機械通氣時間對重癥顱腦損傷患者繼發(fā)肺部感染病原菌分布及耐藥性的影響

王瑩，吳穎，張雯予，野雪靜，李燃，潘英琦，王金榮

急性呼吸衰竭、肺部感染是重癥顱腦損傷患者常見并發(fā)癥之一。研究表明，急性呼吸衰竭、肺部感染是重癥顱腦損傷患者預后不良的獨立危險因素［1］。機械通氣是一種重要的呼吸支持手段，能改善患者嚴重缺氧和二氧化碳潴留狀態(tài)，是治療各種原因所致呼吸衰竭的主要措施［2］，但機械通氣可將上氣道的正常菌群帶入到下氣道并造成感染，且污染的吸痰管、器械等也可將病原菌帶入下呼吸道，進而增加患者繼發(fā)性肺部感染發(fā)生風險［3-4］。研究表明，機械通氣時間每增加1d，肺部感染發(fā)生率增加1%～3%，通氣時間越長細菌進入肺內(nèi)的概率越高，而機體呼吸屏障保護機制破壞越嚴重［5］。陳媛媛等［6］對ICU持續(xù)機械通氣時間＞6 d和≤6 d患者的病原菌分布及耐藥情況進行對比研究，結(jié)果顯示，機械通氣時間越長，患者多重耐藥菌感染發(fā)生率越高，且致病菌對多種抗生素具有較高的耐藥性。目前，機械通氣時間對重癥顱腦損傷患者術后繼發(fā)肺部感染的病原菌分布及感染方式是否有影響尚無明確指南或?qū)＜夜沧R，這給臨床經(jīng)驗性抗感染治療、合理選擇抗菌藥物及聯(lián)合用藥帶來一定困擾。因此，本研究以重癥顱腦損傷行機械通氣治療后繼發(fā)肺部感染的患者為研究對象，探討機械通氣時間對患者病原菌分布及耐藥性的影響，以為臨床合理制定抗感染方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017—2019年衡水市人民醫(yī)院收治的重癥顱腦損傷行機械通氣治療后繼發(fā)肺部感染的患者391例。重癥顱腦損傷診斷標準［7］：（1）廣泛顱底骨折、腦挫裂、腦干損傷或顱內(nèi)血腫；（2）深度昏迷12 h以上，意識障礙逐漸加重或出現(xiàn)再昏迷；（3）有明顯神經(jīng)陽性體征；（4）生命體征有明顯改變。肺部感染診斷標準［8］：（1）體溫＞38 ℃；（2）氣道分泌物多，呈膿性；（3）生命體征不穩(wěn)定，呼吸頻率＞30次/min；（4）白細胞計數(shù)、中性粒細胞、C反應蛋白及降鈣素原等感染指標升高；（5）肺部CT檢查顯示單肺感染、雙肺感染、胸腔積液、肺不張或肺實變；（6）細菌培養(yǎng)陽性。排除標準：（1）近6個月內(nèi)多次入院者；（2）近2周內(nèi)有其他侵襲性操作者；（3）既往有肺部感染病史者。根據(jù)機械通氣時間將所有患者分為短時間通氣組（≤7 d）213例和長時間通氣組（＞7 d）178例。兩組患者性別、年齡、顱腦損傷原因、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)衡水市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 短時間通氣組細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果以患者機械通氣1～7 d的結(jié)果為準（機械通氣前的細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果不計入）；長時間通氣組細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果以患者機械通氣7 d后的結(jié)果為準（機械通氣前7 d的細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果不計入）。

1.2.1 標本采集 采用支氣管鏡肺泡灌洗術吸取患者深部痰液，將吸出的痰液置于一次性無菌瓶內(nèi)并及時送檢；待痰液標本涂片、初篩合格后再進行細菌分離、培養(yǎng)、鑒定等，不合格標本需重新取樣直至合格?；颊呔『细裉狄簶吮?份送檢。

1.2.2 細菌分離、培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗 根據(jù)第4版《全國臨床檢驗操作規(guī)程》［9］進行細菌分離、培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗，即痰液涂片出現(xiàn)大量孢子與菌絲后進行真菌培養(yǎng)，將連續(xù)2 d以上細菌或真菌培養(yǎng)為同一優(yōu)勢菌視為病原菌，同一患者連續(xù)2次出現(xiàn)以上痰培養(yǎng)結(jié)果計1株，若結(jié)果不一致則按不同份計。應用VITEK-2 Compact型全自動微生物鑒定系統(tǒng)、Kirby-Bauer紙片法進行藥敏試驗，藥敏試驗結(jié)果判讀參考《美國臨床和實驗室標準化委員會抗菌藥物敏感性試驗執(zhí)行標準》［10］。質(zhì)控細菌包括大腸埃希菌（ATCC25922）、銅綠假單胞菌（ATCC27853）、金黃色葡萄球菌（ATCC29213）、糞腸球菌（ATCC29212）、流感嗜血桿菌（ATCC49247）、肺炎鏈球菌（ATCC49619）。

