關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合早期識別易發(fā)代謝綜合征人群研究思路的探討

王道弘 華榮 劉振杰

[摘要] 代謝綜合征的預(yù)防工作是老齡社會多種高發(fā)疾病防治的首要防線，本文探討中西醫(yī)結(jié)合早期識別易發(fā)代謝綜合征人群的必要性、可行性及研究思路。提出通過選取可行的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)、定量化采集中醫(yī)辨證信息、應(yīng)用大數(shù)據(jù)篩選中西醫(yī)危險因子及多中心前瞻性隊(duì)列分析的研究思路，最終確定早期識別風(fēng)險預(yù)測模型。

[關(guān)鍵詞] 代謝綜合征;早期識別;中醫(yī)量表;研究方案

[中圖分類號] R58? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（c）-0127-04

Discussion on research ideas of early identification of metabolic syndrome prone population by integrated traditional Chinese and western medicine

WANG Daohong1? ?HUA Rong2? ?LIU Zhenjie2

1.Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510120， China; 2.the Second Clinical School， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China

[Abstract] Prevention of the metabolic syndrome is the disease prevention and control of aging society first line of defense， this paper discusses is used to discuss the necessity and feasibility of the metabolic syndrome early identification combined with traditional Chinese and western medicine. The research train is roughly summed up as： selecting feasible criteria for the diagnosis of metabolic syndrome; quantitative collection of traditional Chinese medicine dialectical information; application of large data screening of risk factors of Chinese and Western medicine， multicenter prospectie cohort analysis， and finally determine the early identification of risk prediction model.

[Key words] Metabolic syndrome; Early identification; Scale of traditional Chinese medicine; Research plan

代謝綜合征是一種涉及人體各方面代謝水平紊亂為特點(diǎn)的證候群，在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，涉及血脂、血壓、血糖等代謝異常及腹型肥胖的病理狀態(tài)。2010年的全國性調(diào)查顯示[1]，超過1/3的成年人符合美國ATPⅢ代謝綜合征的定義。早期識別易發(fā)代謝綜合征人群，對于把控多種心腦血管疾病的源頭，減少無針對性的分配國家醫(yī)療資源，對多種代謝性疾病的早期干預(yù)有著重要意義。本文從以下幾個方面闡述早期綜合識別代謝綜合征人群的思考：

1 代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的選用

疾病的清晰定義是研究工作的前提。代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，主要考慮各個地區(qū)人群在代謝綜合征各個組分診斷適用標(biāo)準(zhǔn)的差異性，目前在研究工作中主要以ATPⅢ、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）[2]三種診斷標(biāo)準(zhǔn)為主。自代謝綜合征被提出，圍繞其診斷標(biāo)準(zhǔn)劃分主要有以下幾個爭議之處：

1.1 肥胖

中心性肥胖（腹圍）替代體重指數(shù)作為核心組分的依據(jù)：不同于ATPⅢ、IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)，2004年CDS提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確以超重或體重指數(shù)≥25.0 kg/m2作為評價代謝綜合征肥胖組分的標(biāo)準(zhǔn)。近年來的研究表明，正常人腰圍的增大，具體來說以內(nèi)臟器官為主的脂肪堆積，與糖代謝異常、代謝綜合征及糖尿病的患病率密切相關(guān)，而長期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國人往往在同一體重指數(shù)水平下更容易出現(xiàn)中心性肥胖，因此腹圍已逐漸替代體重指數(shù)作為代謝綜合征發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)被多個組織發(fā)布的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)納入。對于腹圍診斷閾值的劃定，考慮到2017年中華糖尿病分會代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)更新的成人體重判定國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并采用MRI技術(shù)對腹內(nèi)脂肪積聚面積進(jìn)行準(zhǔn)確估計(jì)，可以認(rèn)為腹圍劃分標(biāo)準(zhǔn)為男性90 cm和女性85 cm[3]。

