脂肪酸代謝與非酒精性脂肪肝疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

閻利萍 左吉卉 吳明江 佟海濱

溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江溫州 325000

非酒精性脂肪肝疾?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)，在肥胖人群中的患病率達(dá)40% ～90%。NAFLD 是一種進(jìn)展性肝病，從單純性脂質(zhì)肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）到非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）伴隨著持續(xù)的壞死性炎癥和肝損傷，NASH 患者可發(fā)展為進(jìn)行性肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。目前NAFLD 在全球范圍內(nèi)的患病率急劇上升。NAFLD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，“二次打擊學(xué)說(shuō)”是目前被認(rèn)可的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制。脂肪酸進(jìn)入肝臟后以三酰甘油（TG）的形式在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)大量沉積，胞內(nèi)代謝逐漸紊亂是疾病發(fā)生的第一重打擊。當(dāng)細(xì)胞無(wú)法將大量游離脂肪酸以TG 的形式儲(chǔ)存或超過(guò)細(xì)胞氧化負(fù)荷時(shí)，過(guò)量脂肪酸產(chǎn)生大量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥反應(yīng)等是疾病發(fā)生的第二重打擊。因此脂肪酸的代謝是NAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，大量游離脂肪酸是引起機(jī)體胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積以及引起細(xì)胞脂毒性的重要原因。了解非酒精性脂肪肝的脂肪酸代謝過(guò)程是研究NAFLD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，同時(shí)也為NAFLD 的治療提供更多潛在靶點(diǎn)。

1 肝細(xì)胞脂肪酸來(lái)源

1.1 脂肪酸的從頭合成

生理?xiàng)l件下，當(dāng)肝臟內(nèi)糖原飽和時(shí)（約占肝臟重量的5%），肝細(xì)胞吸收的額外葡萄糖都被用于合成脂肪酸（圖1）。肝臟利用糖類合成脂肪酸這一過(guò)程被稱為脂肪從頭合成（de novo lipogenesis，DNL）。肝臟中參與脂肪從頭合成的酶類受固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol-regulatory element binding protein，SREBP1）和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACCs）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）是DNL 過(guò)程中脂肪酸生成的關(guān)鍵酶。肝臟TG 水平由脂肪酸氧化與合成之間的平衡控制，前者受過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）調(diào)控，PPARα 可增加脂肪酸氧化、脂解、能量解耦和消耗，后者受SREBF1 調(diào)控[1]。在健康肝臟中，DNL不是肝臟脂肪酸的主要來(lái)源。但在肥胖和高胰島素血癥情況下，肝臟通過(guò)DNL 可產(chǎn)生肝臟脂肪儲(chǔ)備25% 以上的脂肪酸[2]，而胰島素抵抗引起的肝臟糖代謝紊亂可能是導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因之一。

脂類代謝產(chǎn)物尤其是二?；视停╠iacylglycerol，DAG）可以抑制肝臟胰島素敏感性。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 患者的DAG 含量比健康個(gè)體顯著上升[3]。過(guò)量DAG 通過(guò)激活PKCε 使胰島素受體酪氨酸殘基磷酸化異常，導(dǎo)致PI3K/Akt 信號(hào)通路無(wú)法激活[4]。轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 通過(guò)對(duì)葡萄糖異生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6- 磷酸酶的轉(zhuǎn)錄控制，在肝內(nèi)葡萄糖的合成調(diào)控中起關(guān)鍵作用[5]。正常情況下，胰島素信號(hào)激活的Akt 進(jìn)入細(xì)胞核并磷酸化FOXO1，導(dǎo)致其核排斥并泛素化后被蛋白酶體降解，使磷酸烯醇丙酮酸羧激酶轉(zhuǎn)錄水平下降，肝內(nèi)葡萄糖異生率和血糖濃度下降[6]。當(dāng)肝臟胰島素抵抗發(fā)生時(shí)上述過(guò)程無(wú)法進(jìn)行，肝內(nèi)葡萄糖異生率和血糖濃度上升并為DNL 提供了糖環(huán)境，解釋了在胰島素抵抗NAFLD 患者中DNL 增加的原因。

