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    欣生靜片治療廣泛性焦慮癥的隨機、雙盲、雙模擬、多中心平行對照Ⅲ期臨床試驗研究

    2014-10-17 23:22:24張培智
    上海醫(yī)藥 2014年19期

    張培智

    摘 要 目的:評價欣生靜片治療廣泛性焦慮癥(心肝火旺證)的有效性和安全性。方法:采用隨機、雙盲雙模擬、多中心平行對照試驗設(shè)計,試驗組和對照組分別給予欣生靜片和丁螺環(huán)酮治療4周。結(jié)果:試驗組的總有效率和療效指數(shù)均優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組均能顯著改善HAMA評分,組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。兩組患者的中醫(yī)癥狀均能改善,但試驗組的總有效率及中醫(yī)證候的愈顯率和評分均優(yōu)于對照組(P<0.01)。兩組的HAMD17項評分均有顯著改善(P<0.01),試驗組優(yōu)于對照組(P<0.01)。試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴重程度顯著低于對照組(P<0.01)。結(jié)論:欣生靜片治療廣泛性焦慮癥安全、有效,顯著優(yōu)于丁螺環(huán)酮,臨床應(yīng)用價值高。

    關(guān)鍵詞 欣生靜片 廣泛性焦慮癥 心肝火旺證 Ⅲ期臨床試驗

    中圖分類號:R286; R969.4 文獻標識碼:A 文章編號:1006-1533(2014)19-0024-06

    Phase Ⅲ clinical trial of Xinshengjing tablet in the treatment of patients

    with generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind,

    double-dummy, parallel and multicenter control clinical trails*

    ZHANG Peizhi

    (Shanghai Shuangji Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201319, China)

    ABSTRACT Objective: To evaluate the efficacy and safety of Xinshengjing tablet in the treatment of patients with generalized anxiety disorder (GAD) (the syndrome of hyperactivity of heart-liver fire). Methods: A randomized, double-blind, double-dummy, parallel and multicenter control clinical trial was performed. Patients were divided into an experimental group and a control group and treated with Xinshengjing tablet or buspirone for four weeks, respectively. Results: The total effective rate and the therapy index were significantly higher in the experimental group than in the control group (P<0.05). HAMA scores in two groups were obviously improved and the differences were statistically significant (P<0.01). TCM syndromes in two groups were improved, however, the total effective rate and the cure rate and score of TCM syndromes were significantly higher in the experimental group than in the control group (P<0.01). HAMD-17 scores in two groups were significantly improved, which were much better in the experimental group than in the control group (P<0.01). The incidence and severity of adverse reaction event were lower in the experimental group than in the control group (P<0.01) Conclusion: Xinshengjing tablet is safe and effective for the treatment of patients with GAD and worthy of clinical application.

    KEY WORDS Xinshengjing tablet; generalized anxiety disorder; the syndrome of hyperactivity of heart-liver fire; phase Ⅲ clinical trial

    焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥,是以廣泛和持續(xù)性的焦慮和反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征的神經(jīng)癥性障礙,常伴有自主神經(jīng)紊亂、肌肉緊張與運動性不安,臨床上主要分為廣泛性焦慮和驚恐障礙[1]。廣泛性焦慮癥(generalized anxiety dsorder,GAD)是焦慮癥常見的表現(xiàn)形式,占到焦慮癥的75%[2],是以持續(xù)、過度、難以控制的擔(dān)憂為特征的慢性焦慮障礙[3]。西醫(yī)學(xué)認為焦慮癥是環(huán)境和遺傳因素共同作用的產(chǎn)物,焦慮癥的發(fā)生與個體的生物學(xué)特征、社會心理因素有關(guān)。其發(fā)病機制目前尚未明了,在生化機制方面,主要有神經(jīng)遞質(zhì)假說和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說[4-6]。本病屬中醫(yī)“郁證”、“不寐”等范疇,中醫(yī)藥立足于整體調(diào)節(jié)及辨證論治治療焦慮癥,臨床應(yīng)用具有理法方藥的靈活性和藥效的安全性等特點,取得了良好療效[7]。欣生靜片是上海雙基藥業(yè)有限公司自主創(chuàng)新研制的純中藥制劑,由梔子、丹皮、黃芩、葛根、菊花、磁石、牡蠣、赭石、酸棗仁、白芍、肉桂、丹參這12味藥組成,具有瀉肝清心、除煩安神之功效,用于治療廣泛性焦慮,中醫(yī)辨證屬心肝火旺證者。臨床前研究采用小鼠四板實驗、明暗箱實驗,大鼠敞箱實驗、足電擊引起的僵住行為實驗,證明欣可靜片對焦慮動物模型具有明顯的對抗和治療作用。前期臨床試驗結(jié)果表明,欣生靜片治療廣泛性焦慮(心肝火旺證)安全有效,于2006年4月-2007年12月期間開展Ⅲ期臨床試驗,進一步評價其療效及安全性。

