雙相情感障礙與多囊卵巢綜合征的神經(jīng)生化研究進展

尚玉珊 戴春曉

[摘要] 雙相情感障礙（BD）是反復(fù)發(fā)作、臨床表現(xiàn)多樣、發(fā)病機制復(fù)雜的疾病，同時可伴發(fā)多種內(nèi)分泌疾病。多囊卵巢綜合征（PCOS）是內(nèi)分泌紊亂疾病，同樣多病因、病理生理機制復(fù)雜。本文歸納并簡述了相關(guān)文獻在神經(jīng)生化方面，主要是5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）、乙酰膽堿（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）等多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體在BD與PCOS之間變化的研究進展。由此得出，BD和PCOS在神經(jīng)生化方面有一定的關(guān)聯(lián)性，其中神經(jīng)遞質(zhì)變化影響著疾病的發(fā)生發(fā)展。神經(jīng)生化均參與了BD與PCOS的發(fā)病機制，其動態(tài)變化及關(guān)聯(lián)性能夠提示兩者的發(fā)病、治療關(guān)鍵及緩解途徑。

[關(guān)鍵詞] 雙相情感障礙;多囊卵巢綜合征;神經(jīng)遞質(zhì);神經(jīng)生化

[中圖分類號] R749.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0185-04

[Abstract] Bipolar disorder（BD） is a kind of disease featuring repeated outbreak， multiple clinical manifestations and complicated pathogenesis， and can be accompanied by a variety of endocrine diseases. Polycystic ovary syndrome（PCOS） is an endocrine disorder with multiple etiologies and complicated pathophysiological mechanism. In this paper， on neurobiochemical aspect， literatures for the changes of neurotransmitters and receptors such as serotonin（5-HT）， norepinephrine（NE）， dopamine（DA）， β endorphin（β-EP）， acetylcholine（Ach）， γ-aminobutyric acid（GABA） in BD and PCOS were reviewed. Therefore， BD and PCOS have a certain correlation in neurobiochemistry， in which neurotransmitter changes affect the onset and development of the diseases. Neurobiochemistry is involved in the pathogenesis of BD and PCOS， and its dynamic changes and relevance can indicate the pathogenesis， treatment and remission of both.

[Key words] Bipolar disorder; Polycystic ovary syndrome; Neurotransmitter; Neurobiochemistry

雙相情感障礙（Bipolar disorder，BD）是一種慢性精神障礙，其三種主要形式反復(fù)發(fā)作：躁狂、抑郁和混合發(fā)作[1]。在一般人群中，BD的終生患病率估計為2%～4%，它是全世界第六大致殘原因[2]。BD女性患者月經(jīng)和代謝異常的患病率高，Rasgon等[3-4]報道，65%月經(jīng)異常女性伴發(fā)BD，38%女性BD患者治療后出現(xiàn)月經(jīng)異常。2018年Sabreena等[5]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)查200名BD患者，46例（23%）合并多囊卵巢綜合征，45%存在月經(jīng)紊亂，27%超聲提示多囊卵巢，合并診斷為PCOS的BD患者中19.2%有服用丙戊酸鈉史。

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種非常普遍的內(nèi)分泌疾病，是導(dǎo)致不孕的主要原因，至少影響10%的育齡婦女[6]。根據(jù)鹿特丹標準，要診斷PCOS，女性必須表現(xiàn)出三種主要特征中的兩種：（1）減少或停止排卵;（2）臨床和（或）生化上的高雄激素血癥;（3）多囊卵巢[7]。且PCOS與大量的代謝疾病有關(guān)，包括肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、糖耐量受損和糖尿病等[8]。1935年Stein和Leventhal首次報道7例閉經(jīng)、多毛、肥胖患者，伴雙側(cè)卵巢增大及多囊性變，將其命名為Stein-Leventh綜合征（S-L綜合征）[9]。Arabella等[10]研究72名PCOS門診患者，發(fā)現(xiàn)41例（57%）至少有一個精神病診斷，其中情緒障礙的患病率達到78%，最常見的診斷是抑郁癥（26.4%）和BD（11.1%）。2018年Dokras等[11]發(fā)現(xiàn)超過60%的PCOS女性被診斷出至少有一種精神障礙。

