丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展

張樺+郭曉云+吳彥

摘 要 作為心境穩(wěn)定劑，丙戊酸鹽治療各型雙相情感障礙均有一定的療效。近年來(lái)對(duì)各型雙相情感障礙患者進(jìn)行的臨床研究證實(shí)：丙戊酸鹽能改善躁狂癥狀；聯(lián)合鎮(zhèn)靜藥物治療可有效改善抑郁癥狀；聯(lián)合抗抑郁藥物預(yù)防抑郁發(fā)作的療效優(yōu)于鋰鹽。丙戊酸鹽與其他心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療快速循環(huán)型雙相情感障礙患者時(shí)可能更有益，也更適用于非快速循環(huán)型雙相情感障礙患者的長(zhǎng)程治療。

關(guān)鍵詞 丙戊酸鹽 心境穩(wěn)定劑 雙相情感障礙

中圖分類號(hào)：R971.6； R749.41 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0016-05

Advance in the study on valproate in the treatment of bipolar disorders*

ZHANG Hua**， GUO Xiaoyun***， WU Yan

（Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT As one of the classic mood stabilizers， valproate has a certain effect in the treatment of various mood disorders. In recent clinic studies， it was reported that valproate was good for manic patients. Valproate can improve the outcome of bipolar depression when combined with neuroleptics and is superior to lithium for the prevention of bipolar depression when combined with antidepressants. Valproate combined with other mood stabilizers may be of benefit to the patients with rapid cycling disorder with bipolar， and more applicable to the long-term treatment of the patients with non-rapid cycling bipolar affective disorder.

KEY WORDS valproate； mood stabilizers； bipolar disorder

世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心2010年發(fā)表的《解剖治療化學(xué)分類系統(tǒng)》中推薦的治療雙相情感障礙的藥物包括心境穩(wěn)定劑，如丙戊酸鹽、鋰鹽、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、托吡酯和唑尼沙胺等，同時(shí)也指出治療雙相情感障礙可合并使用多種藥物，如使用心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥物或抗精神病藥物聯(lián)合治療等[1]，其中心境穩(wěn)定劑為基本治療藥物。

經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、卡馬西平和丙戊酸鹽等。本文概要介紹丙戊酸鹽治療各型雙相情感障礙患者的臨床研究結(jié)果。

治療研究

治療急性躁狂發(fā)作

丙戊酸鹽治療可使雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者的《Young躁狂評(píng)級(jí)量表》（Young Mania Rating Scale）評(píng)分降低54%，而安慰劑組患者的此評(píng)分僅降低5%[2]。有研究顯示，使用目標(biāo)血藥濃度為150 μg/ml的丙戊酸鹽治療急性躁狂發(fā)作的有效率為48%，鋰鹽治療組為49%，而安慰劑組為25%[2]。在治療第5天，丙戊酸鹽血藥濃度為85 ～ 125 μg/ml的患者的癥狀得到顯著改善，應(yīng)答率為48%（安慰劑組為34%）。但也有研究認(rèn)為，丙戊酸鹽治療明顯起效需12周[2]。

丙戊酸鹽口服安全、耐受性好。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，使用丙戊酸鹽治療的Ⅰ型雙相情感障礙和酒精依賴患者因不良反應(yīng)而停用藥物的比例為1/15[3]。

對(duì)照治療研究

有研究表明，血藥濃度為150 μg/ml的丙戊酸鹽治療與血藥濃度為1.5 mmol/L的鋰鹽治療的療效相當(dāng)[2]。不過(guò)，一項(xiàng)較早期的研究報(bào)告，丙戊酸鹽1 500 ～ 3 000 mg/d治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作的療效不如血藥濃度為1.5 mmol/L的鋰鹽[2]。但與鋰鹽治療組不同的是，對(duì)丙戊酸鹽治療有效的患者在治療前往往有較高的抑郁評(píng)分（抑郁癥狀較嚴(yán)重），提示有混合情感障礙表現(xiàn)的躁狂患者單用丙戊酸鹽治療可能療效更好。另一項(xiàng)對(duì)急性躁狂發(fā)作患者的初始治療研究顯示，口服丙戊酸鹽[20 mg/（kg·d）]治療可快速改善躁狂癥狀，療效與氟哌啶醇[0.2 mg/（kg·d）]相當(dāng)，不良反應(yīng)很少[4]。

與卡馬西平相比，丙戊酸鹽治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者控制其行為方面癥狀的療效更顯著且起效更快[2]。也有研究認(rèn)為，丙戊酸鹽治療的此療效與奧卡西平相當(dāng)[5]。

