血清同型半胱氨酸水平與高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者認知障礙的關系研究

寇雨霏，趙華見，王清勇

高血壓腦出血是嚴重威脅中老年人生命健康的急危重癥之一，具有高致殘率、高致死率的特點［1］。目前，臨床主要采用藥物保守治療中小腦出血患者，臨床醫(yī)師常側重于改善患者神經(jīng)功能，反而對腦出血誘發(fā)的心理問題重視不足［2］?；缀藚^(qū)是高血壓腦出血的好發(fā)部位，該部位位于大腦深部，與大腦重要結構毗鄰。因此，基底核區(qū)出血除可導致神經(jīng)功能損傷外，還會造成認知障礙［3-4］。研究表明，約35%的高血壓基底核區(qū)出血患者發(fā)病后1年內發(fā)生抑郁［5］；部分患者出現(xiàn)認知障礙，表現(xiàn)為記憶力、計算力、理解判斷力和執(zhí)行力下降［6］。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程中產生的一種含硫氨基酸，其水平升高是心腦血管疾病的危險因素，可導致血管內皮功能損傷、血管壁增厚，進而增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險［7-8］。目前國內關于血清Hcy水平與高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者認知功能相關性的研究相對較少。本研究旨在探討血清Hcy水平與高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者認知障礙的關系，以為其臨床診療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取中國科學院大學深圳醫(yī)院（光明）神經(jīng)內科2017年1月—2019年10月收治的高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者144例，均符合《中國腦出血診治指南（2019）》［9］中的高血壓基底核區(qū)出血診斷標準，并經(jīng)顱腦CT檢查確診，且漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分≥21分。納入標準：（1）首次發(fā)病，出血量＜30 ml；（2）無手術指征；（3）意識清楚，生命體征平穩(wěn)，可與他人正常交流；（4）病情平穩(wěn)，復查顱腦CT顯示出血量未增加。排除標準：（1）出血量大，或有腦疝傾向，需手術治療者；（2）患病前即有抑郁情緒和認知障礙者；（3）既往有抗抑郁藥物、精神類藥物治療史者；（4）嚴重精神異常，存在自傷行為傾向者；（5）入院前3個月內應用葉酸、維生素B12等影響血清Hcy水平藥物者；（6）入院后發(fā)生再出血或新發(fā)腦梗死者；（7）存在社會、家庭等可能導致抑郁和認知障礙的其他因素者。根據(jù)簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）評分將所有患者分為認知障礙組59例（MMSE評分＜27分）和認知正常組85例（MMSE評分≥27分）。本研究已經(jīng)中國科學院大學深圳醫(yī)院（光明）醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、血壓、出血量、實驗室檢查指標〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、Hcy、空腹血糖〕等臨床資料。其中出血量是患者入院時通過顱腦CT掃描圖像評估而得，出血量=最大層面長×寬×層面數(shù)×π/6［10］。患者均于入院后抽取空腹靜脈血4 ml，室溫下3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），靜置60 min后分離血清；應用西門子Bayer ADVIA1800型全自動生化分析儀進行檢測，采用酶比色法檢測血清TC、TG、LDL-C水平；采用化學發(fā)光法檢測血清Hcy水平；采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖，試劑盒購自上?？迫A生物科技有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。其中，血清Hcy水平參考范圍為 5.8～14.9 μmol/L。

1.2.2 癱瘓分級 患者均于入院后21 d評估癱瘓程度，具體判定標準如下：1級為肌肉可收縮，但不能產生動作；2級為肢體能在床上移動但沒有抵抗力，不能抬起；3級為肢體能抵抗重力離開床面，但不能抵抗阻力；4級為肢體能做抗阻力運動但沒有達到正常；5級為正常肌力［11］。

1.2.3 認知功能、抑郁評估 患者均于入院后21 d分別應用MMSE、HAMD評估認知功能、抑郁情況。其中MMSE內容包括定向力、記憶力、注意力/計算力、回憶能力和語言能力，總分＜27分表示存在認知障礙［12］。HAMD內容包括抑郁情緒、有罪感、自殺、睡眠狀態(tài)等，總分≥21分表示存在抑郁［13］。

1.3 質量控制 以上評估均由同2位經(jīng)過專業(yè)培訓的神經(jīng)內科醫(yī)師分別單獨評分，最終取平均分。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗；高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者MMSE評分與其他指標相關性分析采用Pearson相關分析或Spearman秩相關分析；高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料、癱瘓分級及HAMD評分 認知障礙組患者出血量大于認知正常組，血清Hcy水平、HAMD評分高于認知正常組，癱瘓分級重于認知正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C及空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 相關性分析 相關分析結果顯示，高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者MMSE評分與出血量、血清Hcy水平、HAMD評分均呈負相關（r值分別為-0.408、-0.564、-0.518，P值均＜0.05），與癱瘓分級呈正相關（rs=0.702，P＜0.05）。

