昆仙膠囊治療免疫性腎臟類疾病的藥理作用及臨床應用進展

鄧易 朱德康 陶霞 張鳳 陳萬生

[摘要] 昆仙膠囊由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟絲子組成，有補腎通絡、祛風除濕之效，并具有抗炎、免疫抑制和改善腎臟功能的作用，是臨床上治療類風濕關節(jié)炎等免疫性疾病常用的藥物，而昆仙膠囊在免疫性腎臟類疾病中的研究逐漸受到重視，聚焦于昆仙膠囊與激素及免疫抑制劑/細胞毒藥物的聯(lián)用以保護腎臟功能，降低不良反應等方面。本文對昆仙膠囊治療免疫性腎臟類疾病的藥理作用和臨床研究最新進展進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

[關鍵詞] 昆仙膠囊;免疫抑制劑;腎臟類疾病;腎病綜合征;狼瘡性腎炎

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（c）-0048-04

Advances in the pharmacological action and clinical application of Kunxian Capsules in the treatment of immunological kidney diseases

DENG Yi1*? ?ZHU Dekang1，2*? ?TAO Xia1? ?ZHANG Feng1? ?CHEN Wansheng1，3

1.Department of Pharmacy， Changzheng Hospital， the Second Military Medical University， Shanghai? ?200003， China; 2.Academic Affairs Office of Naval Medical University， Shanghai? ?200433， China;3.Institute of Chinese Materia Medica， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China

[Abstract] Kunxian Capsules is composed of tripterygium hypoglaucum， epimedium herb， barbary wolfberry fruit and dodder seed， has the effect of tonifying kidney and dredging channels， dispelling wind and eliminating dampness， and also has anti-inflammatory， immunosuppressive and improving kidney function. It is a commonly used drug in clinical treatment of rheumatoid arthritis and other immune diseases. The study of Kunxian Capsules in immunological kidney diseases has attracted increasing attention， focusing on the combination of Kunxian Capsules with hormones and immunosuppressive/cytotoxic drugs to protect kidney function and reduce adverse reactions. In this paper， the pharmacological action and clinical research progress of Kunxian Capsules in the treatment of immunological kidney diseases are reviewed in order to provide references for rational clinical use of drugs.

[Key words] Kunxian Capsules; Immunosuppressant; Kidney diseases; Nephrotic syndrome; Iupus nephritis

昆仙膠囊（Kunxian Capsules）是由國家“九五攻關”項目成果轉化的中藥六類新藥，2006年獲批上市，其處方由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟絲子4味中藥組成，具有補腎通絡、祛風除濕的功效，屬于免疫抑制類中成藥。臨床上主要用于各種自身免疫性疾病，效果顯著?，F(xiàn)就有關昆仙膠囊對腎臟疾病的研究作一總結。

1 治療腎臟疾病的作用機制

免疫性腎病是一組由多種病因引起的具有相同免疫病理學特征的慢性腎小球疾病，包括IgA腎病、狼瘡性腎炎和紫癜性腎炎等，臨床表現(xiàn)以蛋白尿、血尿等為主要特征。目前有關昆仙膠囊的藥理作用研究多基于腎病動物模型進行考察。曾佳麗等[1]、陳洪宇等[2]通過建立免疫誘導聯(lián)合繼發(fā)病變進行IgA腎病大鼠造模及大鼠腎小球系膜細胞體外實驗，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊可顯著改善大鼠24 h尿蛋白定量和腎功能指標，與腎組織病理結果一致;細胞實驗表明雷公藤甲素濃度為0.04～0.08 μg/mL的昆仙膠囊培養(yǎng)液能夠明顯抑制IgA1誘導引起的大鼠系膜細胞增殖，并且線粒體融合調節(jié)因子Mfn2表達上調，說明昆仙膠囊可能通過抑制系膜細胞增殖來減少IgAN大鼠尿蛋白，改善腎功能。狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最嚴重的并發(fā)癥，魯瑩等[3]證實連續(xù)4周昆仙膠囊給藥0.234 g/（kg·d）能夠顯著降低自發(fā)性狼瘡腎炎模型MRL/Ipr小鼠血清抗ANA抗體和抗dsDNA抗體水平及尿蛋白濃度，與對照組來氟米特治療結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;且代謝組學研究表明，昆仙膠囊給藥后小鼠尿液中乳酸、TMAO、檸檬酸、葡萄糖、谷氨酰胺、丙氨酸降低、α-酮戊二酸、肌酸/肌酐、馬尿酸鹽升高，表明昆仙膠囊能一定程度上緩解模型小鼠的腎功能損傷。嚴美花等[4]建立了阿霉素誘導的腎病綜合征大鼠模型，分別給予高[30 g/（kg·d）]、中[15 g/（kg·d）]、低[7.5 g/（kg·d）]劑量昆仙膠囊（分別相當于人用劑量的30、15、7.5倍），結果顯示與模型組比較，昆仙膠囊各劑量組24 h尿蛋白水平顯著降低，中、低劑量組能顯著降低血清三酰甘油水平，減輕腎小球病理損傷及腎小管間質損害。