    資料與方法

    試驗設(shè)計

    Ⅲ期臨床試驗采用中心分層隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心試驗設(shè)計,整個臨床試驗由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為臨床試驗負責(zé)單位,陜西省人民醫(yī)院國家藥品臨床研究基地、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家藥品臨床研究基地、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院國家中藥臨床藥理基地和陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院國家藥品臨床研究基地協(xié)同完成。

    根據(jù)《藥品注冊管理辦法》臨床試驗例數(shù)不低于300例的規(guī)定,同時考慮不超過20%的退出率,本試驗的樣本量確定為480例,其中試驗組360例、對照組120例(試驗組、陽性對照組的比例為3:1)。采用中心分層區(qū)組隨機化方法,借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)PROCPLAN過程語句,給定種子數(shù),產(chǎn)生480例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排,列出流水號為1~480號所對應(yīng)的治療分配。因試驗藥和對照藥的外觀、用法用量不同,故采用“雙盲雙模擬”法,兩組分別加用模擬劑。同時,采用一級盲法設(shè)計,為各號所對應(yīng)的處理組,盲底分別單獨密封,各一式兩份,分別存放于負責(zé)單位成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地辦公室和上海雙基藥業(yè)有限公司。

    研究對象

    納入標準

    ①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》(CCMD-3)有關(guān)廣泛性焦慮的診斷標準[8]。②符合《神經(jīng)癥的中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標準(初稿)》有關(guān)心肝火旺證的辨證標準[9]。③漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總積分≥14分且<29分。④HAMA中的焦慮心境(第1項)評分≥2分,抑郁心境(第6項)評分≤2分。⑤年齡18~65歲。⑥知情同意,自愿受試。

    排除標準

    ①HAMA總積分<14分,或基線與篩選比較HAMA總分下降≥25%者。②HAMA總積分≥29分。③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總積分≥17分。④興奮藥物過量、催眠鎮(zhèn)靜藥物或抗焦慮藥的戒斷反應(yīng),強迫癥、恐懼癥、疑病癥、神經(jīng)衰弱、躁狂癥、抑郁癥或精神分裂癥等伴發(fā)的焦慮。⑤甲狀腺機能亢進、高血壓、冠心病等軀體疾病引起的繼發(fā)性焦慮。⑥妊娠期、哺乳期或計劃在試驗期妊娠的婦女。⑦過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞葸^敏者。⑧合并心、腦血管病,肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病。

    脫落病例標準

    ①發(fā)生嚴重不良反應(yīng)、并發(fā)癥和特殊生理變化,不宜繼續(xù)接受試驗者。②臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗而自行退出者。③因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗、失訪或死亡的病例。④受試者依從性差(試驗用藥依從性<80%),或資料不全,影響有效性和安全性判斷者。

    統(tǒng)計分析時應(yīng)結(jié)合實際情況處理,如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng)計入不良反應(yīng)的統(tǒng)計;療程已完成1/2以上者,應(yīng)統(tǒng)計療效。

    剔除病例標準

    ①不符合納入標準而被誤納入者。②雖符合納入標準而納入后未曾服藥者。③非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥,特別是合用對試驗結(jié)果影響較大的藥物,影響有效性和安全性判斷者。④盲法試驗非正常破盲的個別病例。

    用藥方法

    兩組用藥均為4周,除試驗藥品外,試驗期間不得使用其它治療廣泛性焦慮(心肝火旺證)的中藥和西藥。試驗組口服欣生靜片(西安新通藥物研究有限公司提供,規(guī)格:0.5 g/片,批號:050316),每次3片,每日3次;同時加服丁螺環(huán)酮模擬劑(西安新通藥物研究有限公司提供,規(guī)格:5 mg/片,批號:050319),每次1片,每日3次。對照組口服丁螺環(huán)酮(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:5 mg/片,批號:060102),每次1片,每日3次;同時加服欣生靜片模擬劑(西安新通藥物研究有限公司提供,規(guī)格:0.5 g/片,批號:050318),每次3片,每日3次。

    觀察指標

    有效性指標

    治療4周后開展兩組的有效性評價,包括:

