誰是自身免疫之父

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“遇事不決，量子力學(xué)；機(jī)制難尋，腸道菌群；病因無跡，自身免疫?！?/p>

上面是學(xué)術(shù)界流行的 “金句”，盡管其中帶有很大的玩笑成分，但至少關(guān)于自身免疫的部分，卻是多少有些道理。 自身免疫病的發(fā)生，是因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng) “錯(cuò)誤地” 產(chǎn)生了針對(duì)人體本身成分免疫反應(yīng)，從而讓自身的組織或細(xì)胞遭受攻擊，導(dǎo)致了損傷或功能異常。因?yàn)樽陨砜乖膹V泛存在，自身免疫病可以發(fā)生在幾乎所有的組織和器官，從皮膚到內(nèi)臟，從心肺到大腦。所以，當(dāng)一種疑難病的病因難以確定時(shí)，懷疑為自身免疫病也的確是一種選擇。 2020年7月30日，92歲高齡的免疫學(xué)家、約翰斯·霍普金斯大學(xué)諾埃爾·羅斯教授去世。在維基百科有關(guān)詞條里，在緬懷他的《科學(xué)家》雜志的文章、他所就職的約翰斯·霍普金斯大學(xué)網(wǎng)頁以及中文世界的相關(guān)報(bào)道里，羅斯都被稱為 “自身免疫之父”。作為一名普通的免疫學(xué)學(xué)者，我知道而且敬仰做出了杰出工作的羅斯教授。但坦白地說，我并不知道他擁有 “自身免疫之父” 這一頭銜。在媒體緬懷這位 “自身免疫之父” 的時(shí)候，我想起的是這一領(lǐng)域充滿曲折的百年。

1901年：簡單明了的起點(diǎn)

20世紀(jì)的開始，也正是人類對(duì)自身免疫認(rèn)知的開端。1901年，德國科學(xué)家保羅·埃爾利希提出了 “自身毒性恐懼（Horror autotoxicus）” 這一概念，其中的自身毒性指的就是自身免疫。

1854年出生的埃爾利希是一個(gè)全才，在多個(gè)領(lǐng)域都取得了非凡的成就。在血液學(xué)領(lǐng)域，他發(fā)明了新的染色方法，首次可以把血液中的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞區(qū)分開來；在微生物學(xué)領(lǐng)域，他發(fā)明了治療梅毒的特效藥物：砷凡納明；在腫瘤領(lǐng)域，他則是癌癥化學(xué)療法的先驅(qū)。 不過埃爾利希最大的成就，還是在免疫學(xué)領(lǐng)域。1908年，他和俄國科學(xué)家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫因?yàn)樵诿庖邔W(xué)上的貢獻(xiàn)而一起獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。埃爾利希之所以獲得諾貝爾獎(jiǎng)，主要是因?yàn)樗隗w液免疫方面的工作，一方面是對(duì)血清中抗體的效價(jià)定量研究，另一方面是他首次提出了抗體產(chǎn)生的理論：側(cè)鏈學(xué)說。 除了被諾貝爾獎(jiǎng)?wù)J可的工作外，埃爾利希另一項(xiàng)影響深遠(yuǎn)的免疫學(xué)成就是提出了 “自身毒性恐懼” 這一概念，這成為人類對(duì)自身免疫認(rèn)知的開端。 對(duì)于“自身毒性恐懼”這一概念，一些媒體做了錯(cuò)誤的解讀。比如在維基百科上有關(guān)保羅·埃爾利希的中文網(wǎng)頁，作者就把“Horror autotoxicus” 翻譯成 “恐怖的自體毒性”，并認(rèn)為這個(gè)概念的提出意味著埃爾利希預(yù)測了自身免疫的存在。而事實(shí)卻幾乎剛好相反。1901年，埃爾利希和他的一位同事于《柏林醫(yī)學(xué)周刊》上發(fā)表了一篇研究論文里提出 “自身毒性恐懼” 這一概念。在這項(xiàng)研究里，他們?cè)囍醚蜃约旱某煞郑ㄟ@里用的是紅細(xì)胞）去對(duì)羊進(jìn)行免疫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)被免疫的羊沒有產(chǎn)生針對(duì)羊紅細(xì)胞的抗體。 埃爾利希對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行了這樣的解讀：身體對(duì)由免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自我傷害有著先天的恐懼和厭惡，所以不會(huì)有自身免疫的發(fā)生。這就是 “自身毒性恐懼” 的由來。 也就是說，埃爾利希提出 “自身毒性恐懼” 并不是預(yù)測到自身免疫的存在，而是認(rèn)為自身免疫不會(huì)發(fā)生。即使以現(xiàn)在的眼光來看，埃爾利希的 “自身毒性恐懼” 理論依然有它的道理，而且是很有道理。我們的免疫系統(tǒng)的確進(jìn)化出了多種機(jī)制來避免自身免疫（尤其是自身免疫病）的發(fā)生。但不幸的是，他的 “自身毒性恐懼” 理論被絕對(duì)化了，以至于成為阻礙科學(xué)界對(duì)自身免疫認(rèn)知的教條。

