• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

    2016-02-27 06:09:41胡波紅綜述湯永紅審校南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科湖南衡陽421000
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年3期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細胞膠質(zhì)細胞因子

    胡波紅綜述,湯永紅審校(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南衡陽421000)

    IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

    胡波紅綜述,湯永紅審校(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南衡陽421000)

    白細胞介素10;神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簧窠?jīng)系統(tǒng);炎癥;創(chuàng)傷和損傷

    白介細胞素-10(Interleukin-10,IL-10)是由160個氨基酸構(gòu)成的單肽鏈糖蛋白,相對分子質(zhì)量為18.7×103。IL-10由活化的星形膠質(zhì)細胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生,它與高親和性的IL-10受體結(jié)合,通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng),于19世紀60年代中葉第一次發(fā)現(xiàn)細胞因子的活性,來自體外淋巴細胞上清液中的某種因子能調(diào)控細胞增殖,成熟的同種異體的免疫細胞,誘導(dǎo)抗原的激活。不同的作者在文獻中對細胞因子的定義總是不盡相同。但大致說來,細胞因子是一類多效的蛋白質(zhì),能協(xié)同或拮抗多種信號通路,從而調(diào)節(jié)細胞的活動(比如細胞的增殖、分化及成熟)。能夠調(diào)控細胞增殖、分化和成熟,誘導(dǎo)抗原激活。

    IL-10是一類被研究最廣泛的抗炎因子之一,它由單核細胞/巨噬細胞、Th2細胞、白細胞產(chǎn)生。它能抑制單核細胞/巨噬細胞單核-巨噬細胞以及、調(diào)節(jié)淋巴細胞和中性粒細胞反應(yīng)以及細胞因子的產(chǎn)生。IL-10是一類重要的免疫調(diào)節(jié)因子,在多方面有著重要的作用,例如對在炎性反應(yīng)[1]、惡性腫瘤[2-3]、自身免疫性疾病[4-5]方面中起著重要的作用;IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要發(fā)揮以下作用:通過抑制致炎因子及其受體的表達、活化,發(fā)揮其抗炎作用;通過下調(diào)抗原呈遞細胞表面分子標志的表達,抑制細胞免疫;通過刺激神經(jīng)增生因子的表達或啟動神經(jīng)元細胞內(nèi)的抗凋亡信號,促進神經(jīng)元細胞的存活;IL-10對神經(jīng)細胞的保護作用的機制目前主要聚集在其抗炎作用,但其具體機制仍不明確,本文將對IL-10相關(guān)的神經(jīng)保護作用作一篇綜述。

    1 外周神經(jīng)系統(tǒng)

    IL-10治療外周神經(jīng)細胞損傷時,能增加細胞的存活及軸索的再生。IL-10能增加神經(jīng)細胞的存活率并促使軸索再生,對于外周神經(jīng)細胞損傷有修復(fù)作用。例如,在面神經(jīng)離斷術(shù)后,流式細胞儀的分析結(jié)果表明:IL-10相比其他細胞因子,IL-10作用下的細胞存活率增加更明顯,這提示IL-10為面神經(jīng)損傷后細胞發(fā)生損傷的神經(jīng)細胞的凋亡提供了保護作用,阻止神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡[6]。研究結(jié)果表明,IL-10與CD4+T細胞共同發(fā)揮作用,T細胞參與可以維持損傷神經(jīng)細胞周圍膠質(zhì)細胞-派生的IL-10的水平[7]。同樣有實驗證明,在面神經(jīng)離斷后,星形膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)體內(nèi)IL-10增加,從而減少面神經(jīng)神經(jīng)元細胞的的神經(jīng)細胞凋亡[8]。在坐骨神經(jīng)損傷模型中,當給予IL-10后能增強軸索再生及減少膠質(zhì)細胞瘢痕形成[9]。然而在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinalganglion cell,RGCs),膠質(zhì)細胞能高表達iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶),誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)能合成大量對神經(jīng)細胞損傷有毒性作用的NO(一氧化氮),IL-10則能通過抑制NO的合成,導(dǎo)致自由基的減少,從而增加體內(nèi)離斷后RGCs的細胞存活及神經(jīng)纖維軸突的完整性[10]。