1.2 高血壓及高血脂

①高血壓：2018年美國高血壓防治指南將130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為高血壓臨界標(biāo)準(zhǔn)，即以往認(rèn)為屬于高血壓前期人群被認(rèn)為是高血壓患者，顯示目前各方代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)采用的130/85 mmHg切點(diǎn)有其合理性。②高脂血癥：高密度脂蛋白依據(jù)性別切點(diǎn)劃分不同的爭議：不同于國際常用標(biāo)準(zhǔn)，既往CDS脂代謝區(qū)分性別的不同劃定高密度脂蛋白的切點(diǎn)，女性高-低密度脂蛋白膽固醇切點(diǎn)較男性更為寬松?？紤]到目前我國脂代謝異常人群比例顯著攀升，劃定標(biāo)準(zhǔn)需要加強(qiáng)一定的篩選性，并且高密度脂蛋白膽固醇< 1.04 mmol/L已經(jīng)可使罹患缺血性腦血管病（ICVD）的風(fēng)險提高1/2，因此在CDS 2017[4]采納此為脂代謝異常標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.3 血糖異常

是否保留空腹2 h血糖檢測要求：目前CDS 2017仍保留餐后2 h血糖與空腹血糖一起作為篩查糖代謝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，代謝綜合征提出本身是為了以化繁為簡的方式更便捷地篩查代謝性和血管性疾病的高危人群，特別是對于我國醫(yī)療資源緊張和群體檢測意識缺乏的情形下，常規(guī)檢測此項(xiàng)目不夠現(xiàn)實(shí)。實(shí)際上，國際通用代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)僅保留空腹血糖及確診糖尿病作為標(biāo)準(zhǔn)，而為了應(yīng)對遺漏僅有餐后2 h血糖超標(biāo)而空腹血糖正常人群，IDF、JIS在早期就跟隨ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)中的做法，將空腹血糖異常的診斷閾值由6.1 mmol/L下調(diào)至5.6 mmol/L[5]。綜上，代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需不斷完善。

2 中醫(yī)證候要素及體質(zhì)研究是開展代謝綜合征早期識別的重要影響因素

2.1 中醫(yī)證候?qū)Υx綜合征早期識別的重要性

中醫(yī)證候及中醫(yī)體質(zhì)是影響代謝綜合征發(fā)病的重要因素。代謝綜合征的中醫(yī)病名雖未被明確提出，但該病的診斷及治療可見于代謝綜合征出現(xiàn)的證候相對應(yīng)的各種中醫(yī)疾病中，目前認(rèn)為主要與“肥胖”“眩暈”“消渴”“脾癉”[6]等中醫(yī)病名論述范疇相近，其中如《黃帝內(nèi)經(jīng)》[7]中提到“脾癉”，全面描述了該病發(fā)生、發(fā)展過程由肥胖-脾癉-消渴逐漸演變的疾病演進(jìn)過程，中醫(yī)對代謝綜合征的病因病機(jī)認(rèn)識，主要為飲食膏粱厚味攝入過多，久坐懶動消耗較少，長期飲食不節(jié)，久坐久臥耗傷形氣，導(dǎo)致氣血不運(yùn)，飲食不化，膏脂中滿于內(nèi)，為熱、為濕，化痰、化濁，久則中土不運(yùn)，脾濕胃燥則生消癉[8];肝火內(nèi)乘，氣機(jī)逆反，則目眩仆擊;膏濁之化生循于血脈，附于臟腑、經(jīng)絡(luò)骨脈則為“脂肪肝”“痛風(fēng)石”等不一而足?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中對脾癉、消渴最后可能演進(jìn)為如中風(fēng)等一系列心腦血管疾病作出了明確判斷，因此對代謝綜合征牽涉的各種中醫(yī)證候的進(jìn)一步研究是探索代謝綜合征早期識別的重要方向之一。