    1)主要指標:①療效;②療效指數(shù);③HAMA評分、評分差值。

    2)次要指標:①中醫(yī)心肝火旺證證候;②HAMD 17項評分、評分差值等。

    安全性指標

    在治療2、4周末采用TESS量表評價不良反應(yīng)。以治療前檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能(ALT)、腎功能(BUN和Cr)和心電圖作為基線值,與治療4周后的指標進行統(tǒng)計對比,觀察不良反應(yīng)。

    療效評價標準

    療效

    服藥周期結(jié)束后,將患者服藥后的病情與入組時相比,分三級評定。①顯著進步:焦慮完全或基本不再發(fā)作,HAMA評分<14分;或癥狀明顯改善,可偶爾有焦慮發(fā)作,但其發(fā)作頻度明顯減少;HAMA評分較前減少5分以上。②進步:病情較前改善,HAMA評分減少3分以下。③無效:癥狀無變化或惡化。

    療效指數(shù)[10]

    根據(jù)療效分級及不良反應(yīng)分綜合評定,療效指數(shù)=療效分/不良反應(yīng)分。

    1)療效分級。①顯效:癥狀完全或基本消失。②有效:癥狀有肯定減輕或部分癥狀消失。③稍有效:癥狀略有減輕。④無變化或惡化:癥狀毫無減輕或惡化。

    2)不良反應(yīng)分級。①無:沒有不良反應(yīng);②輕:有些不良反應(yīng),但并不影響患者的功能;③中:不良反應(yīng)明顯影響患者的功能;④重:發(fā)生了嚴重的甚至危及患者安全的不良反應(yīng)。

    療效指數(shù)評定方法:根據(jù)患者的療效和不良反應(yīng),先在《療效和不良反應(yīng)編碼表》相應(yīng)格子中,圈出相應(yīng)的編碼,然后再根據(jù)《編碼和療效指數(shù)對照表》折合成相應(yīng)的療效指數(shù)。

    心肝火旺證證候療效評定標準

    治療后中醫(yī)臨床癥狀積分較治療前的積分:①痊愈為減少≥95%。②顯效為減少≥70%,<95%。③有效為減少≥30%,<70%。④無效為減少<30%。

    統(tǒng)計分析方法

    本試驗采用SPSS 13.0和SAS 9.3.1軟件進行統(tǒng)計分析,計量指標以(均數(shù)±標準差)表示,符合正態(tài)分布者用t檢驗(組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗,組間比較用成組t檢驗),不符合正態(tài)分布者用Wilcoxon秩和檢驗。分類計數(shù)指標的比較用x2檢驗或Fisher精確概率法檢驗;等級計數(shù)指標的組內(nèi)治療前后比較用符號秩和檢驗,兩組等級計數(shù)指標的比較用Wilcoxon秩和檢驗,多組等級計數(shù)指標的比較用Kruskall-Wallis秩和檢驗;不同年齡間、不同病程間、不同病情間及中心間療效比較用CMH x2檢驗。假設(shè)檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗,給出檢驗統(tǒng)計量及其對應(yīng)的P值,以P<0.05作為有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。

    結(jié)果

    一般資料

    本試驗實際共入選病例474例,其中試驗組356例、對照組118例。脫落和剔除病例共20例,其中,試驗組脫落8例,剔除7例;對照組脫落5例,無剔除病例。治療前兩組的一般資料、生命體征、病程、評分等均無顯著性差異,具有可比性。全部數(shù)據(jù)經(jīng)盲態(tài)審核,有 467例進入全分析(FAS)人群,454例進入符合方案(PPS)人群,PPS 結(jié)果與 FAS 結(jié)果一致。

    有效性分析

    主要指標分析

    1)療效及療效指數(shù)比較。FAS 分析顯示,試驗組和對照組的總有效率(進步及以上比例)分別為85.39%和68.64%,兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);試驗組和對照組的療效指數(shù)分別為(2.93±1.08)和(2.30±1.26),試驗組療效指數(shù)顯著高于對照組(P<0.01),結(jié)果見表1。結(jié)果說明試驗組的療效評價結(jié)果優(yōu)于對照組。

    2)HAMA評分及評分差值比較。治療前后兩組內(nèi)的HAMA評分比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),治療后兩組間的HAMA評分、評分差值比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),結(jié)果見表2。結(jié)果表明,兩組對HAMA評分均有較好療效,且試驗組療效優(yōu)于對照組。