    除此之外,IL-10通過抑制細胞凋亡所激活的STAT信號通路,能夠發(fā)揮劑量和時間依賴效應(yīng)從而增加RGCs的存活率,并且不影響細胞的增殖。它同時導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活動迅速減少,但不影響胞內(nèi)Ca2+的水平,Ca2+的水平能調(diào)節(jié)caspase-3的活動,這說明IL-10能通過內(nèi)在關(guān)系直接或間接抑制caspase-3的活動。它也表明當NF-κB永久激活時,神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡,例如創(chuàng)傷或有毒性作用的谷氨酸聚集后抑制NF-κB,導(dǎo)致caspase半胱氨酸蛋白酶的失活化。在神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞中,IL-10抑制谷氨酸介導(dǎo)的NF-κB信號通路的活動,這表明IL-10減少或抑制caspase-3和NF-κB的活動。有研究證實,在海馬神經(jīng)元細胞CA1區(qū),低溫和IL-10聯(lián)合治療能增加神經(jīng)元細胞的生存。同樣,在星形膠質(zhì)細胞中,IL-10和IL-3能通過興奮磷脂酰肌醇3(PI3K)降低細胞凋亡。在小膠質(zhì)細胞中,IL-10通過誘導(dǎo)STAT3磷酸化增強細胞的存活[11]。綜上所述,IL-10對損傷的周圍神經(jīng)元細胞具有保護作用,抑制其凋亡。

    2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),IL-10往往在各種神經(jīng)受損后上調(diào),IL-10主要是由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生,例如實驗性自身免疫性腦脊髓炎、大腦中動脈閉塞以及創(chuàng)傷性腦損傷均會導(dǎo)致IL-10的上調(diào)。IL-10能顯著的降低中樞神經(jīng)細胞對缺血、創(chuàng)傷等損傷的敏感性,從而抑制細胞的凋亡,例如,在脊髓神經(jīng)元細胞,IL-10通過結(jié)合它的受體興奮信號通路,從而誘導(dǎo)NF-κB及抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl,然而當谷氨酸暴露后,它抑制細胞色素c的釋放及半胱天冬酶的裂解[12]。Grilli等[13]研究表明IL-10提升了神經(jīng)元細胞對缺血性損傷敏感性的閾值,從而保護神經(jīng)元細胞,抑制其凋亡。此外,IL-10的直接神經(jīng)保護作用已在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小腦顆粒細胞已得到證實。同樣地,在體內(nèi)實驗中,對單純皰疹病毒感染脊髓患者過表達IL-10,在病毒損傷6周后,能增加神經(jīng)細胞的生存率及并改善神經(jīng)細胞運動功能[14]。

    腦梗死即缺血性腦卒中,是由于腦組織局部供血動脈血流的突然減少或停止,造成該血管供血區(qū)的腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致腦組織壞死、軟化,并伴有相應(yīng)部位的臨床癥狀和體征,如偏癱、失語等神經(jīng)功能缺失的癥候。通常本病的病死率、致殘率高,嚴重影響患者的日常生活,在急性腦缺血后,抗炎癥細胞因子IL-10可減少促炎細胞因子的合成和抑制它們受體的表達及活化。這是IL-10減輕大腦炎癥反應(yīng),促進神經(jīng)細胞存活的可能機制之一[15]。Ooboshi等[16]在自發(fā)性高血壓大鼠腦缺血后通過基因轉(zhuǎn)染將IL-10導(dǎo)入動物的側(cè)腦室。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腦梗死體積減小,單核巨噬細胞和白細胞浸潤減少,海馬神經(jīng)元細胞損傷教對照組明顯減輕。IL-10基因敲除(IL-10 knockout,IL-10 KO)小鼠MCAO后腦梗死灶體積比野生型小鼠MCAO(大腦中動脈閉塞)后腦梗死灶體積大30%。IL-10 KO小鼠來源的神經(jīng)元細胞離體培養(yǎng)在氧糖剝奪(oxygen glucose deprivation,OGD)環(huán)境下更容易受到損傷。Chang等[17]檢測到高水平血清IL-10還與急性IS患者48 h后神經(jīng)功能障礙相關(guān)。血清IL-10水平是急性IS發(fā)生90 d后不良臨床結(jié)局的獨立預(yù)報因子。此外,IL-10介導(dǎo)的Bcl-2表達的增加和對caspase-3活性的阻斷,可使神經(jīng)元細胞凋亡受到抑制。這表明IL-10還可能通過抗細胞凋亡途徑發(fā)揮細胞保護作用。Li等[18]發(fā)現(xiàn)IL-10可能具有預(yù)防缺血性中風(fēng)急性期的損傷的作用。最近的研究表明,新生兒老鼠的大腦在缺血后24~72 h。炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6(白介素-6)IL-6等促進神經(jīng)元細胞凋亡,而IL-10和GDNF(神經(jīng)營養(yǎng)因子)對神經(jīng)細胞凋亡有對抗作用它,實驗研究表明IL-10能抑制神經(jīng)細胞凋亡。Bodhankar等[19]通過研究證實了過表達IL-10能減小梗死面積,證實IL-10在腦梗死中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Sharma等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后IL-10能通過JAK/STAT通路及PI3K通路保護皮層神經(jīng)元細胞,抑制其凋亡。Lin等[21]的體外實驗研究顯示:通過流式細胞檢測,與OGD組(糖氧剝奪組)、OGD+LY294002(20μmol/L)組(即糖氧剝奪+LY294002為PI3K通路阻斷劑組)比較,OGD+IL-10(20 ng/mL)組的神經(jīng)元細胞細胞在OGD損傷24 h后存活率更高[(13.43±0.65)%vs.(26.93±1.53)%,P<0.01;(13.43±0.65)%vs.(33.53±3.56)%,P<0.01)],而OGD+IL-10(20 ng/mL)組和正常對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(10.47±1.94)%vs.(13.43±0.65)%,P>0.05],在免疫熒光染色及Western Blotting檢測中呈現(xiàn)出與流式檢測相同的結(jié)果,這些實驗均表明IL-10通過PI3K通路對糖氧剝奪OGD的皮層神經(jīng)元細胞具有保護作用,進一步的實驗并指出IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用呈現(xiàn)出濃度依賴,其中濃度20 ng/mL的IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用效果最強。

    腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血,同樣病死率及致殘率高。IL-10不僅對缺血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用,對出血性腦損傷的神經(jīng)細胞也具有保護作用,能夠抑制神經(jīng)元細胞的凋亡,蔣國紅等[22]通過大鼠腦出血模型,研究結(jié)果顯示IL-10高劑量組與IL-10低劑量組的NF-кB、ICAM-1表達及神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量較正常組明顯減少,其中高劑量組減少更明顯,這提示IL-10可以抑制腦組織NF-кB及ICAM-1的表達,減輕顱內(nèi)血腫周邊炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細胞的凋亡,對出血性腦損傷起保護作用;其中高劑量組作用更明顯。

    其他的研究表明,在老鼠脊髓損傷后第一時間(即炎性反應(yīng)早期),通過腹腔單藥給予IL-10,具有神經(jīng)保護作用,這可能是通過在感染后1 h至1 d內(nèi)降低TNF-α實現(xiàn)的。這個研究同時觀察到脊髓損傷二個月后大鼠后肢運動得到改善。IL-10也能夠減少腦損傷后的TNF-α 和IL-1的水平和改善預(yù)后。Csuka等[23]研究表明IL-10通過抑制炎性反應(yīng)來保護急性創(chuàng)傷性損傷的腦組織,抑制細胞的凋亡。

    IL-10除對創(chuàng)傷性及缺血性、出血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用外,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病變同樣具有保護作用。Eriksen等[24]研究表明IL-10與多發(fā)性硬化密切相關(guān)。此外有研究表明骨化三醇通過抑制IL-10的產(chǎn)生增加多發(fā)性硬化的患病率[25]。通過對鼠研究,發(fā)現(xiàn)IL-10能通過神經(jīng)保護及抑制炎性反應(yīng)治療自身免疫性腦炎[26]。劉洪波等[27]通過檢測吉蘭巴雷綜合征患者血清中的IL-10,指出IL-10與GBS的致病過程明顯相關(guān),IL-10通過下調(diào)免疫起保護作用,機制是可能使脫失髓鞘修復(fù),從而保護細胞。研究者認為慢性炎癥亦是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的發(fā)病機制之一,AD是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶力、計算力進行性下降,嚴重影響生活質(zhì)量,目前仍無有效措施治愈。最近研究表明老年人體內(nèi)IL-10的調(diào)節(jié)異常,可能導(dǎo)致AD[28]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ),其可激活并趨化膠質(zhì)細胞合成并釋放一系列的致炎因子,致使AD進一步惡化。這些致炎因子包括補體成分、TNF-α、IL-6、 IL-1等。與此同時,被激活的膠質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生TGF-β、IL-10等抗炎因子,IL-10在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能方面具有雙重作用[29]:一方面,IL-10能夠減少小膠質(zhì)細胞MHCⅡ類分子的表達,在TNF-α的協(xié)同作用下,能夠增強甲酰肽受體的表達,增強小膠質(zhì)細胞對Aβ1-42的吞噬能力;另一方面,小膠質(zhì)細胞甲酰肽受體表達的增高,增強了Aβ1-42對小膠質(zhì)細胞的趨化作用,從而增強小膠質(zhì)細胞合成致炎因子的能力。

    IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病中均扮演重要的作用,具體表現(xiàn)在抗炎、抑制神經(jīng)凋亡等方面,但其相關(guān)作用的具體機制仍需進一步研究。

    總的來說,IL-10作為細胞活化因子,在許多方面起著不可或缺的作用,對神經(jīng)細胞各方面亦有著重要作用,近年來,IL-10相關(guān)研究已取得許多有價值的成果,但神經(jīng)細胞保護作用相關(guān)具體機制仍不明確,仍需進一步研究。

    [1]Buffler M,Becker C,Windisch W,et al.Inflammation neither increases hepatic hepcidin nor affects intestinal(59)Fe-absorption in two murine models of bowel inflammation,hemizygous TNF(ΔARE/+)and homozygous IL-10(-/-)mice[J].J Trace Elem Med Biol,2015,32:162-167.

    [2]García-Rocha R,Moreno-Lafont M,Mora-García ML,et al.Mesenchymal stromal cells derived from cervical cancer tumors induce TGF-β1 expression and IL-10 expression and secretion in the cervical cancer cells,resulting in protection from cytotoxic T cell activity[J].Cytokine,2015,76(2):382-390.

    [3]Mannino MH,Zhu Z,Xiao H,et al.The paradoxical role of IL-10 in immunityand cancer[J].CancerLett,2015,367(2):103-107.

    [4] Kalampokis I,Yoshizaki A,Tedder TF.IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells)in autoimmune disease[J].Arthritis Res Ther,2013,15 Suppl 1:S1.

    [5]Hofmann SR,R?sen-Wolff A,Tsokos GC,et al.Biological properties and regulation of IL-10 related cytokines and their contribution to autoimmune disease and tissue injury[J].Clin Immunol,2012,143(2):116-127.

    [6]Xin J,Wainwright DA,Serpe CJ,et al.Phenotype of CD4+T cell subsets that develop following mouse facial nerve axotomy[J].Brain Behav Immun,2008,22(4):528-537.

    [7]Xin J,Wainwright DA,Mesnard NA,et al.IL-10 within the CNS is necessary for CD4+T cells to mediate neuroprotection[J].Brain Behav Immun,2011,25(5):820-829.

    [8] Villacampa N,Almolda B,Vilella A,et al.Astrocyte-targeted production of IL-10 induces changes in microglial reactivity and reduces motor neuron death after facial nerve axotomy[J].Glia,2015,63(7):1166-1184.

    [9]Atkins S,Loescher AR,Boissonade FM,et al.Interleukin-10 reduces scarring and enhances regeneration at a site of sciatic nerve repair[J].J Peripher Nerv Syst,2007,12(4):269-276.

    [10]Koeberle PD,Gauldie J,Ball AK.Effects of adenoviral-mediated gene transfer of interleukin-10,interleukin-4,and transforming growth factorbeta on the survival of axotomized retinal ganglion cells[J].Neuroscience,2004,125(4):903-920.

    [11]Strle K,Zhou JH,Broussard SR,et al.IL-10 promotes survival of microglia without activating Akt[J].J Neuroimmunol,2002,122(1/2):9-19.

    [12]Zhou Z,Peng X,Insolera R,et al.Interleukin-10 provides direct trophicsupport to neurons[J].J Neurochem,2009,110(5):1617-1627.

    [13]Grilli M,Barbieri I,Basudev H,et al.Interleukin-10 modulates neuronal threshold of vulnerability to ischaemic damage[J].Eur J Neurosci,2000,12(7):2265-2272.

    [14]Zhou Z,Peng X,Insolera R,et al.IL-10 promotes neuronal survival following spinal cord injury[J].Exp Neurol,2009,220(1):183-190.

    [15]Strle K,Zhou JH,Shen WH,et al.Interleukin-10 in the brain[J].Crit Rev Immuno,2001,21(5):427-449.

    [16]Ooboshi H,Ibayashi S,Shichita T,et al.Postischemia gene transfer of interleukin-10 protects against both focal and global brain ischemia[J].Circulation,2005,111(7):913-919.