2.2 證素及體質(zhì)學(xué)說在代謝綜合征早期識別的效能

目前中醫(yī)參與代謝綜合征早期識別主要集中于體質(zhì)學(xué)說尤其在痰濕體質(zhì)的運(yùn)用。學(xué)者依據(jù)現(xiàn)有中醫(yī)體質(zhì)分類與判定，在多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查中進(jìn)行個體體質(zhì)評分統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，痰濕體質(zhì)無論在代謝綜合征的各個年齡、性別分層，還是在血脂、血壓、血糖等各個組分中都是最主要的體質(zhì)類型，通過病例對照研究，虞曉含等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，痰濕體質(zhì)與代謝綜合征及其各個組分有著密切相關(guān)性，痰濕體質(zhì)是患代謝綜合征的高危人群，李玲孺等[10]研究發(fā)現(xiàn)，未病人群組痰濕體質(zhì)量表分值和胰島素抵抗呈正相關(guān)（r = 0.701，P = 0.000）。尋找特異性代謝綜合征中醫(yī)體質(zhì)、證候?yàn)樵缙谧R別及臨床干預(yù)有重要的指導(dǎo)意義。

3 中醫(yī)證候要素采集、篩選的定量化方式

中醫(yī)證候轉(zhuǎn)化為可評估的危險因子，需要從一般四診資料中提取出證候信息并分級量化，篩選相關(guān)度大的證候評分，才能進(jìn)一步融入數(shù)據(jù)模型中。因此制訂中醫(yī)早期識別證候量表，形成四診信息量化標(biāo)準(zhǔn)勢在必行。谷春華等[11]基于熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法對代謝綜合征中醫(yī)證候進(jìn)行客觀量化研究，得出了代謝綜合征各個證型的客觀貢獻(xiàn)度評分。近年來隨著方法學(xué)的深入發(fā)展及多學(xué)科的交叉，中醫(yī)領(lǐng)域逐漸形成一套可操作的、較為客觀的中醫(yī)證候量表編制方法[12]。

3.1 文獻(xiàn)整理和專家咨詢

收集整理出版期刊、專著中對代謝綜合征特異性中醫(yī)證候的論述，對出現(xiàn)的四診信息進(jìn)行聚類、主成分分析等統(tǒng)計(jì)方法剔除冗余無效資料，形成初步條目池。采用視覺模擬刻度法、Likert 5點(diǎn)分級[13]等對證候進(jìn)行程度分級。專家咨詢通過對各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)分泌科、神經(jīng)科、心血管科專業(yè)從業(yè)人員的開放及半開放的問卷調(diào)查，經(jīng)過多輪的專業(yè)咨詢，保留各方重要性評價較為一致的條目，初步建立證候證素量表。

3.2 篩選條目

結(jié)合電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，以條目數(shù)的5～10倍計(jì)算樣本量，確定適宜的代謝綜合征前期納排標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。篩選條目的維度主要有：①敏感性方面，對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行中提出標(biāo)準(zhǔn)差較小的條目，及離散趨勢法;②區(qū)分度方面，對各條目間進(jìn)行t檢驗(yàn)比較其差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;③獨(dú)立性方面，選用皮爾森系數(shù)法剔除獨(dú)立性較低的條目;④內(nèi)部一致性方面，通過cornbach在刪除某項(xiàng)條目后的改變方向判斷其對內(nèi)部一致性的作用，及克朗巴赫系數(shù)法;⑤代表性方面，選用因子分析和系統(tǒng)聚類等方法剔除代表性不高的條目?？傊\(yùn)用以上各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法能夠較為客觀地評價條目的科學(xué)性及合理性。

3.3 條目賦分

對量表?xiàng)l目進(jìn)行分級量化，中醫(yī)診斷中每個證候證素對判斷其是否為某一證型的貢獻(xiàn)率是有差異的，需要通過對條目進(jìn)行賦分及診斷閾值的劃分，盡可能量化中醫(yī)經(jīng)典中“但見一證便是”的情形。常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有確定診斷貢獻(xiàn)率，最為常用的統(tǒng)計(jì)方法有聚類分析、隱結(jié)構(gòu)模型[14]、logistic回歸、結(jié)構(gòu)方程模型。