一項(xiàng)治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者或混合發(fā)作的住院患者的研究顯示，奧氮平（5 ～ 20 mg/d）治療組中有47.2%的患者的躁狂癥狀得到緩解，而丙戊酸鹽（500 ～ 2 500 mg/d）治療組中的此類患者比例為34.1%[2]。然而，也有研究認(rèn)為，奧氮平和丙戊酸鹽治療改善躁狂癥狀的療效相當(dāng)，但丙戊酸鹽治療的不良反應(yīng)更少。丙戊酸鹽（血藥濃度為80 ～ 120 μg/ml）與喹硫平（400 ～ 600 mg/d）治療青少年雙相情感障礙患者急性躁狂發(fā)作癥狀的療效相當(dāng)，但喹硫平治療可能起效更快[4]。

總之，鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平、奧氮平和喹硫平治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作的療效相當(dāng)。

聯(lián)合治療研究

鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合氟哌啶醇（2 ～ 12 mg/d）或利培酮（1 ～ 6 mg/d）治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者的療效優(yōu)于聯(lián)合安慰劑治療組（分別為50%、53%和35%）[4]。對(duì)鋰鹽治療部分有效的患者，在改用丙戊酸鹽并達(dá)到治療劑量后再聯(lián)合利培酮1 ～ 6 mg/d治療的療效優(yōu)于單用鋰鹽、丙戊酸鹽或卡馬西平（有效率第1周分別為48%和31%，第3周分別為61%和43%）[2]。

對(duì)使用鋰鹽或丙戊酸鹽治療部分有效的雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者，加用奧氮平5 ～ 20 mg/d治療6周后的療效有所提高（有效率67.7%，安慰劑組為44.7%）[2]。一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，對(duì)鋰鹽或丙戊酸鹽治療部分有效的急性躁狂發(fā)作患者，加用喹硫平并加量到800 mg/d治療3周后的有效率高于安慰劑組（分別為55.7%和41.6%）[2]。但更多的6周隨機(jī)、對(duì)照研究沒(méi)有獲得相似結(jié)果[2]。對(duì)于使用鋰鹽（血藥濃度為0.6 ～ 1.0 mmol/L）或丙戊酸鹽（血藥濃度為50 ～ 125 μg/ml）治療部分有效的急性躁狂發(fā)作患者，加用阿立哌唑治療可明顯提高有效率（62.8%，安慰劑組為48.5%）[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥物聯(lián)合丙戊酸鹽治療也能提高改善急性躁狂發(fā)作癥狀的療效[2]。

有人嘗試將帕利哌酮用作鋰鹽或丙戊酸鹽治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作的附加治療藥物，但結(jié)果為陰性[6]。

丙戊酸鹽聯(lián)合氟哌啶醇治療雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作有效，療效與丙戊酸鹽聯(lián)合利培酮治療相當(dāng)[4]。

總之，對(duì)雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者，如使用鋰鹽或丙戊酸鹽、或卡馬西平治療部分有效時(shí)，加用氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、喹硫平或阿立哌唑治療都能提高治療的療效。

治療急性抑郁發(fā)作

有關(guān)抗癲癇藥物治療雙相情感障礙急性抑郁發(fā)作的研究很少。對(duì)急性抑郁發(fā)作患者，丙戊酸鹽常被用作二線治療藥物，而一線治療藥物通常選用拉莫三嗪或鋰鹽[7]。

對(duì)照治療研究

僅有兩項(xiàng)小樣本量的研究提示，丙戊酸鹽治療能夠有效減輕1型雙相情感障礙患者急性抑郁發(fā)作期的抑郁和焦慮癥狀[4]。

聯(lián)合治療研究

對(duì)雙相情感障礙急性抑郁發(fā)作患者，因?yàn)閱斡每挂钟羲幬镏委煶?huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)為躁狂或輕躁狂、或混合發(fā)作、或快速循環(huán)型雙相情感障礙，故多聯(lián)合抗躁狂藥物治療[4]。雙相情感障礙急性抑郁發(fā)作通常需聯(lián)合使用至少兩類藥物治療，包括心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥物和抗抑郁藥物。抗抑郁藥物中首選氟西汀，抗精神病藥物中首選奧氮平[7]。

安慰劑對(duì)照研究顯示，心境穩(wěn)定劑聯(lián)合阿立哌唑治療雙相情感障礙的療效明顯優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽[2]。對(duì)難治性急性抑郁發(fā)作患者，在使用鋰鹽或丙戊酸鹽治療的基礎(chǔ)上加用靜脈內(nèi)注射氯胺酮可更快地獲得抗抑郁療效[8]。

