基于特征理化指標(biāo)的消炎鎮(zhèn)痛膏兩種生產(chǎn)工藝質(zhì)量考察

鄭盈瑩，吳燕紅，袁銘銘，許妍

江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，南昌 330029

消炎鎮(zhèn)痛膏是一款常見外用藥，功能是消炎鎮(zhèn)痛，主治神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛、肩痛、扭傷、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛等，按劑型屬于橡膠膏劑。消炎鎮(zhèn)痛膏處方包括薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏共七味，其中薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）五個成分具有消炎通瘀祛痛的功效，是消炎鎮(zhèn)痛膏起效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，但這些成分具有很強(qiáng)的揮發(fā)性，在生產(chǎn)中易損失，如何避免這些成分的損失是對生產(chǎn)工藝的考驗(yàn)。足夠的黏附力是橡膠膏劑發(fā)揮藥效的必要條件，黏附力大小是反映膏體結(jié)構(gòu)是否緊密的重要指標(biāo)，也是評價生產(chǎn)工藝的重要因素。橡膠膏劑目前的生產(chǎn)工藝按制膏時是否需要加入溶劑溶解原料藥形成膠料，分為溶劑法和熱壓法。前者在制膏時加入適宜溶劑使物料均勻混合，成為流動性均適宜的膠料，涂布后再揮去溶劑，切制，得到成品；后者在制膏時不加溶劑，而加入適宜的軟化劑并適當(dāng)加熱，使物料混合均勻成為流動性均適宜的膠料，經(jīng)涂布、冷卻、切制得到成品［1-3］。

為考察目前兩種生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品質(zhì)量情況，本文通過測定其揮發(fā)性有效成分（薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦）的含量［4-10］及黏附力［11］這幾個特征理化指標(biāo)的值，通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)客觀的比較。

1 儀器與試藥

Agilent 氣相色譜儀型號為7890N；恒溫持粘性測試儀型號為CNY-HS；十萬分之一電子天平型號型號為Secura 125-1CN（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；萬分之一電子天平型號型號為ML204（梅特勒托利多儀器有限公司）。樟腦對照品（批號：110747-200507，含量100.0%）；薄荷腦對照品（批號：110728-201707，含量99.8%）；冰片對照品（批號：110743-200905，含量98.0%）；水楊酸甲酯對照品（批號：110707-201815，含量100.0%）；麝香草酚對照品（批號：110508-201613，含量99.9%）和正十四烷（內(nèi)標(biāo)）對照品（批號：111675-200402）均由中國食品藥品檢定研究院提供。水為去離子超純水，其他試劑均為分析純。消炎鎮(zhèn)痛膏樣品由云南白藥集團(tuán)股份有限公司、吉林一正藥業(yè)集團(tuán)有限公司、廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠等17 個不同廠家生產(chǎn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）的含量測定

2.1.1 供試品溶液的制備取供試品50 cm2，除去蓋襯，剪成窄條，置具塞錐形瓶中，精密加入無水乙醇25 mL，密塞，稱定重量，加熱回流1 h，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置10 mL 量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液1 mL，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.1.2 混合對照品溶液的制備分別精密稱取薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草酚對照品適量，加內(nèi)標(biāo)稀釋液（精密稱取正十四烷對照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL 含正十四烷對照品0.150 mg的溶液）制成每1 mL 含薄荷腦2.978 mg、樟腦1.452 mg、水楊酸甲酯1.267 mg、冰片2.020 mg、麝香草酚0.786 mg 的混合溶液，作為混合對照品溶液。

2.1.3 色譜條件以聚乙二醇（PEG-20M）為固定相的毛細(xì)管柱；柱溫為程序升溫，升溫程序見表1。進(jìn)樣量：1 μL，分流比5∶1。

表1 GC升溫程序

2.1.4 線性關(guān)系考察取混合對照品溶液，稀釋2、5、12.5、25 倍，得到的稀釋液與混合對照品溶液一起組成系列溶液，各吸取1 μL 進(jìn)樣，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算回歸方程，得到薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）的回歸方程分別為Y薄荷腦=5.797 1X+0.004 2（r=1.000 0）、Y樟腦=5.838 1X+0.002 4（r=1.000 0）、Y水楊酸甲酯=3.460 7X-0.010 9（r=1.000 0）、Y冰片=5.8874X-0.0188（r=1.000 0）、Y麝香草腦（麝香草酚）=6.076 5X-0.004（r=1.000 0），薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片和麝香草腦（麝香草酚）分別在0.118 9～2.972 5 μg、0.058 1～1.452 0 μg、0.050 7～1.267 0 μg、0.031 4～0.785 2 μg、0.031 4～0.785 2 μg 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.1.5 精密度試驗(yàn)取同一批供試品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，測得薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）峰面積的RSD 分別為0.21%、0.18%、0.36%、0.22%和0.19%。

2.1.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)取同一批供試品于制備后0、1、2、4、8、12、24 h 進(jìn)樣，測定峰面積，結(jié)果5 種成分峰面積的RSD 分別為1.07%、0.78%、0.93%、0.98%和1.03%。

2.1.7 重復(fù)性試驗(yàn)取同一批供試品6 份，每份50 cm2，照“2.1.1”方法制備得到供試品，進(jìn)樣，測定峰面積，計算得5 種成分平均含量分別為0.579 3 mg/cm2、0.241 0 mg/cm2、0.195 0 mg/cm2、0.361 8 mg/cm2、0.159 2 mg/cm2，RSD 分別為0.52%、0.29%、0.72%、0.11%和0.67%。