4 建立中西醫(yī)結(jié)合的代謝綜合征早期識別研究思路

4.1 篩選高危因素

代謝綜合征的早期識別，需要在篩選出高危危險因素的基礎(chǔ)上構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。目前較多的研究工作被投入到代謝綜合征的危險因素篩查中：①年齡的增長、家族性代謝水平的異常聚集這些生理及遺傳因素提高了代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險，有學(xué)者對公務(wù)員及醫(yī)務(wù)人員群體調(diào)查后認(rèn)為，不良的生活方式及緊張焦慮情緒可能對代謝綜合征發(fā)病水平有一定影響。②由于胰島素抵抗等生化指標(biāo)的相對不便捷，評估肥胖的一系列人體測量學(xué)指標(biāo)顯現(xiàn)出優(yōu)勢;相較于體重指數(shù)與腰臀比兩個常規(guī)便捷的評估手段，近年來發(fā)現(xiàn)，腰臀身高比能夠通過引入身高平衡前者沒有兼顧到的年齡及性別等干擾項(xiàng)，顯示出較好的預(yù)測潛在價值，其他如人體成分分析、皮脂厚度等一系列指標(biāo)還有待進(jìn)一步研究。③基于對代謝綜合征的認(rèn)識，對理化指標(biāo)的研究主要圍繞胰島素抵抗及向心性肥胖展開：如反映脂代謝的脂肪細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞-脂肪酸結(jié)合蛋白、其他如尿液pH值、超敏C反應(yīng)蛋白水平、維生素D、循環(huán)血瘦素水平等一些評價代謝及驗(yàn)證指標(biāo)也被證實(shí)對代謝綜合征有一定預(yù)測作用。④通過超聲測量指標(biāo)，有研究認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪的聚集相較腹部皮下脂肪與代謝綜合征的相關(guān)性更強(qiáng)。

4.2 中西醫(yī)結(jié)合的風(fēng)險預(yù)測工具

危險因素需要科學(xué)合理的數(shù)學(xué)模型轉(zhuǎn)化為風(fēng)險預(yù)測工具。如有學(xué)者基于中國臺灣健康體檢人群構(gòu)建了MetS 5年發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型[15]。這種依托已知的影響疾病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程的高危影響因子，通過數(shù)學(xué)模型印證因果推斷，得出危險因素與疾病發(fā)生及個體預(yù)后的風(fēng)險概率，使個體的飲食結(jié)構(gòu)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查等一系列相關(guān)因素能夠預(yù)見其在一段時間內(nèi)發(fā)病或死亡概率，目前已在多種慢性疾病預(yù)防中逐漸鋪開。如天津、山東等[16]地利用健康管理隊(duì)列研究對本地區(qū)人員進(jìn)行代謝綜合征危險因素篩查及風(fēng)險評估，運(yùn)用Cox回歸模型、受試者工作曲線進(jìn)行驗(yàn)證，其預(yù)測能力較滿意;陳華[17]利用病例對照研究，結(jié)合哈佛風(fēng)險指數(shù)對預(yù)測結(jié)果進(jìn)行劃分，這些方式都對慢性病的預(yù)防給大眾帶來一定程度上個體較直觀的發(fā)病風(fēng)險預(yù)估。然而目前開展的代謝綜合征人群發(fā)病風(fēng)險預(yù)測存在一些客觀問題：①研究變量之間的共線性及混雜因素的干擾問題。大部分預(yù)測模型基于logistic回歸、Cox逐步回歸要求危險因素的獨(dú)立性，由于代謝綜合征組分復(fù)雜，對于危險因素之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步理清，一些未知的混雜因子運(yùn)用經(jīng)典的回歸調(diào)整策略無法完全剔除其干擾。例如血尿酸在早期被認(rèn)為是代謝綜合征的危險因素在近期研究中遭到質(zhì)疑，既往的風(fēng)險預(yù)測模型可信性也受到一定的影響。②許多大樣本的風(fēng)險預(yù)測隊(duì)列并無中醫(yī)證候這一重要影響因素。③診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，特別是腹圍已逐漸替代體重指數(shù)等重要診斷組分的變化，都是本病的風(fēng)險預(yù)測模型需要逐步完善之處。

