TACE術(shù)前天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與淋巴細(xì)胞比值對原發(fā)性肝癌并門脈癌栓患者預(yù)后預(yù)測的價值

唐置鴻 袁度 陳智煒 孟維達(dá) 吳飛翔 王小波 ，5

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；2廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟胰腺外科；4廣西醫(yī)科大學(xué)區(qū)域性高發(fā)腫瘤重點(diǎn)實驗室；5廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）早期癥狀不明顯且進(jìn)展快，大部分患者就診時已處于中晚期，常伴門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）［1］。既往研究表明，原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PLC-PVTT）發(fā)生率達(dá)44.0%～62.2%［2］，常導(dǎo)致癌細(xì)胞肝內(nèi)擴(kuò)散，引起肝功能惡化，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。針對無肝切除術(shù)指征的PLC-PVTT患者，最常見的治療方法是肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE），但TACE有引發(fā)肝功能衰竭風(fēng)險，伴PVTT患者能否從中獲益尚存在爭議。此外，TACE治療主要考慮肝功能和肝門區(qū)門靜脈側(cè)支循環(huán)狀況，若不滿足條件不能施治［3］，而且除PVTT分型和腫瘤特點(diǎn)外，還需綜合考慮患者的肝功能、體能狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)及其他重要臟器功能等。目前臨床上多使用肝功能評分如Child-Pugh評分評價肝功能，評估伴PVTT行TACE治療的安全性及獲益情況。但是Child-Pugh評分不能反映患者整體狀態(tài)，因此尋找能有效、便捷評估PLCPVTT患者肝臟局部功能和生命整體狀態(tài)的綜合性指標(biāo)尤為必要。既往研究報道術(shù)前天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）與淋巴細(xì)胞比值（aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index，ALRI）可能是肝癌［4］和直腸癌［5］患者潛在的預(yù)后指標(biāo)，但評估PLC-PVTT患者預(yù)后的價值尚未知。本研究回顧性分析175例經(jīng)TACE治療的PLC-PVTT患者的臨床資料，探討ALRI對預(yù)后的影響，以期尋找有效的預(yù)后評估指標(biāo)，篩選TACE治療的合適人群，提高臨床獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年11月21日至2018年8月22日于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診治的175例接受TACE治療的PLC-PVTT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～80歲；⑵根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》診斷為 PLC［6］，其中 PVTT根據(jù)影像學(xué)診斷［7］；⑶肝功能Child-Pugh評分為A級或B級；⑷術(shù)前不合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴治療過程中接受其他抗癌治療，如靶向治療，系統(tǒng)化療，射頻消融和手術(shù)治療等；⑵程氏分型Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；⑶合并肝靜脈癌栓患者；⑷合并肝外轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2 治療方法

按照Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺，根據(jù)數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）引導(dǎo)插管至肝動脈，評估腫瘤大小、數(shù)目、血供動脈、靜脈通暢情況及靜脈瘺，于血管動脈內(nèi)注入500～750 mg氟尿嘧啶、50～200 mg奧沙利鉑、10～30 mg吡柔比星，栓塞劑選用38.0%超液化碘液和明膠海綿顆粒，劑量維持在5～20 mL。藥物具體劑量根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目及肝功能狀況調(diào)整，治療結(jié)束再次行DSA檢查腫瘤血管確保栓塞完全，必要時再次栓塞，拔管后穿刺點(diǎn)壓迫止血，穿刺側(cè)制動12 h，平臥24 h預(yù)防穿刺部位出血和血腫。參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［6］，治療過程中出現(xiàn)TACE禁忌證時，轉(zhuǎn)為對癥支持治療。