一項(xiàng)中國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)既往曾使用過(guò)至少2種抗抑郁藥物治療、但療效均不理想的重癥抑郁患者，在使用帕羅西汀20 mg/d治療的基礎(chǔ)上加用利培酮、丙戊酸鹽、丁螺環(huán)酮、曲唑酮或甲狀腺激素治療可改善其癥狀[9]。聯(lián)合使用抗抑郁藥物和丙戊酸鹽可有效治療重癥抑郁患者[10]。在使用抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鹽預(yù)防雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作的療效優(yōu)于加用鋰鹽[4]。

維持治療

僅見(jiàn)一項(xiàng)有關(guān)丙戊酸鹽對(duì)安慰劑維持治療雙相情感障礙患者12個(gè)月以延緩任何情感障礙發(fā)作的研究報(bào)告，但結(jié)果為陰性[4]。不過(guò)，該研究顯示，在患者抑郁癥狀減輕和《綜合評(píng)估量表》（Global Assessment Scale）評(píng)分改變上，丙戊酸鹽治療有一定的療效[4]。

對(duì)照治療研究

有研究認(rèn)為，丙戊酸鹽治療各型雙相情感障礙發(fā)作的療效與鋰鹽相當(dāng)[3]；也有研究認(rèn)為，丙戊酸鹽維持治療已經(jīng)鋰鹽和丙戊酸鹽聯(lián)合治療后癥狀穩(wěn)定的年輕患者的療效并不優(yōu)于鋰鹽[3]。丙戊酸鹽治療在預(yù)防快速循環(huán)型和兒童雙相情感障礙患者癥狀發(fā)作方面的療效與鋰鹽相當(dāng)[2，4]。

聯(lián)合治療研究

有研究認(rèn)為，對(duì)雙相情感障礙患者，在使用鎮(zhèn)靜藥物治療的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鹽能較單用鎮(zhèn)靜藥物治療更好地改善抑郁癥狀（有效率分別為70%和46%）[2]。對(duì)預(yù)防雙相情感障礙患者的抑郁發(fā)作，在使用抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鹽治療的療效優(yōu)于單用鋰鹽或安慰劑[4]。

有3項(xiàng)聯(lián)合使用≥2種心境穩(wěn)定劑或心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗精神病藥物治療的研究[2]：其一以癥狀至少已緩解了6個(gè)月的Ⅱ型雙相情感障礙患者為對(duì)象，他們分別使用鋰鹽、丙咪嗪、鋰鹽聯(lián)合丙咪嗪或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間的療效無(wú)明顯差異；其二使用鋰鹽和卡馬西平聯(lián)合治療，未見(jiàn)可進(jìn)一步改善患者的癥狀，但對(duì)快速循環(huán)型患者的療效優(yōu)于單用鋰鹽或卡馬西平治療；其三是在6個(gè)月的維持治療中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以急性躁狂發(fā)作癥狀剛獲緩解的患者為對(duì)象，他們分別接受鋰鹽、卡馬西平或丙戊酸鹽聯(lián)合奮乃靜或安慰劑治療，結(jié)果提示加用奮乃靜無(wú)益，且會(huì)使疾病更快地轉(zhuǎn)至抑郁相并提高煩躁不安和抑郁癥狀的發(fā)生率。

在一項(xiàng)18個(gè)月的安慰劑對(duì)照研究中，雙相情感障礙患者在急性發(fā)作期使用奧氮平聯(lián)合鋰鹽或丙戊酸鹽治療6周，結(jié)果顯示對(duì)在急性發(fā)作期聯(lián)合治療有效的患者，長(zhǎng)期使用此聯(lián)合治療方案預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)的療效并不優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽治療[2]。不過(guò)，對(duì)在急性發(fā)作期使用鋰鹽或丙戊酸鹽治療療效欠佳的雙相情感障礙患者，長(zhǎng)期聯(lián)合使用阿立哌唑治療可有效預(yù)防病情反復(fù)[11]。

對(duì)難治性雙相情感障礙患者，在奧氮平治療的基礎(chǔ)上加用鋰鹽或丙戊酸鹽治療的療效較好，并可降低自殺率。與鋰鹽相比，丙戊酸鹽聯(lián)合抗抑郁藥物治療預(yù)防雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作的作用更好[12]。此外，心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗抑郁藥物治療不僅可以改善雙相情感障礙患者的急性發(fā)作期表現(xiàn)，而且1年的隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)防躁狂發(fā)作也有益[11]。