5 大數(shù)據(jù)時代真實(shí)世界研究中構(gòu)建中醫(yī)代謝綜合征風(fēng)險預(yù)測模型的思考

大數(shù)據(jù)時代使真實(shí)世界研究成為可能。具體到中醫(yī)領(lǐng)域的RWS主要有以下幾個問題：①中醫(yī)HIS信息共享[18]。中醫(yī)早期識別易發(fā)代謝綜合征人群需要進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，近年來中醫(yī)科學(xué)院研發(fā)的中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)使回顧性數(shù)據(jù)從電子病歷系統(tǒng)中提取成為可能。HIS系統(tǒng)在處理中醫(yī)四診資料共享時，主要難點(diǎn)在于中醫(yī)診斷信息術(shù)語不統(tǒng)一、條目的非結(jié)構(gòu)化以及資料的刪失問題，該系統(tǒng)囊括的電子病歷系統(tǒng)以及數(shù)字化中醫(yī)術(shù)語系統(tǒng)，能夠較好地解決病歷信息的非結(jié)構(gòu)化及中醫(yī)術(shù)語的不統(tǒng)一問題，而對一些非結(jié)局變量的中醫(yī)病歷系統(tǒng)中的信息刪失缺漏，運(yùn)用多重插補(bǔ)等技術(shù)也能實(shí)現(xiàn)一定程度上的查缺補(bǔ)漏。②大數(shù)據(jù)真實(shí)世界下的危險因素篩選。對于真實(shí)世界狀況下觀察性研究，對一些重要混雜因素反而可能被忽略，薛付忠[19]認(rèn)為對于疾病檢測指標(biāo)，需要構(gòu)建雙向縱向隊(duì)列設(shè)計(jì)，對于一般變量、時間相關(guān)及連續(xù)不間斷函數(shù)作為變量，分別運(yùn)用實(shí)時隊(duì)列數(shù)據(jù)、實(shí)時縱向監(jiān)測數(shù)據(jù)、實(shí)時函數(shù)型數(shù)據(jù)流策略。③真實(shí)世界的疾病風(fēng)險預(yù)測。大數(shù)據(jù)時代下除傳統(tǒng)的logistic回歸及Cox回歸分析外，近年來機(jī)器學(xué)習(xí)[20]的方法也越來越多見。針對不同情況選擇如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、SVM等合適的數(shù)學(xué)模型;而對于真實(shí)世界風(fēng)險預(yù)測來說，相對理想化試驗(yàn)更容易出現(xiàn)偏倚、共線性、混雜等問題，常常用傾向性評分[18]及分層分析來解決。

6 小結(jié)

代謝綜合征早期識別結(jié)合主要以文獻(xiàn)提取相應(yīng)的證素指標(biāo)及證候群，以四診辨證、體質(zhì)辨識等為基礎(chǔ)，提取老年代謝綜合征中醫(yī)危險證素;從情志因素、社會因素等人文學(xué)角度提取老年病危險因素，經(jīng)過專家反復(fù)論證與修改，設(shè)計(jì)相應(yīng)的多維度綜合評估調(diào)查表，為研究早期識別指標(biāo)、研發(fā)早期識別技術(shù)做基礎(chǔ)。針對中醫(yī)危險證素、危險因素與老年病發(fā)病之間的變動關(guān)系，進(jìn)行高維度數(shù)據(jù)的變量篩選，同時進(jìn)行聚類、判別和其他多元相關(guān)分析，逐級篩選重要變量因素，優(yōu)化識別評估表。進(jìn)而通過多中心前瞻性的隊(duì)列分析，應(yīng)用大數(shù)據(jù)挖掘最終確定中醫(yī)早期識別風(fēng)險預(yù)測模型。

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（收稿日期：2020-01-19）