    [17]Chang LT,Yuen CM,Liou CW,et al.Link between interleukin-10 level and outcome after ischemic stroke[J].Neuroimmunomodulation,2010,17(4):223-228

    [18]Li SJ,Liu W,Wang JL,et al.The role of TNF-α,IL-6,IL-10,and GDNF in neuronal apoptosis in neonatal rat with hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(6):905-909.

    [19]Bodhankar S,Chen Y,Vandenbark AA,et al.Treatment of experimental stroke with IL-10-producing B-cells reduces infarct size and peripheral and CNS inflammation in wild-type B-cell-sufficient mice[J].Metab Brain Dis,2014,29(1):59-73.

    [20]Sharma S,Yang B,Xi X,et al.IL-10 directly protects cortical neurons by activating PI-3 kinase and STAT-3 pathways[J].Brain Res,2011,1373:189-194.

    [21]Lin L,Chen H,Zhang Y,et al.IL-10 protects neurites in oxygen-glucosedeprived cortical neurons through the PI3K/Akt pathway[J].PLoS One,2015,10(9):e0136959.

    [22]蔣國紅,陳然,黃良國,等.白介素-10對腦出血大鼠腦組織核因子-кB、細胞間黏附分子-1表達及神經(jīng)細胞凋亡的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,25(3):199-202.

    [23]Csuka E,Morganti-Kossmann MC,Lenzlinger PM,et al.IL-10 levels in cerebrospinal fluid and serum of patients with severe traumatic brain injury:relationship to IL-6,TNF-alpha,TGF-beta1 and blood-brain barrier function[J].Neuroimmunol,1999,101(2):211-221.

    [24]Eriksen AB,Berge T,Gustavsen MW,et al.Retinoic acid enhances the levels of IL-10 in TLR-stimulated B cells from patients with relapsingremitting multiple sclerosis[J].Neuroimmunol,2015,278:11-18.

    [25]Niino M,F(xiàn)ukazawa T,Miyazaki Y,et al.Suppression of IL-10 production by calcitriol in patients with multiple sclerosis[J].Neuroimmunol,2014,270(1/2):86-94.

    [26]Zhang J,Lapato A,Bodhankar S,et al.Treatment with IL-10 producing B cells in combination with E2 ameliorates EAE severity and decreases CNS inflammation in B cell-deficient mice[J].Metab Brain Dis,2015,30(5):1117-1127.

    [27]劉洪波,連亞軍.IL-10,IL-12與吉蘭—巴雷綜合征相關(guān)性研究[J].中國實用內(nèi)科雜志,2002,22(11):671-672.

    [28]Combarros O,van Duijn CM,Hammond N,et al.Replication by the Epistasis Project of the interaction between the genes for IL-6 and IL-10 in the risk of Alzheimer′s disease[J].J Neuroinflammation,2009,6:22.

    [29]Iribarren P,Chen K,Gong W,et al.Interleukin 10 and TNFalpha synergistically enhance the expression of the G protein-coupled formylpeptide receptor 2 in microglia[J].Neurobiol Dis,2007,27(1):90-98.

    10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.024

    A

    1009-5519(2016)03-0389-04

    (2015-10-13)