1.2 源于外周組織的脂肪酸

脂肪肝所積累的大約60% 脂肪來(lái)自于功能失調(diào)脂肪組織的脂解[7]。高熱量攝入的早期階段，脂肪細(xì)胞積極地儲(chǔ)存機(jī)體多余的TG，并在禁食期間保持接近正常的脂解速率。隨著脂肪組織的顯著擴(kuò)張，脂肪細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致巨噬細(xì)胞趨化因子分泌增多，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞分泌大量的腫瘤壞死因子α（TNFα）導(dǎo)致脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)[8]，抑制脂肪細(xì)胞TG 的儲(chǔ)存，使大量的TG 和游離脂肪酸進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)（圖1）。脂肪組織功能障礙可促進(jìn)胰島素抵抗相關(guān)細(xì)胞因子的上調(diào)。胰島素是維持碳水化合物和脂質(zhì)平衡的必要激素，正常情況下，胰島素通過(guò)抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）來(lái)抑制脂肪組織中的脂肪分解[9]。在胰島素抵抗的情況下，胰島素不能充分抑制HSL，白色脂肪組織的脂解增加，游離脂肪酸釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，造成脂肪在肝臟等器官異位沉積。

1.3 飲食來(lái)源的脂肪酸

圖1 肝臟脂肪酸的代謝途徑

食物中的脂肪在小腸上段經(jīng)膽汁酸鹽及脂肪水解酶類乳化水解為甘油、脂肪酸等。中、短鏈脂肪酸通過(guò)門靜脈進(jìn)入到血液循環(huán)，長(zhǎng)鏈脂肪酸經(jīng)小腸上皮黏膜細(xì)胞吸收后轉(zhuǎn)化為TG，再與多種載脂蛋白形成乳糜微粒，通過(guò)血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)運(yùn)送到身體各組織。進(jìn)入血液循環(huán)的乳糜微粒被脂蛋白脂酶快速分解為脂肪酸、單酰基甘油和乳糜微粒殘粒，后者可被肝臟低密度脂蛋白受體和清道夫受體識(shí)別并攝?。▓D1）。長(zhǎng)期大量的脂肪被攝取導(dǎo)致血液中游離脂肪酸含量增加，機(jī)體利用和儲(chǔ)存能力有限，肝臟暴露在一個(gè)高水平的游離脂肪酸環(huán)境使肝細(xì)胞攝入過(guò)量脂肪酸，進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生。

此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，NAFLD 與果糖的大量攝入相關(guān)。肝臟可以快速利用果糖，轉(zhuǎn)化過(guò)程不同于葡萄糖，在糖酵解過(guò)程中繞過(guò)磷酸果糖激酶調(diào)節(jié)步驟，果糖在果糖激酶和磷酸醛縮酶B 作用下轉(zhuǎn)化為磷酸丙糖和1- 磷酸果糖，此過(guò)程既不受胰島素調(diào)節(jié)，也不受ATP 和檸檬酸限制，導(dǎo)致肝臟磷酸丙糖含量異常升高。因此，果糖的長(zhǎng)期攝入會(huì)為肝臟DNL 提供原材料，增加肝細(xì)胞中脂肪酸含量。

1.4 源于溶酶體分解代謝的脂肪酸

溶酶體內(nèi)含多種水解酶可分解脂肪、蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子。自噬的發(fā)生依賴于溶酶體降解系統(tǒng)，是一種對(duì)多余或損傷細(xì)胞器進(jìn)行自我消化的過(guò)程，為細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝提供原料及能量循環(huán)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴可以通過(guò)自噬降解，這個(gè)過(guò)程被稱為脂噬[11]。細(xì)胞內(nèi)的脂滴被雙膜結(jié)構(gòu)的自噬小體包圍并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體后降解成為游離脂肪酸，游離脂肪酸被釋放后會(huì)被氧化、利用或再次形成TG（圖1）。TG 是游離脂肪酸的一種安全儲(chǔ)存方式，通過(guò)脂噬降解脂滴而釋放出游離脂肪酸的代謝過(guò)程是否利于改善脂肪肝環(huán)境，還需要更多的研究結(jié)果去證明，但通過(guò)自噬途徑吞噬降解損傷的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在改善NAFLD 中發(fā)揮著重要作用。