總之，目前沒(méi)有明確的證據(jù)說(shuō)明，對(duì)雙相情感障礙患者的維持治療，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。對(duì)接受聯(lián)合治療的病情穩(wěn)定患者，不宜換用單藥治療。對(duì)單藥治療療效不佳的患者，加用奧氮平、丙戊酸鹽、1種抗抑郁藥物或拉莫三嗪治療可能有益[2]。

最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，奧氮平治療預(yù)防雙相情感障礙患者躁狂發(fā)作的療效明顯優(yōu)于安慰劑，但此僅限于躁狂發(fā)作或混合發(fā)作時(shí)對(duì)奧氮平治療有效的以及既往經(jīng)鋰鹽或丙戊酸鹽治療沒(méi)有明顯療效的患者，同時(shí)沒(méi)有預(yù)防抑郁發(fā)作的明顯療效[13]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和一項(xiàng)薈萃分析顯示，鋰鹽、丙戊酸鹽或拉莫三嗪維持治療雙相情感障礙均有效；鋰鹽、奧氮平或阿立哌唑治療預(yù)防躁狂發(fā)作有效，而丙戊酸鹽、拉莫三嗪或丙咪嗪治療預(yù)防抑郁癥狀有效[14-15]。盡管聯(lián)合治療在臨床上應(yīng)用廣泛，但兩項(xiàng)研究的研究者都認(rèn)為現(xiàn)還沒(méi)有證據(jù)證明聯(lián)合治療更有效。

混合發(fā)作治療

早期研究報(bào)告，丙戊酸鹽治療能較鋰鹽更有效地改善雙相情感障礙患者的混合發(fā)作癥狀[4]。近期研究也顯示，丙戊酸鹽治療能改善雙相情感障礙患者的躁狂癥狀（不論是躁狂還是混合發(fā)作狀態(tài)），對(duì)伴有至少1次躁狂發(fā)作的急性抑郁發(fā)作患者的癥狀也有改善作用[2]。

在利培酮或氟哌啶醇治療的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鹽或鋰鹽治療能明顯改善雙相情感障礙混合發(fā)作患者的躁狂癥狀，但能否改善抑郁癥狀未見(jiàn)研究報(bào)告[2]。奧氮平聯(lián)合丙戊酸鹽或鋰鹽治療能改善雙相情感障礙混合發(fā)作患者的抑郁和躁狂癥狀。在一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中，有混合發(fā)作癥狀的雙相情感障礙患者先使用奧氮平或安慰劑治療，然后都續(xù)以丙戊酸鹽治療，結(jié)果顯示兩組的療效有明顯差異：加用奧氮平治療可明顯改善躁狂和抑郁癥狀，使躁狂癥狀在第2天即得到控制，抑郁癥狀從第14天開(kāi)始得到控制[2]。喹硫平聯(lián)合鋰鹽或丙戊酸鹽治療也可緩解混合發(fā)作患者的癥狀[16]。

總之，對(duì)雙相情感障礙患者的混合發(fā)作治療方案與躁狂發(fā)作治療相近，至少可明顯改善躁狂癥狀。阿立哌唑、奧氮平或喹硫平聯(lián)合丙戊酸鹽治療對(duì)改善混合發(fā)作患者的躁狂和抑郁癥狀均有明顯療效[2]。

快速循環(huán)型患者治療

一項(xiàng)12周的研究比較了鋰鹽或丙戊酸鹽再輔以拉莫三嗪或安慰劑治療快速循環(huán)型雙相情感障礙患者的療效，結(jié)果顯示有明顯差異[17]。

在治療快速循環(huán)型雙相情感障礙患者方面，喹硫平、奧氮平和阿立哌唑都有效，丙戊酸鹽可能有效。聯(lián)合治療可能有益，但從長(zhǎng)程療效來(lái)看，聯(lián)合治療對(duì)非快速循環(huán)型患者的療效較快速循環(huán)型患者好[2]。

其他治療方案

對(duì)雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作患者，使用丙戊酸鹽聯(lián)合葉酸治療也有效[18]。

一般認(rèn)為丙戊酸鹽治療沒(méi)有改善雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的作用。但也有研究顯示，在長(zhǎng)期預(yù)防雙相情感障礙患者的自殺行為方面，丙戊酸鹽治療的療效與鋰鹽相當(dāng)[19]。

對(duì)躁狂伴酒精依賴的患者或混合發(fā)作患者，丙戊酸鹽治療的療效不如喹硫平[4]。

不良反應(yīng)

丙戊酸鹽有較強(qiáng)的致畸性，潛在的急性不良反應(yīng)有體重增加和脫發(fā)。另外，有報(bào)告稱丙戊酸鹽可誘發(fā)多囊卵巢綜合征[2]。

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（收稿日期：2014-03-24）