    猜你喜歡
    神經(jīng)細胞膠質(zhì)細胞因子
    抗GD2抗體聯(lián)合細胞因子在高危NB治療中的研究進展
    熊果酸減輕Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激和細胞凋亡
    中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:39:04
    人類星形膠質(zhì)細胞和NG2膠質(zhì)細胞的特性
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的研究進展
    急性心肌梗死病人細胞因子表達及臨床意義
    側(cè)腦室內(nèi)罕見膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    細胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過程中的作用
    操控神經(jīng)細胞“零件”可抹去記憶
    Hoechst33342/PI雙染法和TUNEL染色技術(shù)檢測神經(jīng)細胞凋亡的對比研究
    NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴的神經(jīng)細胞凋亡途徑
    免费观看无遮挡的男女| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲成人av在线免费| 搞女人的毛片| 成人午夜精彩视频在线观看| 联通29元200g的流量卡| 精品一区二区三卡| 久久精品国产a三级三级三级| 18禁动态无遮挡网站| 韩国高清视频一区二区三区| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 一级毛片电影观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲内射少妇av| 亚洲av.av天堂| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 免费看a级黄色片| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲精品日本国产第一区| 久久久色成人| 久久国内精品自在自线图片| 丰满少妇做爰视频| 一区二区三区免费毛片| 一级毛片久久久久久久久女| 青春草亚洲视频在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 高清av免费在线| 我的女老师完整版在线观看| 日本与韩国留学比较| 欧美日韩视频精品一区| 午夜日本视频在线| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲美女视频黄频| 亚洲自拍偷在线| 交换朋友夫妻互换小说| 国产高潮美女av| 制服丝袜香蕉在线| 国产男女超爽视频在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 国产色婷婷99| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久精品国产自在天天线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| freevideosex欧美| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲精品自拍成人| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲成人精品中文字幕电影| freevideosex欧美| 2022亚洲国产成人精品| 午夜日本视频在线| 日韩av不卡免费在线播放| av网站免费在线观看视频| 午夜福利高清视频| 九九在线视频观看精品| 尾随美女入室| 亚洲最大成人中文| 黄色日韩在线| 大话2 男鬼变身卡| 1000部很黄的大片| 22中文网久久字幕| 国产亚洲5aaaaa淫片| 一区二区三区精品91| 婷婷色综合大香蕉| 日韩伦理黄色片| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久国产乱子免费精品| 国产黄色免费在线视频| 免费看a级黄色片| av在线观看视频网站免费| 国产精品无大码| 26uuu在线亚洲综合色| 婷婷色综合大香蕉| 国产成人免费观看mmmm| 七月丁香在线播放| 亚洲伊人久久精品综合| 国产老妇伦熟女老妇高清| 日韩强制内射视频| 大话2 男鬼变身卡| 欧美最新免费一区二区三区| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产亚洲一区二区精品| 免费黄网站久久成人精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人欧美大片| 国产毛片在线视频| 成人免费观看视频高清| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 18禁动态无遮挡网站| av线在线观看网站| 夜夜爽夜夜爽视频| 人人妻人人看人人澡| 亚洲丝袜综合中文字幕| 91狼人影院| 九草在线视频观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 日韩av在线免费看完整版不卡| 2021天堂中文幕一二区在线观| 深夜a级毛片| 免费av毛片视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 超碰av人人做人人爽久久| 毛片一级片免费看久久久久| 大香蕉97超碰在线| 少妇人妻精品综合一区二区| 色视频www国产| 99热这里只有精品一区| 新久久久久国产一级毛片| 欧美潮喷喷水| 高清视频免费观看一区二区| 久久女婷五月综合色啪小说 | 成人国产麻豆网| 亚州av有码| 国产精品av视频在线免费观看| av在线蜜桃| 久久久久久久久久成人| 免费少妇av软件| 韩国高清视频一区二区三区| 99久久精品国产国产毛片| 国产成人精品婷婷| 婷婷色综合大香蕉| 22中文网久久字幕| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 中文字幕久久专区| 久久亚洲国产成人精品v| 成年av动漫网址| 高清在线视频一区二区三区| 国产综合懂色| 午夜免费观看性视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 黄色配什么色好看| 九草在线视频观看| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲自拍偷在线| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲欧洲日产国产| 午夜免费鲁丝| 亚洲va在线va天堂va国产| 丝袜脚勾引网站| 中文字幕免费在线视频6| 一级毛片aaaaaa免费看小| 岛国毛片在线播放| 两个人的视频大全免费| 久久热精品热| 国产乱人视频| 精品国产三级普通话版| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 18+在线观看网站| 色网站视频免费| 午夜福利高清视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲国产欧美在线一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产一级毛片在线| 欧美97在线视频| 岛国毛片在线播放| 男人舔奶头视频| 一区二区av电影网| 一边亲一边摸免费视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 97精品久久久久久久久久精品| 99久久人妻综合| 色5月婷婷丁香| 三级国产精品欧美在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品三级大全| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 夜夜爽夜夜爽视频| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | www.