重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在腦干出血昏迷患者治療中的應(yīng)用效果

趙東升，別小華，薛俊剛，鄧國(guó)華，魏文淵，黨瑩

腦干是人體的生命中樞，腦干出血病死率高達(dá)70%～80%［1］，故降低腦干出血病死率、提高患者生存質(zhì)量一直是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的難題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetive tranvranial magnetic stimulation，rTMS）是一種利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流來(lái)改變皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位并影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動(dòng)的磁刺激技術(shù)［2］，其對(duì)腦、脊髓損傷后功能恢復(fù)具有積極作用。目前，在國(guó)內(nèi)rTMS主要用于精神科或康復(fù)科，筆者將rTMS用于腦干出血昏迷患者并取得較好的臨床效果，現(xiàn)將其治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2019年1月西安市紅會(huì)醫(yī)院收治的使用rTMS治療的腦干出血昏迷患者15例作為治療組，另選取本院2000年1月—2017年9月收治的未使用rTMS治療的腦干出血昏迷患者42例作為對(duì)照組，均經(jīng)顱腦CT檢查確診。兩組患者性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分、出血量、出血部位及出血破入腦室者所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)西安市紅會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者給予腦出血常規(guī)治療，具體如下：（1）一般治療：患者入院后進(jìn)行胃腸減壓、鎮(zhèn)靜治療（以不煩躁為宜），針對(duì)呼吸不平穩(wěn)者立即行氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣，出血破入腦室者行腦室外引流術(shù)。（2）控制血壓：要求患者將收縮壓控制在120～140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。（3）控制腦水腫：發(fā)病24 h后使用甘露醇、呋塞米脫水、降顱壓治療，并根據(jù)患者病情酌情調(diào)整用藥劑量。（4）控制體溫：使用冰毯物理降溫，需要將患者溫度控制在36～37 ℃。（5）補(bǔ)充能量：入院第2天患者若無(wú)應(yīng)激性潰瘍，應(yīng)給予鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。（6）糾正電解質(zhì)紊亂：每日復(fù)查電解質(zhì)、血糖，并記錄出入量，靜脈補(bǔ)液1 500～2 000 ml/d，體溫每升高1 ℃則增加液體5 ml/kg，積極糾正電解質(zhì)紊亂，并控制空腹血糖為6～8 mmol/L。（7）預(yù)防并發(fā)癥：入院后給予患者四肢氣壓泵治療，雙下肢穿戴彈力襪以預(yù)防深靜脈血栓；加強(qiáng)翻身拍背、輔助吸痰以預(yù)防肺部感染；使用奧美拉唑40 mg/次、2次/d，治療1周后停用，若出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍則給予奧美拉唑1 mg·kg-1·h-1靜脈泵入。（8）待脫離呼吸機(jī)后復(fù)查顱腦CT，發(fā)現(xiàn)血腫吸收后開(kāi)始使用依諾肝素0.4 ml皮下注射，1次/d，以預(yù)防靜脈血栓形成。病情平穩(wěn)后盡早行康復(fù)治療。

1.2.2 治療組 治療組患者在腦出血常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加rTMS，選用經(jīng)顱磁刺激儀（英智科技有限公司生產(chǎn)；型號(hào)：S-100），“8”字形線圈，患者于出血第4天（顱內(nèi)急性出血基本停止）開(kāi)始使用間斷爆發(fā)刺激模式（intermittent theta burst stimulation，iTBS）（脈沖50 Hz，重復(fù)頻率5 Hz，600個(gè)脈沖，80%運(yùn)動(dòng)閾值）刺激頸7、胸9、腰3、骶1。1周復(fù)查1次顱腦CT，見(jiàn)血腫完全吸收后開(kāi)始使用經(jīng)顱磁刺激治療頭部，磁刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值水平，刺激部位為雙側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)、左右額葉背外側(cè)區(qū)，頻率為10 Hz，每次刺激持續(xù)10 s，間隔3 s，刺激量為1 200個(gè)脈沖。1次/d，連續(xù)治療5 d后休息2 d。患者治療后7～19 d均順利脫離呼吸機(jī)，復(fù)查顱腦CT可見(jiàn)腦干血腫大部分或完全吸收（見(jiàn)圖1）；治療1個(gè)月后所有患者意識(shí)清楚，可遵醫(yī)囑活動(dòng)四肢，隨后進(jìn)行系統(tǒng)康復(fù)并同時(shí)繼續(xù)使用rTMS治療。

