心境穩(wěn)定劑在精神疾病治療中的應(yīng)用*

郭曉云+王韻+吳彥

摘 要 目前臨床上常用的心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、抗驚厥藥物和非典型抗精神病藥物。此外，現(xiàn)還新上市了一些具有潛在心境穩(wěn)定作用的藥物或輔助用藥。本文概要介紹主要心境穩(wěn)定劑及其在精神疾病治療中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 心境穩(wěn)定劑 精神疾病 雙相情感障礙 精神分裂癥

中圖分類號(hào)：R971.4； R749 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0001-04

Application of mood stabilizers in the treatment of psychiatric disorders*

GUO Xiaoyun**， WANG Yun， WU Yan***

（Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China ）

ABSTRACT Mood stabilizers including lithium， anticonvulsants and atypical antipsychotics were widely used in the current clinical practice. In addition， there are some new drugs with potential mood stabilizing effects or adjuvant effect for the treatment of bipolar disorder on the market. This paper reviews those mood stabilizers and their application in mental illness.

KEY WORDS mood stabilizers； psychiatric disorder； bipolar disorder； schizophrenia

心境穩(wěn)定劑是幾類具有相同治療作用的藥物的統(tǒng)稱，最早特指鋰鹽。鋰鹽治療不僅對(duì)躁狂和抑郁反復(fù)發(fā)作有肯定的療效和預(yù)防作用，而且對(duì)情緒不穩(wěn)定、沖動(dòng)、激越和情緒惡劣治療也有效。此后人們又發(fā)現(xiàn)，抗驚厥藥物卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、加巴噴丁和托吡酯也有類似作用，故將這些藥物統(tǒng)稱為心境穩(wěn)定劑。由于鋰鹽和抗驚厥藥物治療起效慢，故臨床上常合并使用抗精神病藥物如利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮或阿立哌唑來控制躁狂癥狀，故學(xué)者們又將抗精神病藥物歸入廣義的心境穩(wěn)定劑范疇。此外，現(xiàn)還新上市了一些具有潛在心境穩(wěn)定作用的藥物或輔助用藥。本文概要介紹主要心境穩(wěn)定劑及其在精神疾病治療中的應(yīng)用。

主要心境穩(wěn)定劑

非典型抗精神病藥物

喹硫平是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于雙相抑郁治療的2種藥物之一。研究表明，與安慰劑相比，喹硫平治療能明顯降低雙相抑郁患者的《蒙哥馬利抑郁量表》評(píng)分[1]。奧氮平和氟西汀復(fù)方制劑（奧氟合劑）于2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療雙相抑郁。Tohen等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，奧氟合劑治療可改善雙相抑郁患者的《蒙哥馬利抑郁量表》評(píng)分。此外，一些研究表明，非典型抗精神病藥物阿立哌唑和齊拉西酮治療均可有效改善躁狂發(fā)作癥狀。

丙戊酸鹽

1967年，丙戊酸鹽作為抗癲癇藥物在法國(guó)上市。1995年，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)丙戊酸鹽可用于治療雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作。盡管臨床上很少將丙戊酸鹽用于治療雙相情感障礙患者的急性抑郁發(fā)作，且目前這方面的臨床研究證據(jù)也較少，但研究表明該藥長(zhǎng)期維持治療可有效預(yù)防雙相抑郁發(fā)作[3]。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括142例患者的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，丙戊酸鹽治療雙相抑郁的有效率和緩解率均優(yōu)于安慰劑：平均有效率丙戊酸鹽為39.3%、安慰劑為17.5%，平均緩解率分別為40.6%和24.3%[4]。丙戊酸鹽聯(lián)合利培酮或奧氮平治療精神分裂癥的耐受性好，與單藥治療相比，聯(lián)合治療組患者的血膽固醇水平更低。

鋰鹽

美國(guó)FDA于1979年批準(zhǔn)鋰鹽用于躁狂發(fā)作治療，4年后又批準(zhǔn)其可維持治療雙相情感障礙。鋰鹽是治療雙相抑郁發(fā)作的一線用藥，且美國(guó)FDA已批準(zhǔn)可用于青少年和孕婦雙相情感障礙治療。