2 臨床應用

2.1 腎病綜合征

腎病綜合征主要由一組臨床表現(xiàn)相似，但病因不同、病理改變不同的腎小球疾病所組成的臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、高度水腫、低蛋白血癥、高脂血癥等。目前多采用激素和免疫抑制劑類藥物及細胞毒藥物治療，但存在激素依賴及藥物不良反應，甚至嚴重并發(fā)癥導致的腎損傷[5]。臨床已證實昆仙膠囊可以降低腎臟病患者的蛋白尿[6-7]，最新研究表明昆仙膠囊聯(lián)合激素和免疫抑制劑具有優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案的特點，為昆仙膠囊的使用提供了更多依據(jù)。

張菊[8]研究發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊改善腎病綜合征的機制可能與抑制調節(jié)機體免疫炎癥反應有關，對87例原發(fā)性腎病綜合征患者進行昆仙膠囊和他克莫司聯(lián)合治療，12周后聯(lián)合用藥組的UPT、血清肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、γ干擾素（IFN-γ）和白細胞介素-21（IL-21）顯著低于他克莫司對照組，血清白蛋白（ALB）含量顯著高于對照組，且不良反應發(fā)生率更低，提示昆仙膠囊可有效改善腎病綜合征患者腎功能，降低IFN-γ和IL-21水平。腎病綜合征的經(jīng)典治療方案為激素聯(lián)合細胞毒藥物，已有研究表明昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征效果顯著[9]，但細胞毒性藥物的毒副作用在一定程度上限制了其在臨床的運用，并且呂艷等[10]研究表明昆仙膠囊與激素聯(lián)用與激素加環(huán)磷酰胺的經(jīng)典治療方案比較，在原發(fā)性腎病綜合征的患者中具有相同的降尿蛋白作用，并且具有降血脂作用，不良反應較環(huán)磷酰胺更低。昆仙膠囊對難治性腎病綜合征也有一定的療效[11]，與強的松聯(lián)合使用在難治性腎病綜合征的患者中的總有效率高于強的松組[12]，為長期大劑量使用激素和細胞毒藥物不耐受的難治性腎病患者提供了新的治療思路。由上述臨床應用表明，對于腎病綜合征的患者，昆仙膠囊+免疫抑制劑/小劑量激素的聯(lián)合用藥方案具有降低尿蛋白和改善腎功能，降低血脂，減少激素、免疫抑制劑和細胞毒藥物和用量，減輕不良反應的臨床應用前景。

2.2 狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，大量致病性自身抗體的產生激活各類細胞因子，累及多系統(tǒng)、多器官損傷。而狼瘡腎炎是其最嚴重的并發(fā)癥之一，臨床癥狀為蛋白尿、血尿、氮質血癥、高血壓和水腫。狼瘡腎炎的首選初始治療方案為糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，但會引起部分患者血液和生殖毒性，包括骨髓抑制和性腺抑制等，且個體差異及長期反復用藥者可能產生耐藥性導致療效下降[13-15]。在臨床已觀察到昆仙膠囊可降低狼瘡性腎炎尿蛋白的基礎上，目前的研究聚焦于昆仙膠囊治療狼瘡腎炎的效果及安全性。項協(xié)隆等[16]研究發(fā)現(xiàn)在狼瘡性腎炎伴腎病綜合征的患者中，昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質激素和環(huán)磷酰胺的治療方案與糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案比較，臨床有效率更高，尿素氮（BUN）、Scr、IgE、IgG水平顯著降低，這提示昆仙膠囊可顯著改善狼瘡腎炎伴腎病綜合征患者的腎功能狀況，降低血清免疫球蛋白水平，改善患者免疫狀況。李慧等[17]在驗證昆仙膠囊對狼瘡性腎炎有效性的基礎上，增加了不良反應的研究，通過比較激素聯(lián)合昆仙膠囊和激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺這兩種方案，得出的結果是兩組的補體C3、24 h尿蛋白及血清抗苗勒管激素（AMH）均降低，C4升高，且兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），但激素聯(lián)合昆仙膠囊的不良反應發(fā)生率顯著低于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。綜上，激素和細胞毒藥物的反復使用會導致嚴重的副作用和耐藥性的產生，昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎效果明確，在改善患者腎功能和免疫狀況、減少不良反應上具有良好的應用前景。