1.3 資料收集及隨訪

收集所有患者術(shù)前7 d內(nèi)的相關(guān)血液學(xué)檢查資料，包括淋巴細(xì)胞計數(shù)、AST、ALT、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA 等，并計算ALRI。ALRI=AST/淋巴細(xì)胞計數(shù)。臨床資料包括性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)助組體能狀態(tài)評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）、肝癌家族史、腫瘤數(shù)量、最大腫瘤病灶大小、肝硬化、PVTT分型、腹水及TACE次數(shù)。PVTT通過計算機(jī)斷層掃描，磁共振成像和（或）超聲診斷。依據(jù)程式分型將PVTT分為三型：Ⅰ型癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型癌栓侵犯至門靜脈主干［6］。

治療后，主要通過電話隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截至2019年9月25日，中位隨訪時間為6個月（范圍：1～28個月）?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為接受治療之日至死亡或隨訪結(jié)束的時間。以患者死亡為終點(diǎn)，死亡162例；截尾包括失訪（10例）或未死亡（3例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用R 3.4.3（http：//www.R-project.org，R Foundation）和 EmpowerStats 2.20（http：//www.empowerstats.com，X&Y Solutions，Inc，Boston，MA）軟件繪制ALRI的時間依賴性受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），并根據(jù)約登指數(shù)的最大值確定最佳臨界值。采用Cox等比例風(fēng)險模型單因素分析確定各個臨床特征與OS的關(guān)系，將單因素分析有意義和臨床上認(rèn)為影響預(yù)后的因素進(jìn)行多因素Cox等比例風(fēng)險模型分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前ALRI臨界值的確定

時間依賴性ROC曲線結(jié)果顯示，根據(jù)約登指數(shù)，ALRI最佳臨界值為49.37，靈敏度和特異度分別為0.606和0.768，曲線下面積為0.71，以此臨界值將患者分為ALRI＞49.37組和ALRI≤49.37組。見圖1。

2.2 術(shù)前ALRI與PLC-PVTT患者臨床特征的關(guān)系

本研究納入175例PLC-PVTT患者，其中男性160 例，女性 15 例，ALRI≤49.37 71 例，ALRI＞49.37 104例。與ALRI≤49.37組患者比較，ALRI＞49.37組患者Child-Pugh分級較晚，伴腹水患者更多，AFP、總膽紅素、AST、ALT水平較高，白蛋白水平更低，腫瘤更大，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 術(shù)前ALRI與PLC-PVTT患者生存的關(guān)系

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，術(shù)前ALRI＞49.37組患者的中位OS為6個月（95%CI：4.532～8.127個月），術(shù)前 ALRI≤49.37 組患者為 9個月（95%CI：6.37～11.73 個月），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.300，P=0.003）。見圖2。

圖1 PLC-PVTT患者TACE術(shù)前ALRI的時間依賴ROC曲線Fig.1 Time-dependent ROC curve of ALRI in PLC-PVTT patients before TACE

圖2 TACE術(shù)前ALRI與PLC-PVTT患者OS的關(guān)系Fig.2 Relationship between ALRI and OS in PLC-PVTT patients before TACE

2.4 影響PLC-PVTT患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，ALRI、TACE次數(shù)、PVTT分型、Child-Pugh分級、AFP、HBV DNA滴度、總膽紅素、PT與預(yù)后相關(guān)（均P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，ALRI＞49.37、進(jìn)行1次以上TACE治療、Child-Pugh分級B級、PT≥13 s是PLC-PVTT患者OS的獨(dú)立危險因素（均 P＜0.05）。見表 2。

3 討論

TACE是肝癌綜合治療中一項重要的微創(chuàng)治療方法，尤其對于不可手術(shù)切除的肝癌患者，如伴PVTT患者TACE治療有較好的生存獲益［8-9］，因此曾被認(rèn)為是PVTT治療禁忌的TACE也逐漸得到認(rèn)可。但是伴PVTT患者接受TACE治療具有較高的術(shù)后肝衰竭風(fēng)險，因此如何篩選合適的患者對預(yù)后至關(guān)重要。目前針對中晚期肝癌的風(fēng)險預(yù)測模型已有CHIP評分［10］、SNACOR評分［11］等，但少有研究探討 PLC-PVTT患者行TACE治療的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。本研究選取TACE術(shù)前的ALRI預(yù)測PLC-PVTT患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)具有一定的預(yù)后預(yù)測價值。