2.1.8 加樣回收率試驗(yàn)取同一批供試品6 份，每份25 cm2，剪成窄條，除去蓋襯，置具塞錐形瓶中，精密加入混合對照品溶液溶液（樟腦對照品濃度0.237 6 mg/mL，薄荷腦對照品濃度0.550 2 mg/mL，冰片對照品濃度0.361 6 mg/mL，水楊酸甲酯對照品濃度0.165 6 mg/mL，麝香草酚對照品濃度0.151 2 mg/mL）25 mL，照“2.1.1”方法制備并測定，計算各成分回收率，結(jié)果薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片和麝香草腦（麝香草酚）的平均回收率分別為99.02 %、97.28%、98.07%、98.73%、97.88%，RSD 分別為1.82%、1.87%、1.12%、1.68%、1.39%。

2.2 黏附力測定

取樣品（剪裁成4 cm×5 cm）3 片，作為供試品，照貼膏劑黏附力測定法（中國藥典2015 年版四部通則0952 第二法）測定，供試品固定于試驗(yàn)板表面，加載200 g 砝碼，30 min 后取出，測量供試品在試驗(yàn)板上的位移值，計算平均位移值。

2.3 理化指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析

2.3.1 不同生產(chǎn)方式的特征理化指標(biāo)值比較分析對測定所得的各項理化指標(biāo)值按不同的生產(chǎn)工藝分組，使用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢測分析，發(fā)現(xiàn)兩組數(shù)據(jù)的P值均為0，具有顯著性差異，兩組數(shù)據(jù)的均值數(shù)據(jù)見表2。表中黏附力用位移值數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，位移值越大，則黏附力越差。

表2 不同生產(chǎn)工藝的各項理化指標(biāo)值均值比較

2.3.2 不同生產(chǎn)方式的特征理化指標(biāo)值之間相關(guān)性分析對熱壓法、溶劑法生產(chǎn)的樣品各項特征理化指標(biāo)值使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，繪制相關(guān)分析矩陣，結(jié)合兩種生產(chǎn)工藝的工藝特點(diǎn)，對結(jié)果進(jìn)行梳理總結(jié)，探索工藝的瓶頸及解決的途徑。相關(guān)性數(shù)據(jù)結(jié)果見表3、4。

表3 熱壓法生產(chǎn)的樣品各理化指標(biāo)值之間相關(guān)分析矩陣結(jié)果

表4 溶劑法生產(chǎn)的樣品各理化指標(biāo)值之間相關(guān)分析矩陣結(jié)果

3 討論

此次實(shí)驗(yàn)共涉及286 樣品批次，均來自各省市市面上隨機(jī)抽取，其中131 批次為熱壓法生產(chǎn)，155 批次為溶劑法生產(chǎn)，共涉及企業(yè)17 家，沒有同批號樣品，對于反映當(dāng)前消炎鎮(zhèn)痛膏的生產(chǎn)情況有較好的代表性，可以保證統(tǒng)計結(jié)果客觀且有代表性。

3.1 兩種生產(chǎn)工藝的優(yōu)劣比較

由表2 可知兩種生產(chǎn)工藝制成的樣品以上各理化性質(zhì)均有顯著性差異，其中，熱壓法生產(chǎn)的樣品揮發(fā)性成分（薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦）的含量更高，溶劑法生產(chǎn)的樣品黏附力更好。

3.2 熱壓法的改進(jìn)方向分析

結(jié)合表3 和4 可以得出，熱壓法生產(chǎn)的樣品其黏附力與冰片及薄荷腦的相關(guān)性明顯高于溶劑法生產(chǎn)的樣品，而且與冰片的相關(guān)性比薄荷腦更高。冰片與薄荷腦結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)是均有環(huán)己醇結(jié)構(gòu)，在有機(jī)弱極性介質(zhì)（軟化劑）中具有弱酸性，而冰片因莰醇的空間結(jié)構(gòu)影響，酸性更強(qiáng)；麝香草酚雖然有較強(qiáng)的酸性，但其在弱極性介質(zhì)中無法解離，因此對黏附力影響很小。橡膠膏劑基質(zhì)的酸性太強(qiáng)會降低膏體分子內(nèi)聚力，膏體的緊密程度變差，黏附力也變差，影響膏藥的外觀，更影響膏藥的使用效果?？梢酝ㄟ^優(yōu)化輔料的品質(zhì)、控制輔料的用量來降低基質(zhì)的酸性，改善黏附力，保證樣品的藥效。具體可以通過兩種方式：一是嚴(yán)格控制含酸性物質(zhì)的輔料如松香、羊毛脂的酸性；二是控制這類輔料的用量。

3.3 溶劑法的改進(jìn)方向分析

溶劑法生產(chǎn)中需要加入溶劑便于混煉和涂布，之后需要揮去溶劑才能成膏，因此造成揮發(fā)性成分損失較大，且各成分的含量因成分自身的理化性質(zhì)不同出現(xiàn)較明顯的區(qū)別。揮發(fā)性成分是消炎鎮(zhèn)痛膏的重要藥效成分，因此需要對揮發(fā)性成分的含量進(jìn)行有力的監(jiān)測，優(yōu)化揮去溶劑的工藝條件以提高樣品的有效性。