基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療小兒肺炎的用藥規(guī)律研究

李亮，韓斐

小兒肺炎是以發(fā)熱、咳嗽、痰鳴、氣促為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，并發(fā)癥較多，可嚴(yán)重危及患兒的生命健康。世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺炎列為兒科重癥［1］，1986年我國(guó)也將肺炎確定為兒科重點(diǎn)防治疾病之一。研究表明，肺炎是導(dǎo)致發(fā)展中國(guó)家5歲以下小兒死亡的主要原因［2］。目前，多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥治療小兒肺炎可提高臨床療效，減少抗生素用量，并具有遠(yuǎn)期療效好、不良反應(yīng)少、患兒依從性良好等優(yōu)勢(shì)［3-5］。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘的方法，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件分析中醫(yī)藥治療小兒肺炎的用藥規(guī)律，并挖掘小兒肺炎方劑的核心組合及潛在新方組合，以為小兒肺炎的臨床治療和遣方用藥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療小兒肺炎的臨床研究類(lèi)文獻(xiàn)；（2）中醫(yī)治療小兒肺炎的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)；（3）中醫(yī)治療小兒肺炎的醫(yī)案醫(yī)話文獻(xiàn)；（4）有明確小兒肺炎方劑組成的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用中成藥、針灸、推拿等治療小兒肺炎的文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)綜述、實(shí)驗(yàn)研究等類(lèi)型的文獻(xiàn)；（3）方劑組成相同或極為相近的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）收錄的中醫(yī)藥治療小兒肺炎的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為2009—2019年。檢索詞為：“小兒肺炎”“肺炎喘嗽”“中醫(yī)”“中藥”，檢索詞為主題詞結(jié)合自由詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略及其納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初步剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，而后閱讀全文，剔除方劑信息不完整和方劑組成相同或極為相近的文獻(xiàn)。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表年份、方劑名稱(chēng)和處方信息，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 根據(jù)《中藥大辭典》［6］對(duì)方劑中涉及的中藥名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一的規(guī)范化處理，如將“雙花”錄為“金銀花”，將“牛子”錄為“牛蒡子”，將“云苓”錄為“茯苓”，將“辛夷花”錄為“辛夷”，將“平地木”錄為“矮地茶”等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將規(guī)范后的方劑信息錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件中的“方劑管理”模塊，建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，利用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊分析小兒肺炎方劑中藥物的用藥頻次、性味歸經(jīng)，“數(shù)據(jù)分析”模塊分析小兒肺炎方劑的組方規(guī)律、核心組合，并挖掘潛在新方組合及藥物。

2 結(jié)果

2.1 四氣、五味分析 初步檢索文獻(xiàn)1 001篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)274篇，涉及小兒肺炎方劑294首，中藥201味，其中寒性藥使用頻率最高，占43.50%，其次為溫性藥（占35.13%）、平性藥（占17.97%）；苦味藥使用頻率最高，占37.51%，其次為甘味藥（占29.91%）和辛味藥（占27.87%），見(jiàn)表1。

表1 小兒肺炎方劑中藥物四氣、五味分析Table 1 Analysis of four properties and five tastes of Chinese drugs in prescriptions in treating pediatric pneumonia

2.2 藥物歸經(jīng)分析 小兒肺炎方劑中藥物歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，入肺經(jīng)的藥物使用頻率最高，占32.87%，其次是入胃經(jīng)、脾經(jīng)，分別占15.35%、13.69%，見(jiàn)表2。

表2 小兒肺炎方劑中藥物歸經(jīng)分析Table 2 Analysis of channel tropism of Chinese drugs in prescriptions in treating pediatric pneumonia

2.3 用藥頻次及功效分類(lèi)分析 小兒肺炎方劑中201味中藥的累計(jì)使用頻次為3 097次，其中累計(jì)使用頻次≥50次的藥物有18味，見(jiàn)表3；對(duì)小兒肺炎方劑中藥物功效分類(lèi)發(fā)現(xiàn)，使用最多的兩類(lèi)藥物分別為化痰止咳平喘藥（占33.71%）、清熱藥（占21.41%），其次為補(bǔ)虛藥（占14.05%）、解表藥（10.30%）、理氣藥（4.20%）。

2.4 組方規(guī)律分析 利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“組方規(guī)律”功能分析294首小兒肺炎方劑的組方規(guī)律（設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為59，置信度為0.8），獲得小兒肺炎方劑常用藥物組合22組，配伍規(guī)則21組，見(jiàn)表4～5；小兒肺炎方劑核心藥物10味，分別是麻黃、杏仁、桑白皮、半夏、陳皮、石膏、黃芩、魚(yú)腥草、桔梗、甘草，核心藥物間組合情況見(jiàn)圖1。

2.5 核心組合及潛在新方分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)挖掘核心組合及潛在新方，獲得小兒肺炎方劑核心組合28組，潛在新方組合14組，見(jiàn)表6～7。

表3 小兒肺炎方劑中常用藥物使用頻次（頻次≥50次）Table 3 Usage frequency of commonly used Chinese drugs in prescriptions in treating pediatric pneumonia（usage frequency ≥ 50 times）