2.3 膜性腎病

膜性腎病是成年腎病綜合征的主要原因，臨床以低蛋白血癥、大量尿蛋白或腎病綜合征為主要表現(xiàn)。傳統(tǒng)療法以激素加細胞毒藥物等綜合治療為主，但臨床應用受限于高復發(fā)率，不良反應的不耐受，個體差異導致的效果不佳等[18]。魯冰等[19]研究發(fā)現(xiàn)與小劑量激素組比較，激素聯(lián)合昆仙膠囊組的Alb顯著上升，Scr和24 h尿蛋白顯著下降，兩組內皮素-1（ET-1）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）顯著下降，且總有效率更高，從而說明昆仙膠囊治療原發(fā)性膜性腎病可促進患者內皮細胞功能、TGF-β1水平改善。對115例不同類型的慢性腎臟病患者[20]，根據(jù)個體情況單獨或在激素、其他免疫抑制劑基礎上給予昆仙膠囊，以用藥前后自身為對照，結果表明昆仙膠囊對不同類型的慢性腎臟病均有效，對膜性腎臟病效果最佳。

3 結語

如上所述，昆仙膠囊作為中藥免疫制劑，具有抗炎和免疫抑制的作用[21-24]。傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑或細胞毒藥物的對于免疫性腎病的治療方案易造成患者耐藥性，且存在糖皮質激素和細胞毒藥物副作用，患者個體差異造成的效果不佳等。而多項針對免疫性腎病的臨床研究提示，昆仙膠囊具有“類激素樣作用”但不良反應較激素顯著降低。但由于其機制未明，目前多和其他免疫制劑或激素聯(lián)合使用，然而具體如何聯(lián)用尚無明確指導。第二，中藥講究辨證治療，因此后期的臨床研究需注意患者的寒熱虛實[25]。第三，昆仙膠囊的不良反應仍待研究，臨床調查表明[7，10，17，26-27]，按說明書服用每次0.3～0.6 g，每日3次，達3個月以上，會出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、肝酶升高、皮膚損傷、嘔吐腹瀉等胃腸道反應，部分患者需停藥，其他患者給予對應治療后癥狀緩解。由于目前臨床研究時間多在3個月之內，不足以反應長期服用昆仙膠囊的療效及安全性，提示需繼續(xù)觀察昆仙膠囊的不良反應，深入探究昆仙膠囊對緩解腎臟功能的作用機制，并進一步開展大樣本多中心的隨機對照雙盲臨床試驗，為臨床應用提供可靠的理論依據(jù)。

2019年10月，中國中藥協(xié)會真實世界研究專業(yè)委員會成立，并發(fā)布《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》征求意見稿[28]，未來將在該原則指導下，圍繞昆仙膠囊臨床評價和上市后監(jiān)測評價，通過開展實證研究[29-30]，促進構建昆仙膠囊有效性、安全性及經(jīng)濟性評價體系，從而更加客觀評價昆仙膠囊在免疫性腎臟類疾病中的治療效果，發(fā)揮其最大的治療功效。

[參考文獻]

[1]? 曾佳麗，姜雪，余瑾，等.昆仙膠囊對IgA腎病大鼠的腎保護作用及系膜細胞增殖的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（31）：38-42，封3.

[2]? 陳洪宇，曾佳麗.昆仙膠囊對IgAN大鼠腎系膜細胞增殖及Mfn2表達的影響[C].中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會.2016年中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會學術年會論文摘要匯編.中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會：中國中西醫(yī)結合學會，2016：57.

[3]? 魯瑩，丁朝霞，楊少鋒，等.昆仙膠囊對MRL/Ipr小鼠狼瘡性腎炎的代謝組學研究[J].中藥藥理與臨床，2011，27（1）：78-81.

[4]? 嚴美花，張浩軍，王康，等.昆仙膠囊對阿霉素誘導的腎病綜合征大鼠的治療作用[J].中藥藥理與臨床，2011，27（2）：100-104.

[5]? 吳潮清，熊禮佳，賀紅光，等.異甘草酸鎂治療難治性腎病綜合征患者環(huán)磷酰胺所致肝損傷的療效觀察[J].廣西醫(yī)學，2014，36（4）：432-435.

[6]? 高明利，李曉晨，齊慶.昆仙膠囊降低狼瘡性腎炎尿蛋白的臨床觀察[J].中藥材，2010，33（4）：651-652.

