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    IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

    2016-02-27 06:09:41胡波紅綜述湯永紅審校南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科湖南衡陽421000
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年3期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細胞膠質(zhì)細胞因子

    胡波紅綜述,湯永紅審校(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南衡陽421000)

    IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

    胡波紅綜述,湯永紅審校(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南衡陽421000)

    白細胞介素10;神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簧窠?jīng)系統(tǒng);炎癥;創(chuàng)傷和損傷

    白介細胞素-10(Interleukin-10,IL-10)是由160個氨基酸構(gòu)成的單肽鏈糖蛋白,相對分子質(zhì)量為18.7×103。IL-10由活化的星形膠質(zhì)細胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生,它與高親和性的IL-10受體結(jié)合,通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng),于19世紀60年代中葉第一次發(fā)現(xiàn)細胞因子的活性,來自體外淋巴細胞上清液中的某種因子能調(diào)控細胞增殖,成熟的同種異體的免疫細胞,誘導(dǎo)抗原的激活。不同的作者在文獻中對細胞因子的定義總是不盡相同。但大致說來,細胞因子是一類多效的蛋白質(zhì),能協(xié)同或拮抗多種信號通路,從而調(diào)節(jié)細胞的活動(比如細胞的增殖、分化及成熟)。能夠調(diào)控細胞增殖、分化和成熟,誘導(dǎo)抗原激活。

    IL-10是一類被研究最廣泛的抗炎因子之一,它由單核細胞/巨噬細胞、Th2細胞、白細胞產(chǎn)生。它能抑制單核細胞/巨噬細胞單核-巨噬細胞以及、調(diào)節(jié)淋巴細胞和中性粒細胞反應(yīng)以及細胞因子的產(chǎn)生。IL-10是一類重要的免疫調(diào)節(jié)因子,在多方面有著重要的作用,例如對在炎性反應(yīng)[1]、惡性腫瘤[2-3]、自身免疫性疾病[4-5]方面中起著重要的作用;IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要發(fā)揮以下作用:通過抑制致炎因子及其受體的表達、活化,發(fā)揮其抗炎作用;通過下調(diào)抗原呈遞細胞表面分子標志的表達,抑制細胞免疫;通過刺激神經(jīng)增生因子的表達或啟動神經(jīng)元細胞內(nèi)的抗凋亡信號,促進神經(jīng)元細胞的存活;IL-10對神經(jīng)細胞的保護作用的機制目前主要聚集在其抗炎作用,但其具體機制仍不明確,本文將對IL-10相關(guān)的神經(jīng)保護作用作一篇綜述。

    1 外周神經(jīng)系統(tǒng)

    IL-10治療外周神經(jīng)細胞損傷時,能增加細胞的存活及軸索的再生。IL-10能增加神經(jīng)細胞的存活率并促使軸索再生,對于外周神經(jīng)細胞損傷有修復(fù)作用。例如,在面神經(jīng)離斷術(shù)后,流式細胞儀的分析結(jié)果表明:IL-10相比其他細胞因子,IL-10作用下的細胞存活率增加更明顯,這提示IL-10為面神經(jīng)損傷后細胞發(fā)生損傷的神經(jīng)細胞的凋亡提供了保護作用,阻止神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡[6]。研究結(jié)果表明,IL-10與CD4+T細胞共同發(fā)揮作用,T細胞參與可以維持損傷神經(jīng)細胞周圍膠質(zhì)細胞-派生的IL-10的水平[7]。同樣有實驗證明,在面神經(jīng)離斷后,星形膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)體內(nèi)IL-10增加,從而減少面神經(jīng)神經(jīng)元細胞的的神經(jīng)細胞凋亡[8]。在坐骨神經(jīng)損傷模型中,當給予IL-10后能增強軸索再生及減少膠質(zhì)細胞瘢痕形成[9]。然而在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinalganglion cell,RGCs),膠質(zhì)細胞能高表達iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶),誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)能合成大量對神經(jīng)細胞損傷有毒性作用的NO(一氧化氮),IL-10則能通過抑制NO的合成,導(dǎo)致自由基的減少,從而增加體內(nèi)離斷后RGCs的細胞存活及神經(jīng)纖維軸突的完整性[10]。