兩組患者治療時(shí)間不等，為1～6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間、入院后3～6個(gè)月預(yù)后〔格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評(píng)分，死亡和存活情況〕；每月復(fù)查1次血常規(guī)、肺部CT以評(píng)估肺部感染發(fā)生及治愈情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間及預(yù)后比較 治療組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，GOS評(píng)分高于對(duì)照組，病死率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 兩組患者肺部感染發(fā)生及治愈情況比較 治療組患者出現(xiàn)肺部感染13例（13/15），經(jīng)rTMS治療14～28 d后均治愈；對(duì)照組患者出現(xiàn)肺部感染24例（96.0%），6例（25.0%）患者治愈。治療組患者肺部感染發(fā)生率低于對(duì)照組，肺部感染治愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為8.64、14.76，P值均＜0.01）。

圖1 患者顱腦CT檢查結(jié)果Figure 1 Brain CT examination results of patient

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間及預(yù)后比較Table 2 Comparison of ventilator use time and prognosis between the two groups

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，高血壓性腦干出血患者占所有腦出血患者的5.0%～13.4%［3］，且出血多累及腦橋。本研究中腦橋出血發(fā)生率為57.9%。腦橋出血主要是由基底動(dòng)脈供應(yīng)腦橋血液的穿通動(dòng)脈破裂所致，是腦血管疾病中預(yù)后最差、病死率最高的類型［3-4］。近年來(lái)隨著肥胖人數(shù)增多，腦干出血發(fā)病率有所升高且呈年輕化趨勢(shì)，本研究中對(duì)照組患者平均年齡為37.3歲、治療組患者平均年齡為39.2歲，且男性居多，提示腦干出血多發(fā)于青年男性。腦干內(nèi)分布著密集的腦神經(jīng)核團(tuán)及神經(jīng)傳導(dǎo)通路，一旦出血將影響全身各個(gè)臟器功能，由于腦干結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)難度極大，手術(shù)效果不確定，故大多數(shù)患者仍首選保守治療。

血壓管理是腦干出血治療的關(guān)鍵，筆者建議將收縮壓控制在120～140 mm Hg，血壓太高會(huì)增加再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血壓太低則易導(dǎo)致腦血流灌注不足。腦干是人體呼吸中樞，一旦受損則將影響患者呼吸功能，甚至導(dǎo)致患者呼吸停止。本研究對(duì)照組中40.5%的患者是因放棄治療而死亡的，而放棄治療的主要原因是呼吸停止［5］。筆者觀察到，若血腫吸收，心搏、血壓未出現(xiàn)下降，停止的自主呼吸是可以逐漸恢復(fù)的，因此認(rèn)為腦干出血后呼吸停止不應(yīng)是預(yù)后不良的主要因素。

肺部感染是腦干出血昏迷患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要原因?yàn)槟X干出血影響到呼吸中樞、下丘腦、腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)，故患者常合并意識(shí)障礙、咳痰反射減弱，常需要?dú)夤懿骞芑驓夤芮虚_(kāi)、呼吸機(jī)輔助通氣。因此，針對(duì)腦干出血患者加強(qiáng)呼吸道護(hù)理、使用敏感抗生素、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持及盡早使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群尤為重要。結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為使用超短波可濕化痰液，有利于痰液排出；在顱內(nèi)血腫未吸收時(shí)盡早使用經(jīng)顱磁刺激儀刺激頸7、胸9以幫助患者恢復(fù)呼吸功能，有利于自主呼吸的恢復(fù)及痰液排出，進(jìn)而減輕肺部感染。本研究結(jié)果顯示，治療組患者肺部感染發(fā)生率低于對(duì)照組，肺部感染治愈率高于對(duì)照組，提示rTMS有助于降低腦干出血昏迷患者肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并提高肺部感染治愈率。