表1 TACE術(shù)前ALRI與PLC-PVTT患者臨床特征的關(guān)系［n（%）］Tab.1 Relationship between ALRI and clinical characteristics of PLC-PVTT patients before TACE［n（%）］

淋巴細(xì)胞計數(shù)是ALRI的構(gòu)成之一，且作為血常規(guī)中的常見的檢測項目，能同時反映肝功能和全身炎癥狀況，且易獲取。既往研究顯示腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［12-13］。此外，淋巴細(xì)胞也是一類具有免疫識別功能的細(xì)胞系，分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，其中活化的T淋巴細(xì)胞及其他淋巴細(xì)胞可通過細(xì)胞免疫和分泌細(xì)胞因子如 INF-γ、TLR3［14］等方式阻止腫瘤進(jìn)展，而改善T細(xì)胞在抗腫瘤作用中的表現(xiàn)，也能提升抗腫瘤免疫應(yīng)答能力［15-16］。因此，淋巴細(xì)胞（如T細(xì)胞）與患者預(yù)后有關(guān)，其中低淋巴細(xì)胞數(shù)可能預(yù)示癌癥相關(guān)炎癥或腫瘤進(jìn)展。

ALRI的另一個構(gòu)成是AST，目前認(rèn)為除微環(huán)境中的炎癥，肝癌患者預(yù)后還與肝損傷有關(guān)，而AST是反映肝臟炎癥活動敏感的生化指標(biāo)，血液中高AST說明肝癌炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，或者HBV大量增殖。此外，在肝癌進(jìn)展過程中，肝細(xì)胞因細(xì)胞膜被破壞和線粒體的損傷常導(dǎo)致AST釋放入血［17］，因此AST升高被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志［18］。此外，還有研究報道，術(shù)前AST與中性粒細(xì)胞比值（ANRI）、AST 與血小板比值指數(shù)（APRI）均與肝癌患者預(yù)后有關(guān)［19］。因此，AST作為指示肝損傷的指標(biāo)可將其納入肝癌預(yù)后評價體系中。

表2 影響PLC-PVTT患者TACE術(shù)后OS的單因素和多因素分析Tab.2 Univariable and multivariable analysis of OS in PLC-PVTT patients after TACE

如前所述，ALRI作為經(jīng)濟(jì)、非侵入性指標(biāo)，不僅綜合考慮了肝功能、炎癥免疫狀態(tài)，且易于獲取。目前也已有研究報道ALRI是肝切除術(shù)［19］和姑息治療［20］患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。本研究在伴PVTT的肝癌患者中驗證TACE術(shù)前ALRI的預(yù)后預(yù)測作用，首先通過ROC曲線獲得ALRI的最佳臨界值為49.37，再以此為依據(jù)劃分出的ALRI>49.37組患者Child-Pugh分級較晚，含有腹水、腫瘤大小≥10 cm、AFP≥400 ng/mL、總膽紅素≥17.1 μmol/L、白蛋白≥35 g/L、AST≥40 U/L和ALT≥40 U/L患者的比例均較ALRI≤49.37組患者高，進(jìn)一步觀察兩組患者的生存情況，同樣發(fā)現(xiàn)ALRI>49.37組總生存期較短，多因素分析亦證實ALRI>49.37、進(jìn)行1次以上的TACE治療、Child-Pugh分級 B級、PT≥13 s是影響OS的獨(dú)立危險因素，說明ALRI>49.37患者的腫瘤生物學(xué)行為惡性程度更高，而低ALRI患者預(yù)后較好。

綜上所述，本研究表明TACE術(shù)前ALRI對PLCPVTT患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，高ALRI是預(yù)后的獨(dú)立危險因素，提示預(yù)后不良。但本研究為單中心回顧性分析，可能導(dǎo)致選擇性偏倚，因此這一結(jié)論仍需多中心前瞻性隊列研究驗證。