2.3 多因素分析 以認知障礙為因變量（賦值：有=1，無=0），出血量（賦值：實測值）、血清Hcy水平（賦值：實測值）、癱瘓分級（賦值：1級=0，2級=1，3級=2，4級=3）、HAMD評分（賦值：實測值）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，出血量、血清Hcy水平和癱瘓分級是高血壓基底核區(qū)腦出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者臨床資料、癱瘓分級及HAMD評分比較Table 1 Comparison of clinical data，grade of paralysis and HAMD score between the two groups

表2 高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of cognitive impairment in patients with hypertensive basal ganglia cerebral hemorrhage complicated with depression

3 討論

抑郁是高血壓基底核區(qū)出血患者的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為明顯且持久的情緒低落，或情緒波動大，不善表達［14］，部分患者存在認知障礙，表現(xiàn)為注意力、記憶力、語言理解表達能力下降，不利于患者康復。既往研究表明，腦出血患者發(fā)生抑郁與血清Hcy水平密切相關［15-16］，但腦出血患者發(fā)生認知障礙與血清Hcy水平的關系尚不得而知。

Hcy是蛋氨酸中間代謝產物，是由甲硫氨酸轉甲基后生成的一種含硫氨基酸。研究表明，高同型半胱氨酸血癥可刺激并損傷動脈血管壁，促使膽固醇、脂蛋白等沉積于血管壁，進而導致血管粥樣硬化斑塊形成，促進心腦血管疾病發(fā)生［17-19］。本研究結果顯示，認知障礙組血清Hcy水平高于認知正常組，表明Hcy可能參與了高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者認知障礙的發(fā)生；Pearson相關分析結果顯示，高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者血清Hcy水平與MMSE評分呈負相關，進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清Hcy水平是高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙的影響因素。分析原因如下：Hcy在氧化反應過程中可促使機體釋放大量氧自由基和過氧化物，進而損傷血管內皮細胞，還可刺激血管壁平滑肌細胞增殖，抑制血管舒張而加重腦組織缺氧，也可抑制神經(jīng)傳導而促進認知障礙發(fā)生［20］；另外，血清Hcy水平升高還會對海馬區(qū)神經(jīng)元產生興奮性神經(jīng)毒性作用，并可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體促進神經(jīng)毒性物質產生，導致神經(jīng)元線粒體功能異常，促進海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，抑制該區(qū)域神經(jīng)元DNA修復，導致認知障礙［21］。王雅楠等［22］研究表明，合并認知障礙的缺血性腦小血管病患者血清Hcy水平高于認知功能正常者，且血清Hcy水平與記憶力、注意力與計算力、語言能力、抽象思維能力評分均呈負相關，表明血清Hcy水平可能參與了缺血性腦小血管病患者認知障礙的發(fā)生、發(fā)展，其機制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內皮細胞損傷有關。王凝瑤等［23］研究表明，老年高血壓腦出血伴抑郁患者MMSE中記憶力、注意力/計算力、定向力、語言能力評分均降低，且血清Hcy水平與MMSE總分呈負相關，認為老年高血壓腦出血伴抑郁患者存在不同程度認知功能損傷，且血清Hcy水平升高與認知障礙的發(fā)生有關，本研究結果與之一致，但該研究并未對老年高血壓腦出血伴抑郁患者認知障礙的影響因素做進一步探討。本研究結果還顯示，出血量、癱瘓分級是高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙的影響因素，與張曉飛等［2］研究結果一致，表明患者出血量越大，則血腫周圍炎性反應越嚴重、腦水腫范圍增大，而癱瘓分級越嚴重，則提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。

綜上所述，血清Hcy水平與高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者認知功能損傷程度呈負相關，且出血量、血清Hcy水平和癱瘓分級是高血壓基底核區(qū)出血伴抑郁患者發(fā)生認知障礙的影響因素。因此，在臨床診治中，需及時評估患者出血量、血清Hcy水平及癱瘓分級，防止患者發(fā)生認知障礙。但本研究納入樣本量較小，且病例來源單一，因此所得結論有待于擴大樣本量、聯(lián)合多中心的研究進一步驗證。

作者貢獻：寇雨霏、趙華見、王清勇進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析，結果的分析與解釋，撰寫論文；寇雨霏、王清勇進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。