經(jīng)顱磁刺激是一種無(wú)創(chuàng)的刺激人大腦皮質(zhì)的技術(shù)，是根據(jù)電磁感應(yīng)定律時(shí)變磁場(chǎng)可以感生出電場(chǎng)的原理設(shè)計(jì)的，其是通過(guò)一個(gè)快速變化的脈沖電流產(chǎn)生強(qiáng)的瞬間磁場(chǎng)，該磁場(chǎng)可無(wú)衰減地穿過(guò)顱骨并引起臨近神經(jīng)組織產(chǎn)生感應(yīng)電流。經(jīng)顱磁刺激作用的空間分辨率在1 cm左右，穿透深度約3 cm；刺激頻率≤1 Hz稱為低頻，＞1 Hz稱為高頻，而高頻刺激可興奮大腦皮質(zhì)，低頻刺激可抑制大腦皮質(zhì)興奮。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激大腦可提高大腦中動(dòng)脈平均血流量，還可增加突觸后5-羥色胺（5-HT）濃度，增強(qiáng)突觸傳遞功能，興奮皮質(zhì)脊髓束［6-8］。另有研究結(jié)果顯示，rTMS能有效改善卒中后患者的抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［9-10］。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)照研究也認(rèn)為rTMS可明顯改善腦創(chuàng)傷患者的記憶和生活質(zhì)量［11］。國(guó)外有學(xué)者對(duì)1例昏迷287 d的重度顱腦損傷后植物狀態(tài)患者給予6周共30次rTMS治療后，患者進(jìn)入最小意識(shí)狀態(tài)，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位也有所改善，筆者選用右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作為刺激部位是因?yàn)樵摬课慌c注意力、記憶力有關(guān)，而注意力、記憶力、意識(shí)和覺(jué)醒間有強(qiáng)烈相關(guān)性，此外右前DLPFC還與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)緊密聯(lián)系［12］。大腦皮質(zhì)活動(dòng)依靠具體的感覺(jué)輸入及從腦干傳來(lái)的非特異性上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)。下行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)集中在延髓，而上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)集中在腦橋和中腦，上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)通過(guò)丘腦中繼核和中縫核與DLPFC及整個(gè)皮質(zhì)相連接［13］。COTELLI等［14］對(duì)輕度認(rèn)知功能損傷患者左頂葉皮質(zhì)給予20 Hz的高頻rTMS，25 min/d，5 d/周，共持續(xù)治療2周，發(fā)現(xiàn)患者聯(lián)想記憶的準(zhǔn)確性提高，且這種改善能維持到刺激后的24 周。rTMS引起了神經(jīng)重塑，從而促進(jìn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中突觸連接的長(zhǎng)時(shí)重排。SOLé-PADULLéS等［15］將rTMS與功能性磁共振成像相結(jié)合，對(duì)有記憶力損傷的老年患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)左前DLPFC進(jìn)行非即時(shí)5Hz 高頻rTMS，能改善面部-名字匹配的聯(lián)想記憶。KLIMESCH等［16］研究證實(shí)，rTMS刺激近中線（腦電圖Fz位點(diǎn)）和右頂葉皮質(zhì)（腦電圖P6位點(diǎn)）能提高患者邏輯思維任務(wù)的成績(jī)。至于高頻刺激左側(cè)DLPFC還是右側(cè)DLPFC意識(shí)障礙恢復(fù)效果最佳，既往研究結(jié)果尚未明確［14-16］?；诩韧芯拷Y(jié)果，本研究治療組采用高頻刺激雙側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)以提高患者肢體功能，刺激雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)以改善患者意識(shí)狀態(tài)。

腦干出血后胃腸蠕動(dòng)功能減弱，無(wú)自主排便/排尿意識(shí)，常合并腸脹氣、便秘、尿潴留及菌群失調(diào)等。既往研究表明，采用經(jīng)顱磁刺激儀刺激胸9、腰3、骶1可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及改善消化吸收功能、膀胱排尿功能，進(jìn)而利于胃腸功能恢復(fù)［16］。腦干出血因損傷了網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)及脊髓傳導(dǎo)束而導(dǎo)致患者常合并意識(shí)障礙及肢體功能障礙。對(duì)于意識(shí)障礙及肢體功能障礙的恢復(fù)，既往常借助針灸、高壓氧及外周電刺激等理療手段，療效甚微，且均需要等待病情平穩(wěn)后（約2～4周）才可以實(shí)施。而rTMS活動(dòng)便利、操作方便，在病房即可操作，且在出血穩(wěn)定后可以對(duì)腦、脊髓進(jìn)行刺激，較外周神經(jīng)刺激效果更加明顯。

國(guó)內(nèi)rTMS常被用于精神科或康復(fù)科，筆者將這項(xiàng)技術(shù)引入神經(jīng)外科病房對(duì)腦干出血昏迷患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，GOS評(píng)分及肺部感染治愈率高于對(duì)照組，病死率及肺部感染發(fā)生率低于對(duì)照組，提示盡早使用rTMS有利于減少腦干出血昏迷患者呼吸機(jī)使用時(shí)間及肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高肺部感染治愈率，進(jìn)而改善患者預(yù)后。但何時(shí)開(kāi)始實(shí)施rTMS治療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)定論，比較一致的意見(jiàn)是待病情平穩(wěn)、顱內(nèi)出血吸收后盡早實(shí)施為宜。但筆者在顱內(nèi)出血后1周就開(kāi)始應(yīng)用rTMS也未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，反而有利于血腫吸收。但本研究樣本量較小，且為非同步對(duì)照，在一定程度上影響了研究結(jié)果的可靠性，尚需開(kāi)展大樣本量、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：趙東升進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫論文；別小華進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；薛俊剛、鄧國(guó)華、魏文淵、黨瑩進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；趙東升、別小華進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。