卡馬西平

作為鋰鹽和抗精神病藥物的主要替代用藥，卡馬西平治療雙相情感障礙的適應(yīng)證已先后在加拿大、日本、澳大利亞和一些歐洲國(guó)家獲得批準(zhǔn)。

托吡酯

托吡酯于20世紀(jì)90年代后期被證實(shí)對(duì)雙相情感障礙治療有良好療效，包括抗躁狂、抗抑郁和穩(wěn)定情緒的作用。一項(xiàng)12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究評(píng)價(jià)了托吡酯或安慰劑聯(lián)合心境穩(wěn)定劑鋰鹽或丙戊酸鹽治療符合美國(guó)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders （4th ed.）， DSM-Ⅳ]診斷標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ型雙相情感障礙患者的療效[5]。在該研究中，托吡酯劑量自25 mg/d開始滴定并逐步加量至最高400 mg/d。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療組的療效與安慰劑組相比沒有明顯差異，但托吡酯治療患者的體重較安慰劑組明顯下降。

莫達(dá)非尼

莫達(dá)非尼已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療昏睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和輪班工作睡眠障礙。有研究表明，莫達(dá)非尼可用作雙相抑郁治療的增效藥物，因?yàn)殡p相抑郁患者常伴有過度睡眠和疲勞癥狀。一項(xiàng)持續(xù)6周的對(duì)85例雙相抑郁患者進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，接受莫達(dá)菲尼治療（平均劑量為177 mg/d）患者的癥狀在第2周時(shí)即較安慰劑組有明顯好轉(zhuǎn)并在此后得以穩(wěn)定維持[6]。與安慰劑組相比，莫達(dá)非尼治療組的有效率和緩解率均明顯更高。該研究提示，加用莫達(dá)非尼治療雙相抑郁有益。

左乙拉西坦

左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，臨床上也用于雙相抑郁治療，但相關(guān)臨床研究數(shù)較少。Saricicek等[7]對(duì)左乙拉西坦用作雙相抑郁治療的輔助藥物的療效進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。在該研究中，42例符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ型和Ⅱ型雙相情感障礙患者分別接受左乙拉西坦（劑量約為2 500 mg/d）或安慰劑治療6周，結(jié)果顯示左乙拉西坦治療患者的21項(xiàng)《漢密爾頓抑郁量表》評(píng)分總分與安慰劑組相比沒有明顯差異。該研究提示，左乙拉西坦短期治療雙相抑郁的療效不明顯。

ω3-多不飽和脂肪酸

ω3-多不飽和脂肪酸為深海魚油的主要成分，人體內(nèi)因缺乏合成這些物質(zhì)的酶，故需從外界攝入。近期進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本量研究表明，攝入9.6 g/d的ω3-多不飽和脂肪酸對(duì)雙相抑郁治療有輔助療效[8]。

其他藥物

魯拉西酮于2010年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥，2013年6月又被批準(zhǔn)用于Ⅰ型雙相情感障礙患者的抑郁發(fā)作治療[9]。

此外，一些臨床前研究提示，組胺脫乙?；敢种苿┒∷徕c有改善動(dòng)物的抑郁和躁狂樣行為的作用[10]。因此，丁酸鈉也有在未來成為一種新的心境穩(wěn)定劑的潛力。

在精神疾病治療中的應(yīng)用

雙相情感障礙治療

對(duì)雙相情感障礙的治療目標(biāo)包括：①急性期治療，緩解抑郁、躁狂或混合發(fā)作癥狀；②維持期治療，預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)。美國(guó)精神病學(xué)會(huì)2002年發(fā)表的《雙相情感障礙患者治療實(shí)用指南》指出，雙相抑郁的一線治療用藥是鋰鹽和拉莫三嗪。一旦明確雙相情感障礙的診斷，在控制急性發(fā)作癥狀后還必須重視預(yù)防和維持治療。

急性期治療

丙戊酸鹽可以單藥、也可再聯(lián)合其他抗精神病藥物治療雙相情感障礙患者的急性期癥狀。兩項(xiàng)小樣本量的安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，丙戊酸鹽治療能明顯緩解雙相情感障礙患者的抑郁癥狀[11-12]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述表明，丙戊酸鹽治療控制躁狂癥狀的療效明顯優(yōu)于安慰劑而與鋰鹽和卡馬西平的療效相當(dāng)，但遜于奧氮平[13]。不過，與奧氮平相比，丙戊酸鹽治療不會(huì)導(dǎo)致嗜睡和體重增加。另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鹽治療控制急性躁狂發(fā)作的療效和氟哌啶醇相當(dāng)[14]。

關(guān)于鋰鹽治療緩解躁狂發(fā)作的療效，一項(xiàng)對(duì)12項(xiàng)持續(xù)3 ～ 4周研究中的658例患者進(jìn)行的薈萃分析顯示，鋰鹽治療的療效明顯優(yōu)于安慰劑和氯丙嗪而與卡馬西平、丙戊酸鹽和氟哌啶醇相當(dāng)[15]，可用作躁狂發(fā)作的一線治療用藥。