1901-1951：半個(gè)世紀(jì)的彷徨

就在埃爾利希提出 “自身毒性恐懼” 理論的三年后，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了自身抗體的蹤影。1904年，奧地利科學(xué)家卡爾·蘭德施泰納 （Karl Landsteiner，1930年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，理由是發(fā)現(xiàn)ABO血型）和他的同事多納特發(fā)現(xiàn)：三個(gè)尿中帶血和蛋白的病人血液中有一種奇特的因子，這種因子在低溫的情況下能夠破壞他們身體里的紅細(xì)胞。他們把這種因子稱為自身紅細(xì)胞裂解因子（autohemolysin ），并把論文發(fā)表在《慕尼黑醫(yī)學(xué)周刊》上?，F(xiàn)在我們知道，他們發(fā)現(xiàn)的就是一種針對(duì)紅細(xì)胞的自身抗體。但蘭德施泰納和多納特并沒有把這一發(fā)現(xiàn)和自身免疫聯(lián)系起來。其中的原因部分就是因?yàn)楫?dāng)時(shí)科學(xué)家并不相信自身免疫的存在，還有部分可能因?yàn)樗麄儍扇藦氖碌亩际瞧蚺R床的工作，對(duì)免疫的基礎(chǔ)研究興趣不足。僅僅在兩年后的1906年，自身免疫現(xiàn)象再次和科學(xué)家相遇，而觀察到這一現(xiàn)象的恰恰是埃爾利希的學(xué)生奧古斯特·保羅·馮·瓦瑟曼。瓦瑟曼最著名的科學(xué)成就之一是發(fā)明了檢測梅毒抗體的方法，也叫瓦瑟曼反應(yīng)（Wassermann reaction）。 在這個(gè)反應(yīng)里，梅毒螺旋體感染的肝細(xì)胞（從死了的梅毒病人身上獲得）被用來作為抗原，利用 “抗紅細(xì)胞抗體-紅細(xì)胞” 復(fù)合物激活補(bǔ)體并導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解的原理來檢測一個(gè)人身體里是否有針對(duì)梅毒的抗體的存在。如果一個(gè)人身體內(nèi)沒有針對(duì)梅毒的抗體（沒有被梅毒感染），那么反應(yīng)里的復(fù)合物—補(bǔ)體激活能正常運(yùn)行，所以可以觀察到紅細(xì)胞的裂解；而如果一個(gè)人身體內(nèi)有針對(duì)梅毒的抗體（梅毒患者），那么梅毒抗體可以和梅毒抗原結(jié)合并進(jìn)一步激活和消耗補(bǔ)體，所以看不到紅細(xì)胞裂解的發(fā)生。但不久瓦瑟曼就發(fā)現(xiàn)，如果只用正常沒有感染梅毒的人的肝做抗原來進(jìn)行上面的檢測，在一些病人的血液里同樣可以檢測到了防止紅細(xì)胞裂解的抗體的存在。換句話說，在一些病人身上有一種針對(duì)正常肝細(xì)胞的自身抗體。20世紀(jì)初的這兩個(gè)關(guān)于自身免疫的重要發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)引起過免疫學(xué)界的短暫注意，也就此提出了 “自身抗體（Autoantiboby）” 這一概念，但因?yàn)楫?dāng)時(shí)的免疫學(xué)的主流是研究病原體的感染，很少人真正相信自身免疫的存在，所以這些最初發(fā)現(xiàn)但無法解釋的證據(jù)也慢慢被忽略了。接下來是兩次世界大戰(zhàn)，當(dāng)免疫學(xué)界的注意力再次被吸引到人類自身免疫病上的時(shí)候，已經(jīng)是30多年以后。1945年， 南非科學(xué)家基爾在他發(fā)表的一篇關(guān)于 “黑水?。˙alckwater fever，瘧疾中的一種溶血性并發(fā)癥）的論文里，就提到自身抗原和自身抗體在其中的發(fā)病機(jī)制里可能起到了作用。1948年，美國科學(xué)家哈格雷維斯等人發(fā)現(xiàn)了 “紅斑狼瘡細(xì)胞效應(yīng)”。而類風(fēng)濕因子（一種存在于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病人身上的針對(duì)IgG的IgM型自身抗體）的鑒定和確認(rèn)，則是一個(gè)更加重要的發(fā)現(xiàn)。 盡管有關(guān)自身免疫的證據(jù)越來越多，但這些都不足以說服當(dāng)時(shí)的免疫學(xué)家相信自身免疫病的存在。其中的原因主要有兩點(diǎn)：第一個(gè)是這些自身抗體的特異性無法被證明，包括這些抗體產(chǎn)生的原因和結(jié)合抗原兩個(gè)層面上的特異性；第二個(gè)原因更為重要，就是無法證明這些自身抗體是導(dǎo)致自身免疫病的罪魁禍?zhǔn)住Ｔ诋?dāng)時(shí)的條件下，要在病人身上證明以上兩點(diǎn)幾乎不可能。當(dāng)然，可以用動(dòng)物去做實(shí)驗(yàn)證明，這就是實(shí)驗(yàn)性自身免疫，但這個(gè)領(lǐng)域的同期進(jìn)展也同樣曲折。