2 肝細(xì)胞脂肪酸的消耗途徑

2.1 脂肪酸的氧化

肝臟脂肪酸可以在線粒體、過(guò)氧化物酶體以及微粒體中進(jìn)行氧化分解。線粒體是脂肪酸β 氧化的主要場(chǎng)所，超長(zhǎng)鏈脂肪酸（≥C22）則被轉(zhuǎn)運(yùn)到過(guò)氧化物酶體進(jìn)行氧化。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸大量存在時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪酸可以進(jìn)行微粒體ω 氧化（圖1）。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)蓄積大量脂肪酸時(shí)，線粒體β 氧化功能超負(fù)荷，線粒體內(nèi)產(chǎn)生大量脂毒性代謝物，從而導(dǎo)致線粒體功能紊亂。同時(shí)，過(guò)氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)脂肪酸的代償性氧化增強(qiáng)，而過(guò)氧化物酶體和微粒體途徑的氧化代謝會(huì)產(chǎn)生更多的ROS，造成肝細(xì)胞損傷并激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

2.1.1 線粒體β 氧化 線粒體是脂肪酸氧化的主要場(chǎng)所。短、中鏈脂肪酸可直接透過(guò)線粒體膜進(jìn)入基質(zhì)進(jìn)行氧化代謝，長(zhǎng)鏈脂肪酸需經(jīng)脂酰CoA 合成酶活化生成脂酰CoA，經(jīng)線粒體內(nèi)外膜上肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（camitine palmitoyl transterase，CPT）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體基質(zhì)進(jìn)行氧化分解[12]。在線粒體內(nèi)膜的外側(cè)及內(nèi)側(cè)分別有同工酶CPT-Ⅰ和CPT-Ⅱ，CPT-Ⅰ促進(jìn)脂酰CoA 轉(zhuǎn)化為脂酰肉堿，然后通過(guò)線粒體內(nèi)膜上的轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，CPT-Ⅱ催化脂酰肉堿釋放肉堿后轉(zhuǎn)變?yōu)橹oA進(jìn)入到線粒體基質(zhì)。脂肪酸經(jīng)過(guò)線粒體β 氧化生成乙酰輔酶A 并進(jìn)入三羧酸循環(huán)。CPT-Ⅰ是脂肪酸線粒體β 氧化的關(guān)鍵酶，當(dāng)CPT-Ⅰ活性受到抑制或受到轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)時(shí)，脂肪酸的氧化會(huì)受阻。丙二酰輔酶A 作為脂肪酸從頭合成早期的中間體，可抑制CPT-Ⅰ的活性。在脂肪肝中，DNL 十分活躍，在產(chǎn)生大量脂肪酸的同時(shí)丙二酰輔酶A 抑制了脂肪酸的β 氧化，導(dǎo)致脂肪酸在肝細(xì)胞基質(zhì)中堆積。PPARα 可上調(diào)CPT-Ⅰ的表達(dá)，增強(qiáng)脂肪酸在線粒體和過(guò)氧化物酶體中的氧化能力，同時(shí)增加細(xì)胞色素P4502E1 和細(xì)胞色素P4504A11 的表達(dá)，增強(qiáng)微粒體ω 氧化[13]。