    除此之外,IL-10通過抑制細胞凋亡所激活的STAT信號通路,能夠發(fā)揮劑量和時間依賴效應(yīng)從而增加RGCs的存活率,并且不影響細胞的增殖。它同時導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活動迅速減少,但不影響胞內(nèi)Ca2+的水平,Ca2+的水平能調(diào)節(jié)caspase-3的活動,這說明IL-10能通過內(nèi)在關(guān)系直接或間接抑制caspase-3的活動。它也表明當NF-κB永久激活時,神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡,例如創(chuàng)傷或有毒性作用的谷氨酸聚集后抑制NF-κB,導(dǎo)致caspase半胱氨酸蛋白酶的失活化。在神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞中,IL-10抑制谷氨酸介導(dǎo)的NF-κB信號通路的活動,這表明IL-10減少或抑制caspase-3和NF-κB的活動。有研究證實,在海馬神經(jīng)元細胞CA1區(qū),低溫和IL-10聯(lián)合治療能增加神經(jīng)元細胞的生存。同樣,在星形膠質(zhì)細胞中,IL-10和IL-3能通過興奮磷脂酰肌醇3(PI3K)降低細胞凋亡。在小膠質(zhì)細胞中,IL-10通過誘導(dǎo)STAT3磷酸化增強細胞的存活[11]。綜上所述,IL-10對損傷的周圍神經(jīng)元細胞具有保護作用,抑制其凋亡。

    2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),IL-10往往在各種神經(jīng)受損后上調(diào),IL-10主要是由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生,例如實驗性自身免疫性腦脊髓炎、大腦中動脈閉塞以及創(chuàng)傷性腦損傷均會導(dǎo)致IL-10的上調(diào)。IL-10能顯著的降低中樞神經(jīng)細胞對缺血、創(chuàng)傷等損傷的敏感性,從而抑制細胞的凋亡,例如,在脊髓神經(jīng)元細胞,IL-10通過結(jié)合它的受體興奮信號通路,從而誘導(dǎo)NF-κB及抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl,然而當谷氨酸暴露后,它抑制細胞色素c的釋放及半胱天冬酶的裂解[12]。Grilli等[13]研究表明IL-10提升了神經(jīng)元細胞對缺血性損傷敏感性的閾值,從而保護神經(jīng)元細胞,抑制其凋亡。此外,IL-10的直接神經(jīng)保護作用已在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小腦顆粒細胞已得到證實。同樣地,在體內(nèi)實驗中,對單純皰疹病毒感染脊髓患者過表達IL-10,在病毒損傷6周后,能增加神經(jīng)細胞的生存率及并改善神經(jīng)細胞運動功能[14]。

    腦梗死即缺血性腦卒中,是由于腦組織局部供血動脈血流的突然減少或停止,造成該血管供血區(qū)的腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致腦組織壞死、軟化,并伴有相應(yīng)部位的臨床癥狀和體征,如偏癱、失語等神經(jīng)功能缺失的癥候。通常本病的病死率、致殘率高,嚴重影響患者的日常生活,在急性腦缺血后,抗炎癥細胞因子IL-10可減少促炎細胞因子的合成和抑制它們受體的表達及活化。這是IL-10減輕大腦炎癥反應(yīng),促進神經(jīng)細胞存活的可能機制之一[15]。Ooboshi等[16]在自發(fā)性高血壓大鼠腦缺血后通過基因轉(zhuǎn)染將IL-10導(dǎo)入動物的側(cè)腦室。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腦梗死體積減小,單核巨噬細胞和白細胞浸潤減少,海馬神經(jīng)元細胞損傷教對照組明顯減輕。IL-10基因敲除(IL-10 knockout,IL-10 KO)小鼠MCAO后腦梗死灶體積比野生型小鼠MCAO(大腦中動脈閉塞)后腦梗死灶體積大30%。IL-10 KO小鼠來源的神經(jīng)元細胞離體培養(yǎng)在氧糖剝奪(oxygen glucose deprivation,OGD)環(huán)境下更容易受到損傷。Chang等[17]檢測到高水平血清IL-10還與急性IS患者48 h后神經(jīng)功能障礙相關(guān)。血清IL-10水平是急性IS發(fā)生90 d后不良臨床結(jié)局的獨立預(yù)報因子。此外,IL-10介導(dǎo)的Bcl-2表達的增加和對caspase-3活性的阻斷,可使神經(jīng)元細胞凋亡受到抑制。這表明IL-10還可能通過抗細胞凋亡途徑發(fā)揮細胞保護作用。Li等[18]發(fā)現(xiàn)IL-10可能具有預(yù)防缺血性中風(fēng)急性期的損傷的作用。最近的研究表明,新生兒老鼠的大腦在缺血后24~72 h。炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6(白介素-6)IL-6等促進神經(jīng)元細胞凋亡,而IL-10和GDNF(神經(jīng)營養(yǎng)因子)對神經(jīng)細胞凋亡有對抗作用它,實驗研究表明IL-10能抑制神經(jīng)細胞凋亡。Bodhankar等[19]通過研究證實了過表達IL-10能減小梗死面積,證實IL-10在腦梗死中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Sharma等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后IL-10能通過JAK/STAT通路及PI3K通路保護皮層神經(jīng)元細胞,抑制其凋亡。Lin等[21]的體外實驗研究顯示:通過流式細胞檢測,與OGD組(糖氧剝奪組)、OGD+LY294002(20μmol/L)組(即糖氧剝奪+LY294002為PI3K通路阻斷劑組)比較,OGD+IL-10(20 ng/mL)組的神經(jīng)元細胞細胞在OGD損傷24 h后存活率更高[(13.43±0.65)%vs.(26.93±1.53)%,P<0.01;(13.43±0.65)%vs.(33.53±3.56)%,P<0.01)],而OGD+IL-10(20 ng/mL)組和正常對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(10.47±1.94)%vs.(13.43±0.65)%,P>0.05],在免疫熒光染色及Western Blotting檢測中呈現(xiàn)出與流式檢測相同的結(jié)果,這些實驗均表明IL-10通過PI3K通路對糖氧剝奪OGD的皮層神經(jīng)元細胞具有保護作用,進一步的實驗并指出IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用呈現(xiàn)出濃度依賴,其中濃度20 ng/mL的IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用效果最強。

    腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血,同樣病死率及致殘率高。IL-10不僅對缺血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用,對出血性腦損傷的神經(jīng)細胞也具有保護作用,能夠抑制神經(jīng)元細胞的凋亡,蔣國紅等[22]通過大鼠腦出血模型,研究結(jié)果顯示IL-10高劑量組與IL-10低劑量組的NF-кB、ICAM-1表達及神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量較正常組明顯減少,其中高劑量組減少更明顯,這提示IL-10可以抑制腦組織NF-кB及ICAM-1的表達,減輕顱內(nèi)血腫周邊炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細胞的凋亡,對出血性腦損傷起保護作用;其中高劑量組作用更明顯。

    其他的研究表明,在老鼠脊髓損傷后第一時間(即炎性反應(yīng)早期),通過腹腔單藥給予IL-10,具有神經(jīng)保護作用,這可能是通過在感染后1 h至1 d內(nèi)降低TNF-α實現(xiàn)的。這個研究同時觀察到脊髓損傷二個月后大鼠后肢運動得到改善。IL-10也能夠減少腦損傷后的TNF-α 和IL-1的水平和改善預(yù)后。Csuka等[23]研究表明IL-10通過抑制炎性反應(yīng)來保護急性創(chuàng)傷性損傷的腦組織,抑制細胞的凋亡。

    IL-10除對創(chuàng)傷性及缺血性、出血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用外,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病變同樣具有保護作用。Eriksen等[24]研究表明IL-10與多發(fā)性硬化密切相關(guān)。此外有研究表明骨化三醇通過抑制IL-10的產(chǎn)生增加多發(fā)性硬化的患病率[25]。通過對鼠研究,發(fā)現(xiàn)IL-10能通過神經(jīng)保護及抑制炎性反應(yīng)治療自身免疫性腦炎[26]。劉洪波等[27]通過檢測吉蘭巴雷綜合征患者血清中的IL-10,指出IL-10與GBS的致病過程明顯相關(guān),IL-10通過下調(diào)免疫起保護作用,機制是可能使脫失髓鞘修復(fù),從而保護細胞。研究者認為慢性炎癥亦是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的發(fā)病機制之一,AD是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶力、計算力進行性下降,嚴重影響生活質(zhì)量,目前仍無有效措施治愈。最近研究表明老年人體內(nèi)IL-10的調(diào)節(jié)異常,可能導(dǎo)致AD[28]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ),其可激活并趨化膠質(zhì)細胞合成并釋放一系列的致炎因子,致使AD進一步惡化。這些致炎因子包括補體成分、TNF-α、IL-6、 IL-1等。與此同時,被激活的膠質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生TGF-β、IL-10等抗炎因子,IL-10在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能方面具有雙重作用[29]:一方面,IL-10能夠減少小膠質(zhì)細胞MHCⅡ類分子的表達,在TNF-α的協(xié)同作用下,能夠增強甲酰肽受體的表達,增強小膠質(zhì)細胞對Aβ1-42的吞噬能力;另一方面,小膠質(zhì)細胞甲酰肽受體表達的增高,增強了Aβ1-42對小膠質(zhì)細胞的趨化作用,從而增強小膠質(zhì)細胞合成致炎因子的能力。

    IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病中均扮演重要的作用,具體表現(xiàn)在抗炎、抑制神經(jīng)凋亡等方面,但其相關(guān)作用的具體機制仍需進一步研究。

    總的來說,IL-10作為細胞活化因子,在許多方面起著不可或缺的作用,對神經(jīng)細胞各方面亦有著重要作用,近年來,IL-10相關(guān)研究已取得許多有價值的成果,但神經(jīng)細胞保護作用相關(guān)具體機制仍不明確,仍需進一步研究。

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    1009-5519(2016)03-0389-04

    (2015-10-13)

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