產(chǎn)生積極作用，而PINP兩組間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而骨特異性堿性磷酸酶僅在中文組中可見(jiàn)應(yīng)用他汀類藥物治療有效性，余均未見(jiàn)兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與種族差異、地理分布及其基礎(chǔ)疾病等有關(guān)。他汀類藥物對(duì)不同骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物影響結(jié)果不同，可能是因各骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的藥物敏感性不同，也可能是全身應(yīng)用治療高脂血癥所需劑量的他汀類藥物[4]，骨骼中攝取量較低，藥物濃度不足，且經(jīng)過(guò)首過(guò)代謝后到達(dá)骨組織，在骨骼中的生物利用度低[7]，都會(huì)影響其有效性。

本研究所納入的文獻(xiàn)均為RCTs，相對(duì)觀察性研究其結(jié)果可信度更大。然而本研究的Meta分析有幾個(gè)局限：首先，所納入的研究數(shù)量少且均為小樣本量。其次，混雜因素收集不完整，例如患者個(gè)人史、家族史、基礎(chǔ)疾病、運(yùn)動(dòng)及飲食習(xí)慣等，都有可能影響結(jié)果。第三，一些結(jié)果分析有很大的異質(zhì)性，但年齡、國(guó)家/地區(qū)、治療時(shí)間及性別等均無(wú)法解釋異質(zhì)性，無(wú)法確定其異質(zhì)性的來(lái)源。

總之，他汀類藥物可增加血清骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶及骨保護(hù)素水平，改善腰椎及股骨的骨密度。高脂血癥與骨質(zhì)疏松癥均為常見(jiàn)、多發(fā)的代謝性疾病，近年來(lái)的研究顯示高脂血癥導(dǎo)致的骨代謝紊亂現(xiàn)象增多，且加劇了骨質(zhì)疏松疾病的發(fā)展進(jìn)程[40]。如果他汀類藥物被證實(shí)與骨骼健康相關(guān)，他們將會(huì)成為骨質(zhì)疏松同時(shí)合并有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的重要選擇，但對(duì)于其可行性仍需要大量的臨床證據(jù)支持。