表4 小兒肺炎方劑中常用藥物組合頻次Table 4 Frequency of commonly used Chinese drugs combinations in prescriptions in treating pediatric pneumonia

3 討論

圖1 小兒肺炎方劑中核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示Figure 1 Network display of core Chinese drugs combinations in prescriptions for treating pediatric pneumonia

表5 小兒肺炎方劑中常用藥物配伍規(guī)則及置信度Table 5 Compatibility rules and confidence of commonly used Chinese drugs in prescriptions in treating pediatric pneumonia

表6 小兒肺炎方劑的核心組合Table 6 Core combinations in prescriptions in treating pediatric pneumonia

表7 小兒肺炎方劑的潛在新方組合Table 7 Core combinations of potential new prescriptions in prescriptions in treating pediatric pneumonia

在中醫(yī)學(xué)中，小兒肺炎屬“肺炎喘嗽”范疇，這一病名最早見(jiàn)于汪昂所著的《湯頭歌訣》中［7］，雖然直到清代才有肺炎喘嗽的命名，但中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中卻早有其臨床癥狀及病因病機(jī)的相關(guān)記載，如《小兒藥證直訣》中有“胸滿短氣，氣急喘嗽上氣”的描述，《幼幼新書(shū)》中有“咳嗽氣粗者，兒臟腑虛……喉中如鋸，氣喘悶決”的論述等?，F(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為小兒肺炎是由于小兒臟腑嬌嫩，衛(wèi)外不固，感受外邪，或他臟病邪傳變而來(lái)，其病位在肺，發(fā)病的根本原因?yàn)榉螝庥糸]，日久則肺主氣功能失常，氣滯與血瘀并見(jiàn)，病理因素主要責(zé)之于熱、痰、毒、瘀，恢復(fù)期則以虛為主。