2.1.2 過(guò)氧化物酶體β 氧化 過(guò)氧化物酶體是細(xì)胞內(nèi)超長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)行氧化的唯一場(chǎng)所，同時(shí)也是膽汁酸代謝中間物、多不飽和脂肪酸、長(zhǎng)鏈二羧酸、二十烷類物質(zhì)等的氧化場(chǎng)所[14]。與線粒體不同，過(guò)氧化物酶體不能徹底對(duì)脂肪酸進(jìn)行氧化生成CO2和水，更多的是對(duì)脂肪酸進(jìn)行長(zhǎng)度或支鏈上的修飾。進(jìn)入過(guò)氧化物酶體的脂肪酸經(jīng)過(guò)一定數(shù)量的β 氧化循環(huán)后，氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A 或丙酰輔酶A，以及被修飾后變短的脂酰輔酶A 將通過(guò)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)入線粒體進(jìn)行徹底氧化[15]。當(dāng)肝細(xì)胞中蓄積大量脂肪酸時(shí)，過(guò)氧化物酶體也可以對(duì)中長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)行氧化，該過(guò)程將產(chǎn)生大量ROS。

2.2 VLDL的輸出

肝細(xì)胞中脂肪酸以TG 的形式存儲(chǔ)，肝臟TG主要以極低密度脂蛋白（VLDL）形式向肝外分泌（圖1）。二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）催化DAG 共價(jià)結(jié)合脂酰輔酶A 形成TG，是合成TG 的關(guān)鍵酶。載脂蛋白B-100（ApoB-100）是TG 合成VLDL 過(guò)程中重要的前體蛋白。與健康個(gè)體相比，雜合失活A(yù)POB 突變個(gè)體產(chǎn)生的VLDL 更少，肝臟內(nèi)TG 含量增加3 倍[16]。ApoB-100 定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜啟動(dòng)VLDL 囊泡組裝，與微粒體TG 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）相互作用促使分泌囊泡成熟。MTP 參與了ApoB-100 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)移脂肪到新生脂蛋白顆粒中的過(guò)程，是VLDL 合成和分泌過(guò)程中的重要蛋白。

正常情況下，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸和TG 水平升高可促使ApoB-100 表達(dá)，肝臟胰島素水平升高則抑制ApoB-100 表達(dá)。在脂肪肝患者中，肝臟脂肪酸含量顯著升高并伴隨胰島素抵抗，ApoB-100 表達(dá)和VLDL 輸出相對(duì)增加，但輸出速率常常不能代償肝臟TG 沉積速率。隨著蓄積在肝細(xì)胞中高濃度的游離脂肪酸引起一系列脂毒性反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，VLDL 合成及運(yùn)輸過(guò)程中所需蛋白質(zhì)合成紊亂，造成TG 在肝細(xì)胞中堆積。

3 脂質(zhì)過(guò)氧化

脂質(zhì)過(guò)氧化是氧化應(yīng)激的一種常見反應(yīng)，指細(xì)胞內(nèi)ROS 去攻擊生物膜的磷脂、酶和膜受體相關(guān)的多不飽和脂肪酸，在此過(guò)程中可以產(chǎn)生一系列復(fù)雜產(chǎn)物和新自由基，即脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。丙二醛（MDA）、4- 羥基壬烯醛（4-HNE）是兩個(gè)判斷脂質(zhì)過(guò)氧化的醛類重要標(biāo)志物。4-HNE 是一種對(duì)細(xì)胞有毒的親電試劑，含有三個(gè)官能團(tuán)的HNE 活性極強(qiáng)?；ㄉ南┧帷営退岷土字扔坞x脂肪酸氧化可以生成大量4-HNE[17]，在機(jī)體內(nèi)主要參與4-HNE代謝的酶系統(tǒng)包括谷胱甘肽-S- 轉(zhuǎn)移酶、醛脫氫酶和乙醇脫氫酶等。MDA 是一種酸性雙羰基化合物，能與各種生物分子的親核中心發(fā)生多種反應(yīng)。與ROS 相比，醛基產(chǎn)物具有更強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性，可廣泛擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)外，與親核性生物大分子如DNA、蛋白質(zhì)和磷脂等發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)大量脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生時(shí)可使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變，并使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能收到損傷，因此脂質(zhì)過(guò)氧化在NAFLD 的發(fā)展中扮演重要角色。