既往研究表明，PCOS在BD患者中有著高發(fā)病率，可能是由于PCOS疾病本身的原因，或是藥物的結(jié)果（如丙戊酸鹽，一種常見的心境穩(wěn)定劑），BD可能直接或間接導(dǎo)致PCOS，不正常的月經(jīng)周期與不穩(wěn)定的情緒癥狀可能是二者之間的聯(lián)系[3]。同時，BD與PCOS也有著許多共同的臨床表現(xiàn)，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖等代謝綜合征。另有研究表明，BD與PCOS的發(fā)病有一定解剖學聯(lián)系，二者有著相似的遺傳基礎(chǔ)和共同的生化基礎(chǔ)，神經(jīng)內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)生殖的神經(jīng)遞質(zhì)失衡，可以解釋BD女性患者中的高PCOS患病率[12]。以上研究說明兩種疾病在各方面具有相似性與特殊性，本文現(xiàn)以神經(jīng)遞質(zhì)作為橋梁，探討其在BD與PCOS之間的變化，簡單闡明兩者的關(guān)聯(lián)性。

1 神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 5-羥色胺（5-HT）

5-HT能神經(jīng)元分布在下丘腦、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)，能調(diào)節(jié)黃體生成素（LH）的分泌，主要是抑制其分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT和大腦皮層感覺運動活動呈相反關(guān)系[13]，這意味著減少5-HT的有效性，則皮層感覺運動活動增加[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠受到慢性心理應(yīng)激刺激后，其腦組織中5羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT含量下降，出現(xiàn)生殖功能抑制現(xiàn)象[15]。PCOS患者中5-HT減少，則LH分泌過多，高水平的LH刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，同時刺激異常的卵母細胞成熟，激活的初級卵泡過早停止生長，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS不孕患者的5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA均顯著降低[17]。Nikolaus等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在雙相障礙患者中，5-HT水平下降普遍存在，特別是躁狂相下降明顯。低水平的5-HT假說仍然是大多數(shù)抑郁發(fā)作研究的基礎(chǔ)[19]，其常與行為沖動有關(guān)，行為沖動是BD躁狂相的一個核心癥狀[20-21]。但同時，有學者認為5-HT對抑郁癥狀沒有任何調(diào)節(jié)控制作用[22]，還有研究發(fā)現(xiàn)抑郁發(fā)作患者的5-HT增加[23]。袁裕波等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，正常人血清5-HT濃度約為120.00 ng/L，躁狂癥患者達225.41 ng/L，患者的5-HT濃度顯著上升。

因此，BD與PCOS患者中均出現(xiàn)的5-HT水平下降，可能是其共同的發(fā)病機制或關(guān)聯(lián)點。5-HT對BD的影響假說，各項研究觀點不一，仍需深入研究。5-HT不僅能夠自我調(diào)節(jié)，還參與了其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，如通過負反饋調(diào)控抑制去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的釋放，在某種情形下促進DA的釋放，甚至5-HT可通過作用于γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元而抑制DA的釋放。

1.2 去甲腎上腺素（NE）

NE能系統(tǒng)主要在腦干的藍斑核內(nèi)合成，另外一部分在腦干的外側(cè)蓋區(qū)合成，是一個重要的激活因子，能夠刺激GnRH和垂體LH的分泌，且可與5-HT進行交互調(diào)節(jié)。NE對5-HT的釋放具有雙向調(diào)節(jié)作用，作用方式取決于神經(jīng)受體的類型及部位。目前的研究均一致認為，NE和PCOS有正相關(guān)性。Yoshino等[25]發(fā)現(xiàn)PCOS患者NE的中樞代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙醇（MHPG）與LH呈正相關(guān)，推測PCOS神經(jīng)遞質(zhì)水平變化導(dǎo)致GnRH的分泌紊亂。在BD患者的發(fā)病機理中，5-HT和NE水平是相互影響的，5-HT功能降低在前，BD患者的發(fā)作相取決于NE紊亂的方向（升高或降低），NE過多被認為導(dǎo)致躁狂，NE減少導(dǎo)致抑郁。Wiste等[26]發(fā)現(xiàn)，BD患者抑郁發(fā)作時，NE和5-HT活性均有降低。而Marquis等[27]研究發(fā)現(xiàn)，BD患者的NE在幾個腦皮層區(qū)域和丘腦中增加明顯，5-HT及其代謝產(chǎn)物在大腦皮層中減少。以上研究提示NE水平增高是PCOS與BD的相似點，推測BD患者的躁狂可能與PCOS更密切相關(guān)，但NE水平在兩者中的因果關(guān)系，仍需進一步研究論證。

