可見光誘導的醇的選擇性氧化

周金龍，劉孝龍，傅 堯

（中國科學技術(shù)大學應用化學系,合肥230026）

氧化反應在化學工業(yè)中具有舉足輕重的地位［1］，含氧化合物在藥物設計和生命系統(tǒng)中都扮演著重要角色［2］.迄今，全世界已售出了大量的含氧藥物（＞200種），包括廣泛使用的抗生素、抗凝劑和降低膽固醇的他汀類藥物［3］.當前占主導地位的含氧化物合成方法需要使用化學計量的二氧化錳（MnO2）、次氯酸鹽、高錳酸鹽、四氧化鋨、活化的二甲基亞砜（DMSO）、碘代苯和PhCO3tBu等氧化劑，會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，并且具有較高的E因子（單位質(zhì)量的產(chǎn)品產(chǎn)生的廢物質(zhì)量）［4～8］.因此，必須使用清潔的氧化劑以最大程度地減少釋放出廢物的數(shù)量和毒性.從綠色和可持續(xù)的角度而言，直接以氧氣或空氣作為氧化劑，以水或綠色溶劑作為無毒、可再生且廉價的溶劑，是開發(fā)含氧化合物最理想的方法之一，也是公認的可再生環(huán)保工藝.目前，已經(jīng)報道了幾種以氧氣作為氧化劑，過渡金屬為催化劑的均相或非均相體系［9～13］.但對貴金屬催化而言，昂貴的配體及有毒添加劑的使用阻礙了其在制藥行業(yè)中的應用.基于2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和無過渡金屬的硝基催化系統(tǒng)由于不含貴金屬，催化劑價格便宜、無毒且易于從反應混合物中分離，更具有吸引力.但該反應需要多種助催化劑、高溫及腐蝕性溶劑等條件［14，15］，仍需要進一步的研究完善.

在過去的十年中，可見光促進的利用氧氣為氧化劑的催化氧化反應，因具有成本低、氧氣易得且環(huán)境友好等優(yōu)勢而成為有機化學中發(fā)展最快的研究領(lǐng)域之一［16］.便宜易得的有機染料如蒽醌類可以在環(huán)保及溫和的條件下高效激活氧分子，是一類理想的光催化劑.此外，有機染料分子還具有可調(diào)節(jié)的氧化還原電勢，使得染料小分子成為具有潛力的光催化選擇性氧化的催化劑之一.

本文選用價廉易得的染料分子作為光催化劑，以O2或空氣作為氧化劑，研究了其選擇性氧化伯醇和仲醇的能力.結(jié)果表明，在室溫和藍光照射條件下，2-氯蒽醌可高選擇性地將芳族、雜芳族取代伯醇和仲醇轉(zhuǎn)化為相應的醛和酮，具有良好的底物適用性和官能團兼容性.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯甲醇、4-（二甲氨基）芐醇、孟加拉玫瑰紅、苯醌、無水氯化銅（Ⅱ）購于阿拉丁化學試劑有限公司；蒽醌和叔丁醇購于國藥集團化學試劑有限公司；10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽（Acr+-Mes）、核黃素、9-芴酮、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）、2-氯蒽醌（2-Cl-AQN）、1，8-二氯蒽醌（1，8-dCl-AQN）、二甲亞砜、N，N-二甲基苯胺（DMA）、四氫呋喃（THF）和亞甲基藍購于Sigma-Aldrich公司；其它試劑購于薩恩化學技術(shù)（上海）有限公司；所用試劑均為分析純.

GC-2010 plus型氣相色譜儀并配備AOC-20i自動進樣系統(tǒng)，日本島津公司；Bruker AvanceⅢ400MHz核磁共振波譜（NMR）儀，瑞士Bruker公司；氣相色譜?軌道阱高分辨質(zhì)譜儀（GC-HRMS），美國賽默飛世爾科技公司；JY Fluorolog-3-Tou型穩(wěn)態(tài)/瞬態(tài)熒光光譜儀，法國Jobin Yvon公司.

1.2 實驗過程

在裝有攪拌棒的10 mL反應管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌，抽真空換氮氣3次后，加入0.5 mmol底物和5.0 mL干燥的DMSO，通過在反應管管口套裝氧氣或空氣氣球使反應處在充滿氧氣或空氣的密閉條件下，將所得混合物在36 W藍光LED燈照射下攪拌22～72 h，利用氣相色譜法（GC）監(jiān)測反應進度.反應結(jié)束后，對所得混合物進行水處理（使用蒸餾水或飽和NaCl水溶液），并用乙酸乙酯萃取3次；合并有機層并用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮；最后，通過柱色譜分離提純產(chǎn)物（石油醚和乙酸乙酯體積比為20∶1—1∶1）.