    次要指標分析

    1)中醫(yī)證候療效。FAS 分析顯示,試驗組和對照組的愈顯率(臨床痊愈+顯效)分別為53.58%和39.83%,總有效率(臨床痊愈+顯效+有效)分別為84.53%和71.19%。兩組間中醫(yī)證候的愈顯率和總有效率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療前后兩組內(nèi)的中醫(yī)癥狀評分比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);治療后兩組間的中醫(yī)癥狀評分、評分差值比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),結(jié)果見表3。結(jié)果表明,兩組對中醫(yī)癥狀評分均有改善,試驗組療效優(yōu)于對照組。

    2)HAMD 17項評分、評分差值、HAMA癥狀體征分級評分比較。治療前后,兩組組內(nèi)的HAMD 17項評分、HAMA癥狀體征——焦慮心境分級評分比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。試驗組對HAMD 17項評分及其評分差值的影響顯著優(yōu)于對照組(P<0.01);治療后兩組的焦慮心境分級評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表4。結(jié)果表明,兩組對HAMD 17項評分均有改善,且試驗組優(yōu)于對照組。兩組對焦慮心境分級評分均有較好療效,療效相近。

    依從性分析

    FAS分析顯示,試驗組和對照組用藥依從性為80%~120%者分別占99.41%、94.69%,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組用藥依從性優(yōu)于對照組。

    不良反應(yīng)和安全性分析

    治療后試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.97%、13.56%(2周末),0.56%、17.80%(4周末),試驗組顯著低于對照組,其不良反應(yīng)發(fā)生的嚴重程度和患者感到的痛苦程度,亦均較對照組輕,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),說明試驗組不良反應(yīng)的發(fā)生情況較對照組輕。

    兩組治療前后進行了三大常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的異常改變。試驗過程中試驗組僅有1例出現(xiàn)頭暈感的不良事件。此外,未見試驗組有其它不良反應(yīng),亦未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的理化指標異常改變,臨床應(yīng)用比較安全。

    討論

    隨著現(xiàn)代社會工作、人際關(guān)系、經(jīng)濟壓力等諸多因素作用的加劇,焦慮癥的發(fā)病率不斷上升。根據(jù)WHO推算,到2020年,我國包括焦慮癥在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病負擔(dān)將上升至疾病總負擔(dān)的1/4[11]。目前,臨床常采用抗精神性疾病化學(xué)藥治療,存在不良反應(yīng)多、易產(chǎn)生藥物依賴等缺陷 [12]。如最常用于抗焦慮的苯二氮?(BDZ)類藥物,雖然其抗焦慮作用強,起效快,但長期服用有成癮性、耐藥性及戒斷反應(yīng)等不良反應(yīng);三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)對廣泛性焦慮有良好療效,但有較強的抗膽堿能不良反應(yīng)和心臟毒性作用,限制了它們的應(yīng)用;其他用于抗焦慮的藥物也或多或少地存在起效緩慢、藥物間相互作用和不良反應(yīng)等問題[8]。因此,市場亟需安全有效的中成藥干預(yù)治療。

    中醫(yī)文獻中并無廣泛性焦慮癥病名的記載,但其有關(guān)情志疾病的病因病機及其治療方法等理論十分豐富。總結(jié)各醫(yī)家的觀點,廣泛性焦慮的病因病機主要有實、虛及虛實夾雜三方面的論述。醫(yī)家認為焦慮癥病位主要在心、肝,焦慮日久,多暗耗陰血,致血行不暢,因而主張治療焦慮癥應(yīng)從心肝論治,法以養(yǎng)心安神、重鎮(zhèn)安神、疏肝解郁[8]。欣生靜片是由上海雙基藥業(yè)有限公司研制的6類創(chuàng)新中藥新藥,產(chǎn)品的配方、制備方法及質(zhì)控方法已獲國家發(fā)明專利保護。臨床研究證明,其對廣泛性焦慮癥(心肝火旺證)的總有效率、療效指數(shù)高,對HAMA評分、HAMD 17項評分、心肝火旺證中醫(yī)證候均具有顯著的改善作用,且優(yōu)于丁螺環(huán)酮組。同時,在不良反應(yīng)的發(fā)生率和發(fā)生程度方面,顯著低于丁螺環(huán)酮,即欣生靜片治療廣泛性焦慮(心肝火旺證)安全、有效,優(yōu)于丁螺環(huán)酮。

    綜上所述,欣生靜片為中醫(yī)藥治療廣泛性焦慮(心肝火旺證)提供了一種有效而安全的治療手段,具有重要臨床意義和社會價值。

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    (收稿日期:2014-05-09)

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