1.2.3 特殊菌株檢測 （1）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）：頭孢西丁的最小抑菌濃度（MIC）為6 μg/ml，在采用Kirby-Bauer紙片法進行藥敏試驗中，若頭孢西丁抑菌環(huán)直徑≤21 mm則判定為MRSA。（2）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株：在采用Kirby-Bauer紙片法進行藥敏試驗中，若頭孢他啶抑菌環(huán)直徑≤22 mm，氨曲南抑菌環(huán)直徑≤27 mm，頭孢噻肟抑菌環(huán)直徑≤27 mm則懷疑產(chǎn)ESBLs菌株；在進行酶抑制劑增強試驗時，若頭孢他啶-克拉維酸／頭孢他啶或頭孢噻肟克拉維酸／頭孢噻肟中的一對藥敏紙片抑菌環(huán)直徑相差≥5 mm即判定為產(chǎn)ESBLs菌株［11］。（3）耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）：體外藥敏試驗提示對亞胺培南、美羅培南和比阿培南中任一耐藥的腸桿菌，即判定為CRE。（4）多重耐藥菌：對青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗菌藥物中≥3類耐藥的菌株（每1類抗菌藥物中有1種或1種以上藥物耐藥），則判定為多重耐藥菌。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分離情況 短時間通氣組共分離出244株病原菌，其中革蘭陽性菌80株（32.79%）、革蘭陰性菌158株（64.75%）、真菌6株（2.46%）；長時間通氣組共分離出218株病原菌，其中革蘭陽性菌48株（22.02%）、革蘭陰性菌150株（68.81%）、真菌20株（9.17%）。長時間通氣組革蘭陽性菌分離率低于短時間通氣組，鮑曼不動桿菌、真菌分離率高于短時間通氣組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 特殊菌株分離情況 長時間通氣組CRE、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRPA）、多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）分離率高于短時間通氣組，差異有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組MRSA、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌分離率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組特殊菌株分離率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of separation rate of special strains between the two groups

表2 兩組病原菌分離率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of separation rate of pathogenic bacteria between the two groups

2.3 常見革蘭陽性菌耐藥情況 長時間通氣組和短時間通氣組金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺均敏感，其中長時間通氣組金黃色葡萄球菌對阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑林和左氧氟沙星的耐藥率高于短時間通氣組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 常見革蘭陰性菌耐藥情況 長時間通氣組肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、復方新諾明的耐藥率及大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均高于短時間通氣組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）；長時間通氣組銅綠假單胞菌對頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星的耐藥率及鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均高于短時間通氣組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表6）。

3 討論

重癥顱腦損傷患者由于自主呼吸功能較差，易導致肺通氣障礙等，更易并發(fā)肺部感染、呼吸抑制甚至呼吸衰竭。機械通氣可改善肺通氣障礙及機體缺氧狀態(tài)，同時降低顱內(nèi)壓，改善腦血流灌注，進而降低病死率和傷殘率，對提高患者的生存質(zhì)量具有積極作用［11］。但機械通氣可刺激人體呼吸道分泌物增加，營造了細菌生長、增殖環(huán)境，進而增加了肺部感染發(fā)生風險。據(jù)文獻報道，行機械通氣的重癥顱腦損傷患者呼吸道感染發(fā)生率高達70%［12］。本研究結(jié)果顯示，重癥顱腦損傷行機械通氣治療后繼發(fā)肺部感染的患者病原菌以革蘭陰性菌為主，占64.75%，其中以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和鮑曼不動桿菌常見，與既往研究結(jié)果一致［13］。研究表明，機械通氣時間延長可加重創(chuàng)傷程度，易誘發(fā)多器官功能不全，造成患者營養(yǎng)不良，進而導致機體免疫力下降［6］；機械通氣7～16 d患者的預后優(yōu)于機械通氣時間更長者［14］。另有研究表明，機械通氣時間的長短可能會影響患者氣道病原菌的分布及其耐藥性［15］。周有泠等［3］、符永華等［4］研究均表明，機械通氣時間＞7 d是重癥顱腦損傷患者繼發(fā)肺部感染的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，長時間通氣組革蘭陽性菌分離率低于短時間通氣組，鮑曼不動桿菌、真菌分離率高于短時間通氣組，同時CRE、MDRPA、MDRAB分離率亦高于短時間通氣組，表明機械通氣時間＞7 d會增加重癥顱腦損傷患者鮑曼不動桿菌、真菌、多重耐藥菌感染風險，進而增加抗感染治療難度，故經(jīng)驗性抗感染治療應首選可覆蓋多重耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物。

選擇有效的抗菌藥物是治療病原菌感染的關鍵，而體外藥敏試驗是臨床選擇抗菌藥物的重要依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，長時間通氣組金黃色葡萄球菌對阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑林和左氧氟沙星的耐藥率高于短時間通氣組；長時間通氣組肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、復方新諾明的耐藥率及大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均高于短時間通氣組；長時間通氣組銅綠假單胞菌對頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星的耐藥率及鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均高于短時間通氣組，與既往研究結(jié)果一致［16-20］。

表4 兩組金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌耐藥情況比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of drug resistance of Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae between the two groups

表5 兩組大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of drug resistance of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae

表6 兩組銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌耐藥情況比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of drug resistance of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii

綜上所述，隨著重癥顱腦損傷患者機械通氣時間的延長，鮑曼不動桿菌、真菌及多重耐藥菌感染風險升高，且會提高金黃色葡萄球菌對阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑林和左氧氟沙星的耐藥率，肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮鈉舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南等的耐藥率及銅綠假單胞菌對頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南等的耐藥率。但本研究為單中心的小樣本量研究，結(jié)論可能存在一定偏倚，因此未來可聯(lián)合多家醫(yī)療機構(gòu)、擴大樣本量進一步深入研究。

作者貢獻：王瑩進行文章的構(gòu)思與設計，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；王金榮進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；吳穎、張雯予、野雪靜、李燃進行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；潘英琦、王金榮負責文章的質(zhì)量控制及審校；王瑩、王金榮對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。