1888-1949：實(shí)驗(yàn)性自身免疫的困境

實(shí)驗(yàn)性自身免疫的領(lǐng)域的起源，從某種意義上來說要更早一些，因?yàn)榭梢宰匪莸铰芬姿埂ぐ退沟隆?885年，巴斯德發(fā)明了減毒的狂犬病疫苗。在他最初的配方里，用來接種的是烘干透了的感染有狂犬病毒的兔子脊髓。而接受這個(gè)疫苗的近5000人里，雖然沒有嚴(yán)重的副作用發(fā)生，但這種接種的保護(hù)性并不是很好。為了提高疫苗的成功率，巴斯德修改了疫苗的接種方案，不僅把疫苗換成了沒有干透的感染有狂犬病毒的兔子脊髓，也大大增加了接種的次數(shù)。這樣的改動(dòng)的確提高了疫苗的成功率，但同時(shí)也出現(xiàn)了一種奇怪的副作用：少數(shù)被接種者出現(xiàn)了類似腦脊髓炎的癥狀，包括癱瘓和死亡。在現(xiàn)在的免疫學(xué)研究人員看來，這種疫苗接種后的腦脊髓炎就是一種自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。但當(dāng)時(shí)并沒有自身免疫的概念，巴斯德把其中的原因歸罪于狂犬病毒的副作用。可能部分因?yàn)榘退沟碌耐?，也部分因?yàn)槟欠N副作用發(fā)生得并不頻繁，這種疫苗接種后的腦脊髓炎慢慢被學(xué)術(shù)界淡忘了，巴斯德也于1895年去世。四十多年后，來自美國洛克菲勒研究所的托馬斯·瑞瓦斯舊事重提，他認(rèn)為疫苗接種后腦脊髓炎的發(fā)生并不是因?yàn)椴《镜母弊饔茫且驗(yàn)榉磸?fù)接種兔子脊髓的結(jié)果。為了驗(yàn)證自己的觀點(diǎn)，瑞瓦斯用健康的兔子的大腦組織反復(fù)去免疫猴子，結(jié)果其中有些猴子也出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀；但即使這些兔子的大腦組織里含有病毒，也不會(huì)進(jìn)一步增加猴子腦脊髓炎的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了他自己的假設(shè)，也是實(shí)驗(yàn)自身免疫病領(lǐng)域里程碑式的研究。但作為這一研究執(zhí)行人，瑞瓦斯自己卻并沒有意識(shí)到這一發(fā)現(xiàn)和自身免疫病的關(guān)聯(lián)，更沒有想到這可以作為研究自身免疫病的動(dòng)物模型。其中的原因除了當(dāng)時(shí)普遍對(duì)自身免疫病缺乏認(rèn)知外，還有一點(diǎn)就是利用這種方法在猴子身上誘導(dǎo)腦脊髓炎太麻煩，需要十幾次甚至幾十次的反復(fù)接種兔子的大腦組織。原因很簡單，因?yàn)闆]有佐劑，單靠兔子大腦這一抗原的刺激很難產(chǎn)生強(qiáng)的免疫反應(yīng)， 這也是巴斯德的狂犬疫苗在反復(fù)多次接種后才會(huì)產(chǎn)生腦脊髓炎副作用的理由。 所以，這里不得不提到實(shí)驗(yàn)自身免疫學(xué)領(lǐng)域的另一個(gè)里程碑，就是1942年弗氏佐劑（Freunds Adjuvant）的發(fā)明。作為一種高效的免疫刺激劑，弗氏佐劑大大加快了實(shí)驗(yàn)自身免疫學(xué)的進(jìn)程，讓疾病癥狀在少量的幾次免疫后出現(xiàn)成為可能。 1947年，美國科學(xué)家卡巴特（Kabat）等人用兔子的大腦作為抗原去免疫猴子，在弗氏佐劑幫助下，經(jīng)過三次免疫后，猴子如期出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀。更為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)如果用猴子的大腦作為抗原去免疫，同樣也會(huì)讓猴子出現(xiàn)同樣的癥狀。