色视频.com| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 2021少妇久久久久久久久久久| 美女高潮的动态| 天堂网av新在线| 一个人看视频在线观看www免费| 永久网站在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 日韩强制内射视频| 日韩亚洲欧美综合| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 可以在线观看毛片的网站| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品福利在线免费观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲精品第二区| 国产大屁股一区二区在线视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 免费在线观看成人毛片| 中文字幕亚洲精品专区| 秋霞伦理黄片| 在线a可以看的网站| av播播在线观看一区| 欧美另类一区| 老司机影院成人| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 成人毛片60女人毛片免费| 久久99热这里只有精品18| 久久综合国产亚洲精品| 日本欧美国产在线视频| 性色av一级| 日韩一区二区视频免费看| 网址你懂的国产日韩在线| 久久精品人妻少妇| 亚洲综合色惰| 男男h啪啪无遮挡| 又爽又黄无遮挡网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 九九在线视频观看精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 我要看日韩黄色一级片| 国产淫片久久久久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 久久久久国产网址| 男女边摸边吃奶| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产成人a区在线观看| av国产免费在线观看| 国产成人精品婷婷| 中文字幕制服av| 男人添女人高潮全过程视频| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲自拍偷在线| 一边亲一边摸免费视频| 能在线免费看毛片的网站| 国产69精品久久久久777片| 国产淫语在线视频| 亚洲电影在线观看av| 亚洲伊人久久精品综合| 色播亚洲综合网| 晚上一个人看的免费电影| 国产伦在线观看视频一区| 午夜日本视频在线| 国产亚洲91精品色在线| 插阴视频在线观看视频| 高清毛片免费看| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲真实伦在线观看| 在线观看国产h片| 欧美丝袜亚洲另类| 久热这里只有精品99| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 99热国产这里只有精品6| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品伦人一区二区| 色5月婷婷丁香| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲av.av天堂| 久久午夜福利片| 亚洲不卡免费看| 国产毛片a区久久久久| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | av国产精品久久久久影院| 一级黄片播放器| 欧美潮喷喷水| 欧美三级亚洲精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 精品少妇久久久久久888优播| 久久人人爽人人片av| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美区成人在线视频| 日本色播在线视频| 观看美女的网站| 三级国产精品片| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一区二区av电影网| 嫩草影院新地址| 成人二区视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 午夜福利在线在线| 成人特级av手机在线观看| 少妇熟女欧美另类| 另类亚洲欧美激情| 交换朋友夫妻互换小说| 777米奇影视久久| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲国产精品国产精品| 99re6热这里在线精品视频| 国产黄频视频在线观看| 亚洲最大成人av| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 777米奇影视久久| 国产片特级美女逼逼视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品熟女少妇av免费看| 少妇人妻久久综合中文| 欧美成人a在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 美女主播在线视频| 丝袜美腿在线中文| 女人被狂操c到高潮| 欧美人与善性xxx| 中文欧美无线码| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲精品国产av蜜桃| 黄色一级大片看看| 亚洲精品成人久久久久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲欧美日韩东京热| 五月伊人婷婷丁香| 国产黄片视频在线免费观看| 九九爱精品视频在线观看| 三级经典国产精品| 视频区图区小说| 大片免费播放器 马上看| 久久久久久久久久久丰满| 老司机影院毛片| 一级毛片 在线播放| 禁无遮挡网站| 精品一区二区三卡| 日韩一本色道免费dvd| 一级毛片久久久久久久久女| 中文字幕亚洲精品专区| 白带黄色成豆腐渣| 少妇被粗大猛烈的视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 中文字幕亚洲精品专区| 99久国产av精品国产电影| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费观看在线日韩| 国产亚洲91精品色在线| 久久久久精品性色| 日韩成人伦理影院| 亚洲怡红院男人天堂| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜视频国产福利| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费av不卡在线播放| 精品一区二区三卡| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲内射少妇av| 韩国av在线不卡| 欧美最新免费一区二区三区| 国产精品人妻久久久影院| 免费黄色在线免费观看| www.av在线官网国产| 中国三级夫妇交换| 最近的中文字幕免费完整| 91狼人影院| 久久精品国产自在天天线| 最近手机中文字幕大全| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 超碰av人人做人人爽久久| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日韩伦理黄色片| 午夜福利视频1000在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日韩欧美精品v在线| 精品久久久久久久末码| 精品一区二区三卡| www.