4 脂毒性

脂毒性原指過(guò)量游離脂肪酸導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞內(nèi)脂酰輔酶A 增加，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量上升并誘導(dǎo)NO 大量產(chǎn)生，引起細(xì)胞毒性損傷，現(xiàn)在細(xì)胞脂毒性用來(lái)廣泛描述由脂肪酸及其相關(guān)代謝產(chǎn)物造成的一系列細(xì)胞損傷。NAFLD 患者的血漿游離脂肪酸含量顯著增加是導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗的重要原因，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的超負(fù)荷氧化導(dǎo)致線粒體損傷以及ROS 的大量產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，肝細(xì)胞內(nèi)大量脂代謝相關(guān)產(chǎn)物如DAG造成肝臟胰島素抵抗、DNL 增加等，脂肪酸帶來(lái)的一系列脂毒性效應(yīng)在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，推進(jìn)了NAFL 向NASH 惡化的進(jìn)程。

4.1 線粒體損傷與氧化應(yīng)激

當(dāng)肝臟中游離脂肪酸及相關(guān)代謝產(chǎn)物增加超過(guò)細(xì)胞代謝負(fù)荷能力時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體損傷，同時(shí)受損線粒體會(huì)產(chǎn)生更多的ROS。對(duì)健康個(gè)體、肥胖的NAFL患者和NASH 患者的肝臟活組織進(jìn)行高分辨率呼吸測(cè)量，發(fā)現(xiàn)健康個(gè)體與肥胖NAFL 患者線粒體數(shù)量無(wú)顯著差異，但NAFL 患者單個(gè)線粒體最大呼吸率是健康個(gè)體的4.3 ～5.0 倍；NASH 患者擁有更多線粒體數(shù)量，但線粒體最大呼吸率降低31% ～40%；NAFL 患者和NASH 患者的線粒體解偶聯(lián)和電子滲漏增加[18]，表明線粒體超負(fù)荷運(yùn)作和線粒體損傷推進(jìn)了NAFLD 的發(fā)生與發(fā)展。除肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸進(jìn)行氧化分解生成ROS 外，游離脂肪酸也能引起NADPH 氧化酶相關(guān)的ROS 產(chǎn)生，以及脂肪酸引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會(huì)刺激更多ROS 的產(chǎn)生[19]。肝過(guò)氧化氫酶活性可反映細(xì)胞抗氧化防御機(jī)制情況，NAFL 患者酶活性沒有顯著變化，但NASH 患者酶活性明顯減弱；DNA 氧化損傷的標(biāo)志物8- 羥基- 脫氧鳥苷也只在NASH 患者中增加[18]。由此可見，肝細(xì)胞內(nèi)大量ROS 引起的氧化應(yīng)激促進(jìn)了NAFL 向NASH 的惡化。

4.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

作為TG 合成和VLDL 組裝的場(chǎng)所，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在肝臟脂肪酸代謝中扮演十分重要的角色。細(xì)胞代謝失衡將導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能受損引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。大量脂肪酸代謝產(chǎn)生的ROS 引起的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡可引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，同時(shí)脂肪酸可以整合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的飽和磷脂雙分子層上破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)和功能，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）[20]。UPR 的激活可修復(fù)或降解錯(cuò)誤折疊蛋白，平衡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境。UPR 有三個(gè)獨(dú)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，分別由肌醇依賴性激酶1α（IRE1α）、蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）和活化轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）介導(dǎo)[21]。