這一項(xiàng)研究的重要性不言而喻，因?yàn)樗谝淮巫C明可以利用同種動(dòng)物的抗原去誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。 兩年后，這一模型在小鼠身上得到了驗(yàn)證。利用小鼠大腦為抗原，來自洛克菲勒研究所的奧里斯基等人在小鼠身上誘導(dǎo)出腦脊髓炎的癥狀。這就是至今依然在廣泛應(yīng)用，而且也很可能是免疫學(xué)史上被使用的最多的動(dòng)物模型：實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎小鼠模型。 但在那個(gè)時(shí)候，這個(gè)動(dòng)物模型被稱為 “實(shí)驗(yàn)性急性腦脊髓炎”，再后來又被叫為 “實(shí)驗(yàn)性過敏腦脊髓炎”，好像故意在避免和自身免疫的關(guān)聯(lián)。直到20世紀(jì)60年代，才被改為現(xiàn)在的 “實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎”。之所以有這樣的曲折，跟當(dāng)時(shí)對(duì)人類自身免疫病的錯(cuò)誤認(rèn)知有關(guān)。表面上看是因?yàn)?“自身毒性恐懼” 理論被絕對(duì)化成了教條，從而阻礙了對(duì)自身免疫認(rèn)知的進(jìn)程。而其中更為深層次的原因，還是因?yàn)楫?dāng)時(shí)研究手段缺乏，從而導(dǎo)致對(duì)自身免疫認(rèn)知的不足。 不過隨著免疫學(xué)的進(jìn)展，變革和突破已經(jīng)變得不可阻擋。

1951-1964：變革的時(shí)代

當(dāng)20世紀(jì)進(jìn)入下半葉的時(shí)候，免疫學(xué)迎來了它的第二個(gè)春天，自身免疫領(lǐng)域也有了新的氣象。1951年，哈靈頓等人報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，一種由針對(duì)血小板的抗體導(dǎo)致的疾?。?的研究。他們發(fā)現(xiàn)，將這些病人的血清輸入到幾位志愿者（包括哈靈頓自己）的身體里的時(shí)候，這幾名志愿者血液中的血小板數(shù)量很快發(fā)生了減少 。這一發(fā)現(xiàn)首次顯示了血清中的某個(gè)因子（很可能是自身抗體）是導(dǎo)致特發(fā)性血小板減少性紫癜的致病因素，給自身免疫病的研究帶來了曙光。 但這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，一是它沒有證明導(dǎo)致血小板減少的就是自身抗體，二是這些自身抗體的特異性依然是個(gè)問題。而徹底將以上兩個(gè)問題解決的，就是這篇文章開頭處的主人公羅斯。也是在1951年，24歲的他剛剛獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，加入了歐內(nèi)斯特·維特布斯基教授的實(shí)驗(yàn)室。維特布斯基1901年出生于德國法蘭克福，在海德堡大學(xué)學(xué)習(xí)的時(shí)候師從埃爾利希的學(xué)生漢斯·薩赫。所以從學(xué)術(shù)輩分上來看，他是埃爾利希的徒孫。1935年，因?yàn)榧{粹的迫害，維特布斯基流亡美國，成為布法羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一名教授，主要從事組織特異性抗原的研究。而羅斯得到的課題，是對(duì)一種甲狀腺組織特異的蛋白—甲狀腺球蛋白的研究。