1.3多巴胺（DA）

DA主要在腦干神經(jīng)遞質(zhì)中樞合成，特別是腹側(cè)蓋區(qū)和黑質(zhì)，然后向多數(shù)不同的腦區(qū)傳出，DA是維持GnRH和LH基礎(chǔ)分泌的重要因素，其主要作用是抑制GnRH的釋放，且與LH分泌呈負相關(guān)。有報道PCOS患者尿中DA代謝物下降，NE代謝物排泄增加，推測是DA轉(zhuǎn)化為NE，從而引起DA數(shù)量不足。Xiaobo等[17]研究發(fā)現(xiàn)DA代謝物高香草酸（HVA）在患有PCOS的不孕癥患者中顯著低于未患有PCOS的不孕癥患者。而在BD患者中，Nikolaus等[18]發(fā)現(xiàn)BD抑郁發(fā)作時DA功能下降。張文躍等[28]發(fā)現(xiàn)雙相躁狂的發(fā)作與DA能亢進有關(guān)。Yoshimura等[29]研究利培酮治療躁狂患者，發(fā)現(xiàn)其DA代謝物HVA也隨之下降。Ashok等[30]提出證據(jù)，支持BD的DA假說，即BD躁狂發(fā)作時DA功能亢進，抑郁發(fā)作時DA功能減弱。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BD與NE、5-HT、DA在體內(nèi)的異常升高均有關(guān)，躁狂發(fā)作時NE增加，DA是NE的前體物質(zhì)，能夠?qū)θ藗兊那榫w產(chǎn)生直接影響[31]，經(jīng)齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰緩釋片治療后，三種遞質(zhì)水平均明顯下降[24]。這些研究表明DA功能的變化，特別是DA水平下降，均與BD的抑郁相及PCOS有關(guān)。雖說法不一，但有一點可以明確，即情緒遞質(zhì)對GnRH的釋放確實產(chǎn)生影響，進而解釋PCOS內(nèi)分泌失調(diào)多樣化的臨床表現(xiàn)。

1.4 其他神經(jīng)遞質(zhì)

另外，β-內(nèi)啡肽（β-EP）、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰膽堿（Ach）等神經(jīng)遞質(zhì)的變化也影響B(tài)D和PCOS的發(fā)病。Kialka等[32-33]分別于2016年、2017年報道兩項研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者較健康組血漿中β-EP水平顯著升高，β-EP同時參與其他激素分泌，提高PCOS患者的壓力疼痛閾值，表明內(nèi)源性阿片類物質(zhì)（β-EP）參與了PCOS的發(fā)病過程。有研究結(jié)果表明，PCOS患者腦脊液中的γ-氨基丁酸（GABA）水平升高，繼而使GnRH分泌增加[34]。而Ullah等[35]研究發(fā)現(xiàn)，GABA和總睪酮水平之間呈負相關(guān)性，一項大鼠模型研究提示，口服GABA具有明顯的抗雄激素作用，能顯著降低血清總睪酮水平，減少卵巢囊腫形成。同時最新的研究也發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清GABA水平明顯減少[36]。而在雙相情感障礙中，抑郁癥狀可能與GABA功能不足有關(guān)[37]，有學者分析丙戊酸鈉緩釋片可有效控制代謝物，抑制GABA降解，提升GABA合成，對躁狂發(fā)作有良好的治療效果[38]。BD還與乙酰膽堿（Ach）有關(guān)，研究表明Ach過度分泌可能導(dǎo)致抑郁，擬膽堿藥也可改變正常人的情緒[39]。因此，GABA也積極參與了BD和PCOS的發(fā)病機制，其水平下降可能是兩者相互關(guān)聯(lián)或致病的原因。由于BD和PCOS的病因、病理生理、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，許多其他神經(jīng)遞質(zhì)也參與了兩者的發(fā)生發(fā)展，需進一步研究。

2 小結(jié)與展望

現(xiàn)有的臨床及實驗研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)的變化引起GnRH分泌紊亂，導(dǎo)致性激素反饋機制失常，表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、卵巢多囊化和高雄激素血癥等;并引起情緒、行為等的變化異常，導(dǎo)致抑郁、躁狂的發(fā)作。雙相情感障礙與多囊卵巢綜合征關(guān)系密切，兩者病理生理學機制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，神經(jīng)遞質(zhì)同時參與了兩者的發(fā)病，具有關(guān)聯(lián)性，其動態(tài)變化影響著疾病的發(fā)生、發(fā)展及緩解。如果通過藥物治療調(diào)整體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，繼而調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌功能，則為治療兩種疾病、共病或預(yù)防提供了新的治療思路。隨著分子生物學、分子遺傳學、功能影像學等研究的不斷深入，兩者之間的關(guān)聯(lián)性、風險因子或特異性指標將被更多地發(fā)現(xiàn)，有助于兩種疾病的診斷、治療及預(yù)后評估。

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（收稿日期：2019-09-23）