關(guān)于聯(lián)合用藥治療的療效，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述指出，鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合抗精神病藥物（氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平或利培酮）治療躁狂發(fā)作的療效明顯優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽[16]。

維持治療

在維持治療的療效方面，一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究表明，緩解期患者分別使用丙戊酸鹽、鋰鹽或安慰劑治療12個(gè)月，3組到復(fù)發(fā)時(shí)間方面的差異無顯著性，但丙戊酸鹽組有較鋰鹽組延長(zhǎng)的趨勢(shì)。該研究的最終結(jié)果表明，丙戊酸鹽治療預(yù)防復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于安慰劑[17]。此外，對(duì)那些在躁狂發(fā)作期即使用丙戊酸鹽治療且有效的患者，維持期繼續(xù)使用丙戊酸鹽治療能更有效地防止復(fù)發(fā)。在另一項(xiàng)為期47周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，躁狂發(fā)作或混合發(fā)作患者經(jīng)隨機(jī)使用奧氮平（5 ～ 20 mg/d）或丙戊酸鹽（500 ～ 2 500 mg/d）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的復(fù)發(fā)率沒有明顯差異（分別為42.3%和56.5%），提示奧氮平和丙戊酸鹽治療具有相同的預(yù)防復(fù)發(fā)的療效[18]。

關(guān)于在維持期聯(lián)合用藥治療的療效，一項(xiàng)研究使用丙戊酸鹽或鋰鹽、或再聯(lián)合奧氮平治療Ⅰ型雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作，結(jié)果在18個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組到復(fù)發(fā)的時(shí)間明顯長(zhǎng)于單藥治療組[19]。另一項(xiàng)治療Ⅰ型雙相情感障礙患者抑郁或躁狂發(fā)作的2年期隨機(jī)研究也顯示，使用丙戊酸鹽或鋰鹽聯(lián)合喹硫平治療的療效明顯優(yōu)于單用丙戊酸鹽或鋰鹽[20]。

其他疾病治療

現(xiàn)有證據(jù)表明，相當(dāng)多的抑郁癥患者的癥狀并未得到完全緩解。對(duì)這些患者，可以采取包括換用其他抗抑郁藥物、聯(lián)合使用2種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥物或聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療等措施。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上再聯(lián)合鋰鹽或其他非典型抗精神病藥物（奧氮平、阿立哌唑或喹硫平）治療能顯著改善單相抑郁發(fā)作患者的癥狀[21]。

一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述分析了丙戊酸鹽聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用抗精神病藥物和丙戊酸鹽聯(lián)合抗精神病藥物治療的療效無明顯差異[22]。另有3項(xiàng)研究提示，聯(lián)合丙戊酸鹽治療的起效更快，在治療的初始階段能更快地降低患者的《陰性和陽(yáng)性癥狀量表》評(píng)分，但4周后兩組的評(píng)分差異無顯著性[23]。總之，根據(jù)已有的研究并不能得出抗精神病藥物聯(lián)合丙戊酸鹽治療精神分裂癥的療效優(yōu)于單用抗精神病藥物的結(jié)論。

一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述分析了丙戊酸鹽治療控制癡呆癥患者激越癥狀的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量丙戊酸鹽治療會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)、包括過度鎮(zhèn)靜，而低劑量丙戊酸鹽治療的療效欠佳[24]，故不推薦使用丙戊酸鹽控制癡呆癥患者的激越癥狀。

目前尚無藥物獲準(zhǔn)治療邊緣性人格障礙，但有研究表明，第二代抗精神病藥物如奧氮平和阿立哌唑可用于治療邊緣性人格障礙[25-26]。也有研究指出，鋰鹽治療邊緣性人格障礙有效[27]。丙戊酸鹽治療可以改善邊緣性人格障礙患者的情緒狀態(tài)，但有關(guān)療效證據(jù)尚不充分。

結(jié)語(yǔ)

目前臨床上使用的心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、抗驚厥藥物和非典型抗精神病藥物。具有潛在心境穩(wěn)定作用的藥物還有莫達(dá)非尼、托吡酯、ω3-多不飽和脂肪酸和左乙拉西坦等，但這些藥物治療的療效還需進(jìn)一步的雙盲、安慰劑對(duì)照研究的確認(rèn)。心境穩(wěn)定劑主要用于雙相情感障礙治療，且在急性期和維持期的治療同等重要。此外，心境穩(wěn)定劑還可用于抑郁、精神分裂癥、邊緣性人格障礙和癡呆癥的治療，但療效仍待進(jìn)一步的大樣本量的安慰劑對(duì)照研究的證實(shí)。

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（收稿日期：2014-03-24）