為了研究甲狀腺球蛋白，羅斯用來自不同物種（包括雞、豬、羊、牛等多種動(dòng)物）的甲狀腺去免疫兔子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分哺乳動(dòng)物的甲狀腺都能誘導(dǎo)兔子產(chǎn)生出針對(duì)兔甲狀腺球蛋白的抗體。這一點(diǎn)并不意外，甚至可以說是意料之中。但羅斯做了另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)，用兔子的甲狀腺當(dāng)抗原去免疫兔子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兔子同樣產(chǎn)生了針對(duì)甲狀腺球蛋白的抗體。也就是說，通過免疫自身抗原，兔子產(chǎn)生了自身抗體。換句話說，兔子有產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的能力。當(dāng)這一結(jié)果呈現(xiàn)在面前的時(shí)候，屬于埃爾利希學(xué)術(shù)家族而且是“自身毒性恐懼”教條支持者的維特布斯基不愿意相信，他建議羅斯重復(fù)實(shí)驗(yàn)。于是羅斯把這個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)了幾次，并且得到了一致的結(jié)果。維特布斯基又建議把免疫用的抗原由整個(gè)甲狀腺換成提純了的兔子甲狀腺球蛋白，來證明這是針對(duì)該自身抗原的特異反應(yīng)。羅斯接下來的實(shí)驗(yàn)又證明了這一點(diǎn)，單獨(dú)免疫甲狀腺球蛋白也能誘導(dǎo)兔子產(chǎn)生該自身抗體。但這些還沒有說服維特布斯基，他又建議了另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)：用同一只兔子身上提取出來的甲狀腺球蛋白去免疫同一只兔子，確保產(chǎn)生的免疫是自身免疫，而不是同種異體的免疫反應(yīng)。這樣的實(shí)驗(yàn)的確有些不好做，需要先對(duì)兔子進(jìn)行手術(shù)取出部分甲狀腺，然后純化出甲狀腺球蛋白，再去免疫同一只兔子。但羅斯還是做到了，進(jìn)一步證明了針對(duì)甲狀腺球蛋白的自身免疫的存在。而且，在這些被免疫的兔子里，它們的甲狀腺出現(xiàn)了炎癥和損傷。也就是說，這些針對(duì)甲狀腺球蛋白的自身免疫反應(yīng)能夠介導(dǎo)炎癥和組織損傷，證明了它們的致病性。當(dāng)看到自身免疫反應(yīng)的特異性和致病性都被證明了的時(shí)候，維特布斯基改變了自己堅(jiān)持了幾十年的觀點(diǎn)，成為自身免疫病研究領(lǐng)域的支持者和領(lǐng)航人。接下來，他們?cè)儆猛瑯拥姆椒ㄔ诠泛碗嗍笊砩现貜?fù)了這一發(fā)現(xiàn)。而且在患有甲狀腺炎的病人身上，也如期檢測到了針對(duì)甲狀腺的自身抗體。1957年，這篇研究論文發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）上 。在這篇?jiǎng)潟r(shí)代的論文里，維特布斯基和羅斯不僅用無可辯駁的證據(jù)證明了自身免疫病的存在，還提出了鑒定自身免疫病的幾條標(biāo)準(zhǔn)：1.直接顯示血液中有自身抗體存在； 2.自身抗體可以識(shí)別特定的自身抗原； 3.能在動(dòng)物模型里誘導(dǎo)這種自身抗體的產(chǎn)生； 4.動(dòng)物模型能夠模擬病人的癥狀。以上幾條自身免疫病的鑒定標(biāo)準(zhǔn)被稱為 “維特布斯基法則”。維特布斯基在1969年去世。1993年，羅斯對(duì)自身免疫病的鑒定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了與時(shí)俱進(jìn)的修正，但名字依然叫 “維特布斯基法則”。而維特布斯基和羅斯兩人也因?yàn)樗麄兊慕艹龉ぷ鳙@得了2019年的金鵝獎(jiǎng)（Golden Goose Award）。