1.3 同位素標記實驗

在裝有攪拌棒的10 mL反應管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌，抽真空換氮氣3次后，加入0.5 mmol苯甲醇和5.0 mL干燥的DMSO，通過在反應管口套裝18O2氣球使反應處在充滿18O2的密閉條件下，將所得混合物在36 W藍光LED燈照射下攪拌24 h.反應結(jié)束后，取反應液用氣相色譜?軌道阱高分辨質(zhì)譜儀檢測產(chǎn)物.

1.4 自由基淬滅實驗

在裝有攪拌棒的10 mL反應管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌和1 mmol自由基淬滅劑，抽真空換氮氣3次后，加入0.5 mmol苯甲醇和5.0 mL干燥的DMSO，通過在反應管管口套裝氧氣氣球使反應處在充滿氧氣的密閉條件下，將所得混合物在36 W藍光LED燈照射下攪拌24 h.對所得混合物進行水處理（使用蒸餾水或飽和NaCl水溶液），并用乙酸乙酯萃取3次；合并有機層并用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮；最后，通過柱色譜分離提純產(chǎn)物（石油醚和乙酸乙酯體積比為20∶1）.

1.5 熒光猝滅實驗

在真空手套箱中，用無水無氧的DMSO配制濃度為10 mmol/L的2-氯蒽醌溶液，分別加入裝有0，2.5，5，7.5，10，12.5和15 mmol苯甲醇的5.0 mL容量瓶并定容，混合均勻后將溶液轉(zhuǎn)移至比色皿中，封住比色皿口.另取一組10 mmol/L 2-氯蒽醌的DMSO溶液，向溶液中通入氧氣至完全飽和，將溶液轉(zhuǎn)移至比色皿中.測定各組溶液的熒光強度，采用的激發(fā)波長為450 nm，發(fā)射波長為535 nm.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

為了獲得最佳反應條件，以苯甲醇和氧氣作為模型來識別和優(yōu)化潛在的反應參數(shù)，結(jié)果列于表1.在催化劑方面，優(yōu)選了多種光敏催化劑以實現(xiàn)苯甲醇的選擇性氧化.結(jié)果表明，以9-芴酮、蒽醌及其衍生物為催化劑時得到了較高的轉(zhuǎn)化率（表1中Entries 5—8）.2-氯蒽醌在24 h內(nèi)以75%的產(chǎn)率及99%的選擇性將苯甲醇氧化為苯甲醛（2a）；延長反應時間至48 h可實現(xiàn)苯甲醇定量轉(zhuǎn)化為苯甲醛（表1中Entries 7和9）.與已報道的核黃素、Acr+-Mes和9-芴酮催化醇的氧化反應相比，在保持選擇性不變的前提下，2-氯蒽醌可更快完成苯甲醇的轉(zhuǎn)化（表1中Entries 2，3，5和7）［17～19］.1，8-二氯蒽醌表現(xiàn)出較強的氧化速率，24 h內(nèi)即可完成苯甲醇的完全氧化，但轉(zhuǎn)化為苯甲醛的選擇性僅為30%（表1中Entry 8），這是由于其具有更強的氧化能力，使得苯甲醇過氧化為苯甲酸.Acr+-Mes、核黃素和亞甲基藍均表現(xiàn)出較高的選擇性（93%～99%），但催化活性較低（表1中Entries 2—4）.在溶劑方面，測試了使用DMA、甲苯和THF時的反應轉(zhuǎn)化率.結(jié)果表明，該反應在這些溶劑中反應較慢，受到明顯抑制（表1中Entries 10—12）.在氧化劑方面，以空氣作為氧化劑，研究了2-氯蒽醌選擇性氧化苯甲醇的能力，在催化劑摩爾分數(shù)為5%的條件下，產(chǎn)率達到95%（表1中Entry 15）.分別在無光、無氧氣和無催化劑的條件下氧化反應不能發(fā)生（表1中Entries 13，14和16），表明該反應需要光和催化劑的共同作用.

Table 1 Optimization of the reaction conditionsa

2.2 底物拓展

采用優(yōu)化后的反應條件，探索了該體系可氧化的伯醇范圍，結(jié)果列于表2.可見，該反應體系適用于芳族和雜芳族取代的伯醇，產(chǎn)物的核磁共振表征結(jié)果列于表3.與苯環(huán)上具有吸電子基團的伯醇相比，苯環(huán)上具有給電子基團的底物反應更快（表2中Entries 2—4和7）.當芳香環(huán)上存在醛取代基時，反應也顯示出高選擇性（表2中Entry 6）.雜芳環(huán)取代的甲醇也以中等的收率選擇性地被氧化為醛（表2中Entries 10—12）.作為生物質(zhì)可再生原料的5-羥甲基糠醛（表2中Entry 11）以中等產(chǎn)率高選擇性地被氧化為2，5-二甲?；秽?進一步探索仲醇的氧化范圍發(fā)現(xiàn)，與伯醇氧化結(jié)果一致，芳族取代的仲醇可被高效地氧化為相應的酮（表2中Entries 13—18和20）.與二苯甲醇（表2中Entry 13）相比，當1-苯乙醇的甲基被芳基取代時氧化速率更高（表2中Entry 17），這可能是由于多芳基的離域作用更有利于芐基位自由基的生成所致.另外，雜芳族取代的仲醇也以中等收率氧化為相應的酮（表2中Entries 19和21）.