本研究對(duì)294首小兒肺炎方劑的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，從藥物的四氣、五味來(lái)看，寒（占43.50%）、苦（占37.51%）藥物使用頻率最高，分析原因?yàn)樾后w稟純陽(yáng)，病邪易從陽(yáng)化熱，故小兒肺炎發(fā)作期多屬實(shí)證、熱證，治療也應(yīng)以祛邪為主，而苦寒藥物具有清熱瀉火、燥濕化痰等功效；溫（占35.13%）、甘（占29.91%）藥物次之，分析原因?yàn)樾悍纹⒊２蛔?，病程遷延易傷及肺脾之氣，耗損肺之陰液，故小兒肺炎緩解期多屬氣虛、陰虛，治療也應(yīng)以扶正為主，而甘溫藥物具有補(bǔ)肺健脾、益氣養(yǎng)陰等功效；此外，辛味藥使用頻率較高，占27.87%，由于肺主氣而朝百脈，肺之氣機(jī)郁滯，久則血行不暢，瘀血阻絡(luò)，故治療上也應(yīng)配合理氣、活血之法，而辛味藥能散能行，具有行氣導(dǎo)滯、活血化瘀等功效。從藥物歸經(jīng)來(lái)看，所用藥物主入肺經(jīng)，占32.87%，其次入胃經(jīng)（占15.35%）、脾經(jīng)（占13.69%），主要由于小兒肺炎病位在肺，病機(jī)為肺氣郁閉，肺氣宣降失常，肺氣上逆則見(jiàn)咳喘。脾胃同居中焦，一升一降，是調(diào)節(jié)人體氣機(jī)升降的樞紐；且脾主運(yùn)化，胃主受納，若脾胃運(yùn)納失常，水液運(yùn)化不利，則會(huì)成為生痰之源。而小兒腸胃脆薄，脾常不足，饑飽不能自知，易為乳食所傷，故治療時(shí)除從肺入手外，還應(yīng)重視脾胃的調(diào)理。從所用藥物功效來(lái)看，使用最多的兩類(lèi)藥物分別是化痰止咳平喘藥和清熱藥，分別占總頻次的33.71%和21.41%，痰、熱閉阻于肺，使肺氣郁閉，失于宣肅，是導(dǎo)致小兒肺炎發(fā)生、發(fā)展的主要原因，而其發(fā)生以后，肺氣失于宣降，水液運(yùn)化無(wú)權(quán)，邪熱閉阻于內(nèi)，灼津煉液為痰，可見(jiàn)痰、熱也是本病的病理產(chǎn)物，并且貫穿于疾病的始終，所以治療上也應(yīng)以清熱化痰、宣肺開(kāi)閉為主。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律得到小兒肺炎方劑中常用藥物組合22組，進(jìn)一步分析得出配伍規(guī)則21組，其中置信度越大，表示“→”左側(cè)藥物出現(xiàn)的同時(shí)右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率越高［8］。得到核心藥物10味，分別是麻黃、杏仁、桑白皮、半夏、陳皮、石膏、黃芩、魚(yú)腥草、桔梗、甘草，即麻杏石甘湯合定喘湯加減，方中麻黃可宣肺平喘，疏邪外出；石膏、黃芩、桑白皮、魚(yú)腥草可清泄里熱，瀉肺平喘；杏仁、桔梗、半夏、陳皮可燥濕祛痰，止咳平喘。麻黃、桔梗與杏仁、半夏相伍，宣中有降，恢復(fù)肺氣宣降功能；石膏、黃芩、桑白皮、魚(yú)腥草與麻黃、杏仁、半夏、陳皮相配，寒溫并舉，可制約后者辛溫之性；甘草可益氣和中，調(diào)和諸藥于寒溫宣降之間。全方宣降相因，寒溫并用，共奏宣降肺氣、清熱化痰之效。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)挖掘小兒肺炎方劑中核心組合及潛在新方，得到核心組合28組，潛在新方組合14組。從潛在新方的用藥來(lái)看，主要為清熱瀉火、燥濕化痰、止咳平喘類(lèi)藥物。如潛在新方組合5適用于痰濁阻肺、邪氣不盛者，方中紫菀、款冬花皆溫而不熱，潤(rùn)而不燥，均有潤(rùn)肺下氣、止咳化痰之效，然紫菀祛痰作用較強(qiáng)，止咳作用稍弱，而款冬花則與之相反，二者常相須為用。百部甘苦微溫，長(zhǎng)于潤(rùn)肺止咳；白前辛甘微溫，長(zhǎng)于降氣化痰，二藥相伍潤(rùn)降結(jié)合，溫而不燥，祛痰止咳之效尤增。荊芥辛溫升散，氣味輕揚(yáng)，能夠疏散透邪。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紫菀、款冬花皆有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰的作用，二者合用能夠增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)［9-11］。潛在新方組合7適用于肺熱熾盛、邪陷厥陰、熱極生風(fēng)者，方中青黛合海蛤殼即黛蛤散，其中青黛善清肝經(jīng)郁火，兼可清肺化痰；海蛤殼化痰軟堅(jiān)，兼可清泄肺熱，二藥相伍，肝肺同治，火熱得清，痰熱可除。鉤藤甘而微寒，可清肝熱、平肝風(fēng)；僵蠶辛咸性平，可祛風(fēng)熱、息內(nèi)風(fēng)，二藥氣味皆薄，配伍應(yīng)用，并走于上，平肝息風(fēng)之力益彰。夏枯草既能清瀉肝火，又可平抑肝陽(yáng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鉤藤、僵蠶均具有抗炎、鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用［12］。潛在新方組合10適用于痰熱內(nèi)蘊(yùn)而肺熱熾盛者，方中黃芩苦寒，主入肺經(jīng)，善清上焦肺火；桑白皮甘寒，善入肺，清肺熱，瀉伏火，下氣平喘，二藥相伍，清熱平喘之效益增。前胡辛散苦降，宣肺熱，降肺氣，化痰濁，以宣散為主，與桑白皮一表一里，一宣一降，以利肺之清肅。茯苓甘淡性平，健脾滲濕，有痰熱分消之意?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桑白皮具有較強(qiáng)的止咳、平喘、化痰作用［13］。潛在新方組合12適用于痰熱膠結(jié)難解者，方中膽南星味苦性凉，可清熱化痰、祛風(fēng)止痙；海浮石咸能軟堅(jiān)，寒可清熱，專(zhuān)入上焦，清瀉肺熱，化痰軟堅(jiān)；青礞石專(zhuān)入肝經(jīng)，可墜痰下氣、鎮(zhèn)肝止痙，三藥合用，善化膠固之頑痰。羚羊角可清肝火、息肝風(fēng)，其解熱毒之力尤強(qiáng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，羚羊角除具有較強(qiáng)的解熱作用外，還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗驚厥等作用［14］。潛在新方組合14適用于痰熱閉肺者，方中麻黃可宣通肺氣，止咳平喘；杏仁可止咳化痰，降氣平喘，二藥相伍，宣降相合，通調(diào)肺氣，止咳平喘之力益雄。半夏辛溫燥濕，善祛濕痰；茯苓健脾補(bǔ)中，淡利滲濕，二藥相伍可增強(qiáng)祛痰之效。魚(yú)腥草主入肺經(jīng)，可清熱解毒、消癰排膿，善治肺熱咳喘。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，魚(yú)腥草具有抗炎、祛痰、止咳等作用［15］。潛在新方組合僅是通過(guò)分析藥物之間潛在聯(lián)系得出，其實(shí)際療效和應(yīng)用價(jià)值還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)挖掘的方法，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析得出中醫(yī)藥治療小兒肺炎的用藥規(guī)律，明確了小兒肺炎病位在肺，病機(jī)為痰熱，治療應(yīng)以苦寒、入肺經(jīng)藥物為主，因此治療方劑以清熱化痰、宣肺開(kāi)閉為主。但本研究文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)較為單一，納入研究的方劑數(shù)量較少，且在分析用藥規(guī)律時(shí)未考慮藥物的不同炮制方法對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響，導(dǎo)致本研究結(jié)果存在一定偏倚。因此，在今后研究中可繼續(xù)擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍，完善文獻(xiàn)檢索策略，并在建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)注意區(qū)分藥物的不同炮制方法，以獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：李亮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫(xiě)論文，并進(jìn)行英文的修訂；韓斐進(jìn)行文章的可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。