也是在1957年，澳大利亞的免疫學(xué)家弗蘭克·麥克法蘭·伯內(nèi)特 （Frank Macfarlane Burnet）提出了著名的克隆選擇學(xué)說，并因此獲得了1960年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？寺∵x擇學(xué)說這一偉大理論不僅像導(dǎo)航燈一樣指引了免疫學(xué)的研究，也為解釋自身免疫現(xiàn)象提供了理論基礎(chǔ)。1957年之后，自身免疫領(lǐng)域的研究迅速啟動(dòng)。 1964年，第一屆國際自身免疫會(huì)議召開，宣告這一研究領(lǐng)域進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。

1964年后：長足的發(fā)展

從1964年到現(xiàn)在，又過去了半個(gè)多世紀(jì)，自身免疫學(xué)領(lǐng)域也取得了長足的發(fā)展。首先，在自身免疫的病因上，數(shù)以百計(jì)的易感基因被發(fā)現(xiàn)，而且多種環(huán)境因素也被證明和自身免疫病的發(fā)生相關(guān)。其次，在自身免疫病的鑒定和診斷上，越來越多的自身免疫病被鑒定出來。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)了的自身免疫病有80多種，而且這一名單隨著我們對(duì)疾病的了解還在增長。再次，在疾病的發(fā)病機(jī)制上，科學(xué)界不僅闡明了免疫系統(tǒng)如何防止自身免疫發(fā)生的主要原理：在中樞免疫系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)里建立多種免疫耐受機(jī)制，而且對(duì)由自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病原理有了更多的理解。最后，在對(duì)自身免疫病的治療上，因?yàn)閷?duì)疾病的正確診斷和發(fā)病機(jī)制的了解，越來越多的藥物被開發(fā)了出來，包括經(jīng)典的化學(xué)藥物和最新的生物學(xué)藥物。以上的進(jìn)展或許可以用大皰性類天皰瘡這個(gè)例子來說明，這是一種針對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)蛋白的自身抗體介導(dǎo)的疾病，皮膚和黏膜因?yàn)檎嫫ず捅砥用摴?jié)而分離?；颊撸ㄒ话闶抢夏耆耍┎粌H進(jìn)食困難，為了減輕皮膚表皮的脫落之后的痛苦，有些嚴(yán)重的患者甚至要長時(shí)間地泡在浴缸里生活。在這種病被正確診斷之前，各種皮膚藥膏和抗生素的治療都毫無作用，病人只能在痛苦中等待死亡。到了20世紀(jì)八九十年代，科學(xué)界認(rèn)識(shí)到這是一種自身免疫病，主要的自身抗原是膠原蛋白17。該自身抗體在結(jié)合到位于真皮表皮結(jié)合處的膠原蛋白17之后，能夠誘導(dǎo)下一步的炎癥反應(yīng)并對(duì)組織造成損傷，從而導(dǎo)致真皮表皮的分離。而在大皰性類天皰瘡被科學(xué)地認(rèn)知之后，多種針對(duì)免疫系統(tǒng)的療法可以對(duì)該病的癥狀進(jìn)行控制。比如免疫抑制劑或者B細(xì)胞敲除單抗能夠降低抗膠原蛋白17的自身抗體的產(chǎn)生，血漿吸收可以降低病人身體里的自身抗體，免疫球蛋白可以抑制自身抗體介導(dǎo)的炎癥和損傷。所以，像其他自身免疫病一樣，大皰性類天皰瘡雖然目前還無法治愈，但它的癥狀可以部分地被控制，而病人的痛苦也因此大大減輕，能夠正常地生活。以上就是自身免疫的百年變遷。毫無疑問，羅斯在其中做出了劃時(shí)代的杰出工作，但把“自身免疫之父” 的頭銜安放到他的頭上，其合理性依然是一個(gè)值得討論的話題。一件簡單的問題是，如果羅斯是 “自身免疫之父”，又該如何評(píng)價(jià)他的導(dǎo)師維特布斯基的貢獻(xiàn)？ 一個(gè)科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展是很多科學(xué)家共同努力的結(jié)果，其中有極少數(shù)做出了杰出的工作。與其簡單地送出 “XX之父” 的頭銜，不如靜下心來了解一下這個(gè)領(lǐng)域的歷史，看看科學(xué)家是如何從混沌走向光明。

（轉(zhuǎn)自公眾號(hào)《知識(shí)分子》）