[7]? 曾又佳，孔慧霞，李順民，等.昆仙膠囊治療慢性腎臟病蛋白尿的臨床療效及其安全性觀察[J].新中醫(yī)，2014，46（7）：74-76.

[8]? 張菊.昆仙膠囊治療腎病綜合征療效及對患者血清IFN-γ和IL-21水平的影響[J].陜西醫(yī)學雜志，2020，49（3）：345-348.

[9]? 李媛，王輝，方輝，等.昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征的效果觀察[J].海峽藥學，2019，31（12）：197-198.

[10]? 呂艷，于為民，任小軍.昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征療效觀察[J].中國藥物與臨床，2018，18（11）：1934-1935.

[11]? 高建華，張劍勇，黃華，等.昆仙膠囊聯(lián)合和他克莫司治療狼瘡性腎炎的臨床觀察[C].中國中西醫(yī)結合學會風濕病專業(yè)委員會.全國第十屆中西醫(yī)結合風濕病學術會議論文匯編.中國中西醫(yī)結合學會風濕病專業(yè)委員會：中國中西醫(yī)結合學會，2012：96-98.

[12]? 陳婷，李海堅，麥偉民.昆仙膠囊聯(lián)合強的松治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[J].中藥藥理與臨床，2011， 27（6）：97-99.

[13]? 馬一旻，卜建宏.狼瘡性腎炎的治療進展[J].醫(yī)學綜述，2018，24（7）：1334-1338，1343.

[14]? 周君，楊偵.環(huán)磷酰胺代謝酶基因多態(tài)性與中國漢族難治性狼瘡腎炎的相關性[J].中華腎病研究電子雜志，2019，8（3）：109-113.

[15]? 費允云，吳慶軍，張文，等.他克莫司治療難治性狼瘡腎炎的療效和安全性[J].中華風濕病學雜志，2012，16（1）：9-12.

[16]? 項協(xié)隆，邵思思，黃蔚霞，等.昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的腎功能及血清IgE IgG水平改善研究[J].中國藥物與臨床，2019，19（15）：710-713.

[17]? 李慧，劉枚，潘文友，等.昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎的療效和安全性研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2019，39（9）：1061-1064.

[18]? 劉曉霞，王琳.特發(fā)性膜性腎病發(fā)生的免疫機制及免疫抑制劑治療研究進展[J].山東醫(yī)藥，2018，58（14）：94-97.

[19]? 魯冰，任東升.昆仙膠囊對原發(fā)性膜性腎病患者內皮細胞功能及血清TGF-β1的影響[J].新中醫(yī)，2019，51（8）：144-147.

[20]? 黎明陽.昆仙膠囊治療115例慢性腎臟病的臨床療效觀察[D].南京：中國藥科大學，2018.

[21]? Li Q，Li L，Bi L，et al. Kunxian capsules in the treatment of patients with ankylosing spondylitis：a randomized placebo-controlled clinical trial [J]. Trials，2016，17（1）：337.

[22]? 周榮偉，穆冰瑤，趙麗珂，等.昆仙膠囊對博來霉素誘導的肺間質纖維化小鼠病理及血清細胞因子的影響[J].中國藥物與臨床，2017，17（10）：1427-1430.

[23]? 劉艷梅，雷易萌，張貝，等.昆仙膠囊治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究[J].解剖學進展，2019，25（1）：17-20.

[24]? 許強，林昌松，王笑丹.昆仙膠囊對膠原誘導型關節(jié)炎大鼠滑膜及血清白細胞介素-8的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學，2012，29（4）：415-419，490.

[25]? 陳瑤，劉涵.昆仙膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療小兒過敏性紫癜性腎炎50例臨床療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2018， 10（16）：58-59.

[26]? 劉小寶.昆仙膠囊不同服藥時間對RA患者消化道安全性的臨床觀察[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2019.

[27]? 徐強，魏賑權，謝晗，等.昆仙膠囊不同服藥方法對類風濕關節(jié)炎患者胃腸道安全性的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2018，35（3）：411-414.

[28]? 張晉，李棟.《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》征求意見稿發(fā)布[EB/OL].http：//health.people.com.cn/n1/2019/1018/c14739-31408222.html，2019-10-18.

[29]? 趙巖，章軼立，謝雁鳴，等.仙靈骨葆膠囊真實世界臨床應用特征分析[J].世界中西醫(yī)結合雜志，2019，14（4）：455-459.

[30]? 王輝，胡海毅，季昭臣，等.基于臨床試驗注冊信息分析中醫(yī)藥真實世界研究現(xiàn)狀[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（12）：3127-3134.

（收稿日期：2020-02-26）