色视频.com| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 身体一侧抽搐| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美 日韩 精品 国产| 搞女人的毛片| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品一二三区在线看| 黄色日韩在线| 舔av片在线| 亚洲国产精品国产精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲av国产av综合av卡| 嫩草影院入口| 久久久精品免费免费高清| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久国内精品自在自线图片| 日韩成人伦理影院| 国产精品久久久久久精品电影| 好男人在线观看高清免费视频| av在线亚洲专区| av免费在线看不卡| 韩国高清视频一区二区三区| 久久女婷五月综合色啪小说 | 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 免费av观看视频| 日日撸夜夜添| 国产69精品久久久久777片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美一区二区亚洲| videos熟女内射| av播播在线观看一区| 日本欧美国产在线视频| 不卡视频在线观看欧美| 一本色道久久久久久精品综合| 国产视频内射| 日本-黄色视频高清免费观看| 免费大片18禁| 中文字幕久久专区| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲经典国产精华液单| 欧美国产精品一级二级三级 | 一本色道久久久久久精品综合| 国产精品一二三区在线看| 国产老妇女一区| 超碰av人人做人人爽久久| 国产高清三级在线| 久久99精品国语久久久| 男插女下体视频免费在线播放| 97超碰精品成人国产| 一本色道久久久久久精品综合| 女人被狂操c到高潮| 身体一侧抽搐| 亚洲国产精品成人综合色| 一级毛片aaaaaa免费看小| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲色图av天堂| 欧美国产精品一级二级三级 | 男女下面进入的视频免费午夜| 国产成人aa在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 欧美3d第一页| 亚洲第一区二区三区不卡| 免费观看无遮挡的男女| 99久久精品一区二区三区| www.色视频.com| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产成人精品久久久久久| 免费观看无遮挡的男女| 精品视频人人做人人爽| 欧美日韩精品成人综合77777| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 观看美女的网站| 亚洲三级黄色毛片| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 99热全是精品| 国产精品一区二区在线观看99| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美97在线视频| 精品一区二区免费观看| 国产69精品久久久久777片| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品无大码| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| av免费观看日本| 麻豆乱淫一区二区| 成年女人看的毛片在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲av.av天堂| 18禁动态无遮挡网站| 男的添女的下面高潮视频| 最近手机中文字幕大全| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲精品日本国产第一区| 国产老妇女一区| av国产精品久久久久影院| 午夜免费男女啪啪视频观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久久a久久爽久久v久久| 久久99热这里只有精品18| 91久久精品国产一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 免费观看a级毛片全部| 国产视频内射| 两个人的视频大全免费| 亚洲四区av| 熟女电影av网| 国产免费一区二区三区四区乱码| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品偷伦视频观看了| 久久精品夜色国产| av在线蜜桃| 禁无遮挡网站| 国产av码专区亚洲av| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲国产日韩一区二区| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 亚洲性久久影院| 男女边吃奶边做爰视频| 国产淫语在线视频| 国产男人的电影天堂91| 久久精品国产a三级三级三级| 深夜a级毛片| 人妻系列 视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 在线 av 中文字幕| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久久九九精品影院| 99视频精品全部免费 在线| 天天躁日日操中文字幕| 国产毛片a区久久久久| 一级毛片久久久久久久久女| 91狼人影院| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 97超碰精品成人国产| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产伦精品一区二区三区四那| 精品久久久久久久久av| 日韩视频在线欧美| 少妇的逼好多水| a级一级毛片免费在线观看| av免费在线看不卡| 亚洲人成网站在线播| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产一级毛片在线| 深夜a级毛片| 如何舔出高潮| 黄片wwwwww| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 真实男女啪啪啪动态图| 少妇人妻久久综合中文| 在线观看人妻少妇| 高清日韩中文字幕在线| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲av免费在线观看| tube8黄色片| 五月玫瑰六月丁香| 国产成人精品一,二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 成人美女网站在线观看视频| 大片电影免费在线观看免费| 成人一区二区视频在线观看| 国产成人福利小说| 成人一区二区视频在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 看黄色毛片网站| av在线天堂中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久ye,这里只有精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 精品少妇黑人巨大在线播放| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 波野结衣二区三区在线| 最近手机中文字幕大全| 国产成人精品久久久久久| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产免费一区二区三区四区乱码| 色网站视频免费| 亚洲四区av| 熟女人妻精品中文字幕| 97在线人人人人妻| 交换朋友夫妻互换小说| 成人特级av手机在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲真实伦在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产黄片视频在线免费观看| 国产男人的电影天堂91| 午夜老司机福利剧场| 白带黄色成豆腐渣| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 伊人久久精品亚洲午夜| 卡戴珊不雅视频在线播放| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 毛片女人毛片| 午夜福利高清视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 2021天堂中文幕一二区在线观| 人妻系列 视频| 久久精品国产自在天天线| 又爽又黄a免费视频| 欧美精品国产亚洲| 国产又色又爽无遮挡免| 校园人妻丝袜中文字幕| 五月开心婷婷网| 一级毛片我不卡| 国产高潮美女av| 韩国av在线不卡| 哪个播放器可以免费观看大片| 直男gayav资源| 在线观看三级黄色| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 偷拍熟女少妇极品色| 国产毛片a区久久久久| 一区二区三区免费毛片| 男的添女的下面高潮视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 熟女电影av网| 黄色视频在线播放观看不卡| 婷婷色麻豆天堂久久| 特大巨黑吊av在线直播| 美女国产视频在线观看| 国产淫语在线视频|