非應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1α 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）結(jié)合。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1α 從GRP78 中釋放出來(lái)并發(fā)生低聚，其核糖核酸酶自磷酸化被激活。活化的IRE1α 能催化白介素1β（IL-1β）的基因表達(dá)[22]，同時(shí)催化XBP1mRNA 剪切，具有活性的XBP1 轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)下游TNF-α[23]，TNF-α 和IL-1β 都是重要的促炎性細(xì)胞因子，在脂肪肝炎癥發(fā)生中起著標(biāo)志性作用。IRE1α-XBP1s 信號(hào)通路在肝臟脂代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用，該信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）和MTP 的表達(dá)來(lái)調(diào)控TG 的轉(zhuǎn)運(yùn)，為VLDL 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的組裝提供底物，但持續(xù)過(guò)量的TG 將使IRE1α 的核酸內(nèi)切酶活性受到抑制，使下游脂肪酸氧化和脂質(zhì)分解相關(guān)因子的表達(dá)降低，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的進(jìn)一步蓄積[24]。

PERK 是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜激酶，當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)與GRP78 分離并自磷酸化。白介素23（IL-23）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的PERK 下游轉(zhuǎn)錄因子C/EBP 同源蛋白的靶基因[25]，同時(shí)PERK 介導(dǎo)的JAK-1/STAT-3 信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子白介素6（IL-6）和多種趨化因子的表達(dá)[26]，促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)生。同時(shí)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，PERK可破壞C/EBP 的功能，抑制脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，引起脂肪酸氧化和Apo 分泌過(guò)程的紊亂[27]。

ATF6 是一種轉(zhuǎn)錄因子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)在高爾基體被蛋白酶S1P 和S2P 剪切重組，活化后的ATF6進(jìn)入細(xì)胞核激活UPR 靶基因，誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)。應(yīng)激引起的ATF6 過(guò)表達(dá)可激活核因子B（NF-B）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟炎癥和受損。不同于其他兩條UPR 信號(hào)通路，ATF6 的活化可增強(qiáng)PPARα的轉(zhuǎn)錄活化，促進(jìn)脂肪酸氧化，同時(shí)上調(diào)ApoB-100的表達(dá)，促進(jìn)VLDL 的組裝與分泌[28]，在NAFLD 中扮演著保護(hù)者的角色。UPR 的三個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制都參與調(diào)控肝臟脂代謝過(guò)程，與炎癥的發(fā)生也密切相關(guān)?？傊瑑?nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷加速了NAFLD 的發(fā)展。

5 總結(jié)與展望

全球NAFLD 患病率逐年上升，其致病機(jī)制復(fù)雜并與其他代謝疾病密切相關(guān)，作為一種進(jìn)行性疾病，每一個(gè)發(fā)展階段都伴隨新的病癥，這為NAFLD的預(yù)防和治療帶來(lái)極大的難度。探究脂肪酸如何誘導(dǎo)了細(xì)胞損傷是針對(duì)脂代謝過(guò)程尋找治療NAFLD新靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。目前臨床上對(duì)該疾病的治療方案和藥物都極其有限，主要以胰島素增敏和保肝抗炎為主，極少直接針對(duì)肝臟脂肪代謝過(guò)程。在NAFLD初期，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸以TG 的形式大量堆積，不伴隨炎癥反應(yīng)，因此可通過(guò)上調(diào)載脂蛋白表達(dá)促進(jìn)VLDL 的外排、注重保護(hù)線粒體功能等方式幫助肝臟減少脂肪酸含量，同時(shí)通過(guò)減少脂類（外源脂肪酸攝?。┖吞妓衔镱悾▋?nèi)源脂肪酸合成）飲食。炎癥的發(fā)生意味著疾病的惡化，在NASH 時(shí)期，過(guò)量的脂肪酸已經(jīng)引起了一系列的肝細(xì)胞損傷，在抗炎和胰島素增敏的同時(shí)可干預(yù)紊亂的脂代謝過(guò)程。脂肪酸不僅是TG 合成的原料，也是引起肝細(xì)胞胰島素抵抗、脂毒性效應(yīng)、炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，在推進(jìn)NAFLD 發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

總之，了解非酒精性脂肪肝中脂肪酸的代謝過(guò)程以及引起的細(xì)胞損傷，有助于理解NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，為疾病的治療提供新的作用靶點(diǎn)和干預(yù)策略。