Table 2 Substrate scope for the oxidations of alcoholsa

Continued

Table 3 1H NMR and13C NMR data of target compounds

Continued

實驗結(jié)果表明，該反應體系還具有較廣泛的官能團兼容性.當芳香環(huán)上的取代基為烷基（表2中Entry 2）、甲氧基（表2中Entries 3和7）、二甲氨基（表2中Entry 4）、醛基（表2中Entries 6，11）和鹵原子（表2中Entries 5，8和14—16），芳香環(huán)為雜芳環(huán)（表2中Entries 10—12和18—21）和稠環(huán)（表2中Entries 9和18）時，均可高選擇性地氧化為相應的羰基化合物.

2.3 反應機理

為了研究可能的反應途徑，向體系中分別添加不同的捕獲劑或淬滅劑以檢測參與反應的活性物質(zhì)，結(jié)果列于表4.當向體系中添加TEMPO時，反應明顯被淬滅，說明反應涉及自由基過程；當添加DMPO和苯醌時，反應產(chǎn)率降低.因此，推測超氧陰離子及單線態(tài)氧參與了反應；當添加CuCl2時反應停止，說明反應涉及電子轉(zhuǎn)移過程；而向反應體系中添加叔丁醇時，反應的產(chǎn)率并未降低，說明催化過程中無羥基自由基的參與.此外，在反應體系中還檢測到雙氧水的生成.

Table 4 Quenching experiments for the oxidation of benzyl alcohola

通過熒光猝滅實驗進一步探究了催化循環(huán).實驗結(jié)果表明，熒光強度隨著苯甲醇濃度的增加而急劇降低，以猝滅劑濃度（c，mol/L）與熒光強度（I）和初始熒光強度（I0）的比值進行線性擬合，得到I/I0=1.00245－0.0127c（R2=0.99912）.但在氧氣飽和的溶液中并未觀察到光催化劑熒光強度的變化，表明苯甲醇比氧氣更容易猝滅激發(fā)態(tài)的光催化劑.

通過同位素標記法監(jiān)測產(chǎn)物苯甲醛中氧的來源，以判斷斷鍵與成鍵過程.通過18O同位素標記實驗和GC-HRMS檢測發(fā)現(xiàn)，只有一個氧原子被18O取代的二甲基砜（C2H6O18OS［M］+，m/z理論值：96.01255；m/z實驗值：96.01261）.18O取代的苯甲醇及18O取代的二甲基砜均與18O在自然界的豐度相同.因此，推斷苯甲醇和二甲基砜的氧未被18O原子取代，產(chǎn)物苯甲醛中的氧來自于底物苯甲醇，而不是來源于氧氣.

基于以上實驗結(jié)果，推測的反應過程如Scheme 1所示，催化劑2-氯蒽醌在藍光的照射下達到激發(fā)態(tài)；激發(fā)態(tài)的2-氯蒽醌經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移過程（SET）奪取苯甲醇氧上的電子，轉(zhuǎn)化為相應的2-氯蒽醌自由基陰離子，2-氯蒽醌自由基陰離子再與O2反應生成具有較強氧化能力的超氧陰離子；而失去電子的苯甲醇與超氧陰離子作用，進一步脫去質(zhì)子轉(zhuǎn)化為芐氧自由基與過氧化物自由基，過氧化物自由基進一步奪取芐基位置的一個氫原子，生成最終產(chǎn)物苯甲醛及過氧化氫.在反應過程中激發(fā)態(tài)的光催化劑也可直接與氧氣相互作用生成單線態(tài)氧參與反應，反應產(chǎn)生的雙氧水與溶劑二甲亞砜反應生成二甲基砜.

Scheme 1 Proposed reaction mechanism

3 結(jié) 論

以利用廉價易得的2-氯蒽醌作為光催化劑，在藍光照射下可將一系列的伯醇和仲醇選擇性氧化為相應的羰基化合物.反應體系簡單，無需額外添加助劑和金屬，反應條件溫和，選擇性高；并且以氧氣或空氣作為氧化劑，避免了化學計量氧化劑的使用，同時避免了有毒副產(chǎn)物的生成.此外，該催化體系還具有高氧化活性和選擇性，并顯示出較寬的底物適用范圍，為芳族和雜芳族取代的伯醇和仲醇轉(zhuǎn)化為相應的羰基化合物提供了一條新的、操作簡單的合成方法，具有潛在的應用前景.