替羅非班治療經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動(dòng)脈梗死患者的療效及安全性研究

鄒興菊，謝雪梅，趙雪，金泉偉，李進(jìn)，王興盛，楊西愛

急性缺血性腦卒中（AIS）具有高發(fā)病率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)［1］。目前，針對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療仍然是首選治療方案［2］。研究表明，rt-PA靜脈溶栓治療AIS的血管再通率約為46%，但合并大血管閉塞的AIS患者血管再通率僅為13%～18%［3-4］。臨床實(shí)踐中，穿支動(dòng)脈梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓治療后預(yù)后較好，出血轉(zhuǎn)化率低，但其復(fù)發(fā)率較高，尤其是合并糖尿病及腦梗死前有內(nèi)囊或腦橋警示綜合征的患者［5-6］，其復(fù)發(fā)的原因可能是：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及rt-PA誘導(dǎo)血小板激活，而活化的血小板可聚集形成血栓，進(jìn)而參與腦組織缺血性損傷的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程［7］。因此，迅速抑制血小板聚集及血栓形成是治療經(jīng)靜脈溶栓治療后穿支動(dòng)脈梗死患者再進(jìn)展的關(guān)鍵。而且相關(guān)指南也明確建議在評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可在溶栓治療后24 h內(nèi)使用抗血小板聚集藥物［1，8］。替羅非班作為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制GPⅡb/Ⅲa受體，進(jìn)而達(dá)到抗血小板聚集的作用。相對(duì)于傳統(tǒng)口服抗血小板聚集藥物如阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷，靜脈使用替羅非班可快速達(dá)到血藥濃度，從而發(fā)揮抗血栓作用，且其t1/2較短（約為2 h），引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)可在停藥后3 h內(nèi)恢復(fù)正常，且其引起的嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生率僅為0.5%～2.0%，因此其安全性優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗血小板聚集藥物［9］。本研究旨在分析替羅非班治療經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動(dòng)脈梗死患者的療效及安全性，以期為患者提供更加安全有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究。選取2017年1月—2020年1月于安康市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及卒中急救中心住院的經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動(dòng)脈梗死患者37例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病后4.5 h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療；（2）阿替普酶靜脈溶栓治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為4～14分（右側(cè)大腦半球梗死）及4～19分（左側(cè)大腦半球梗死或腦干梗死）；（3）阿替普酶靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化（NIHSS評(píng)分較阿替普酶靜脈溶栓治療結(jié)束即刻升高2分或較基線升高4分），且復(fù)查顱腦CT平掃排除阿替普酶靜脈溶栓治療后腦出血及頭頸部CT血管造影（CTA）檢查排除大動(dòng)脈閉塞和/或重度狹窄，責(zé)任血管為穿支動(dòng)脈；（4）知曉阿替普酶靜脈溶栓治療及抗血小板聚集治療的不良反應(yīng)并簽署知情同意書；（5）住院時(shí)間≥10 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用降壓藥物后血壓仍持續(xù)＞180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（2）癥狀加重時(shí)行顱腦CT平掃提示阿替普酶靜脈溶栓治療后出血或大面積腦梗死，進(jìn)一步行數(shù)字減影血管造影（DSA）、磁共振血管成像（MRA）或CTA檢查發(fā)現(xiàn)存在頸部、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或閉塞等情況；（3）接受血管內(nèi)介入治療；（4）預(yù)期生存時(shí)間＜3個(gè)月；（5）對(duì)鹽酸替羅非班注射液過敏者。本研究經(jīng)安康市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2017倫理第001號(hào)）。

1.2 責(zé)任血管的判定方法 由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)所有影像學(xué)資料進(jìn)行雙盲分析，意見不一致時(shí)經(jīng)討論后取得一致結(jié)果。具體方案如下：所有患者常規(guī)行顱腦磁共振成像（MRI）+擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及MRA/頭頸部CTA/DSA檢查，結(jié)合臨床定位綜合判定梗死灶的責(zé)任血管：（1）MRA/CTA/DSA檢查提示動(dòng)脈狹窄，同時(shí)DWI可見其供血區(qū)域梗死灶，該血管即為責(zé)任血管；（2）MRA或其他血管檢查未見明顯動(dòng)脈狹窄，但DWI顯示前循環(huán)或后循環(huán)動(dòng)脈分布區(qū)存在梗死灶，該動(dòng)脈或穿支動(dòng)脈的載體動(dòng)脈即為可疑責(zé)任血管。

1.3 分組及給藥方法 所有患者于發(fā)病4.5 h內(nèi)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）的注射用阿替普酶（勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：907443）靜脈溶栓治療。根據(jù)患者阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)是否使用替羅非班，分為對(duì)照組（n=18）及試驗(yàn)組（n=19）。對(duì)照組行顱腦CT平掃檢查排除腦出血后常規(guī)給予硫酸氫氯吡格雷〔商品名：波立維，賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20130083〕75 mg、1次/d，阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20171021）100 mg、1次/d，抗血小板聚集治療21 d。試驗(yàn)組行顱腦CT平掃檢查排除腦出血后加用替羅非班（商品名：魯南恒康，魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328）2.5 mg+5%葡萄糖溶液40 ml（合并糖尿病者換用0.9%氯化鈉溶液40 ml）配比，前3 min按5 μg/kg的劑量靜脈注射，之后以0.075 μg·kg-1·min-1的劑量持續(xù)泵入24 h，在替羅非班治療結(jié)束前4 h予以硫酸氫氯吡格雷75 mg+阿司匹林腸溶片100 mg口服，重疊抗血小板聚集治療21 d。此外，兩組患者均常規(guī)給予持續(xù)床旁心電圖+指脈氧監(jiān)測(cè)及吸氧、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、維持電解質(zhì)平衡等治療。治療過程中密切觀察患者臨床癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化則需再次行顱腦CT檢查以明確是否出血，并給予對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、吸煙（吸煙指每日吸煙至少1支，且連續(xù)吸煙至少1年［10］）情況、阿替普酶靜脈溶栓治療前行抗血小板聚集治療情況、梗死灶分布。

1.4.2 神經(jīng)功能指標(biāo) （1）分別于入院時(shí)、阿替普酶靜脈溶栓治療后1 h、神經(jīng)功能惡化時(shí)和阿替普酶靜脈溶栓治療后第7、30、90天采用NIHSS評(píng)分評(píng)定患者神經(jīng)功能，NIHSS評(píng)分越高表示患者神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴(yán)重。比較患者入院時(shí)與阿替普酶靜脈溶栓治療后1 h NIHSS評(píng)分及兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分。（2）于阿替普酶靜脈溶栓治療后第90天采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)定患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，mRS評(píng)分≤2分為神經(jīng)功能良好。

1.4.3 安全性指標(biāo) （1）分別于阿替普酶靜脈溶栓治療前、治療后48 h檢測(cè)患者凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FBG）。（2）觀察患者阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h血小板減少癥發(fā)生情況。（3）觀察患者發(fā)病48 h內(nèi)神經(jīng)功能持續(xù)惡化情況。（4）于替羅非班治療結(jié)束后第1天或第2天，兩組患者分別再次行顱腦CT檢查，觀察癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生情況。（5）觀察患者治療期間血尿或便血發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 37例患者中男12例（32.4%），女25例（67.6%）；平均年齡（61.8±10.2）歲；高血壓30例（81.1%）；糖尿病13例（35.1%）；冠心病10例（27.0%）；高脂血癥15例（40.5%）；吸煙18例（48.6%）；阿替普酶靜脈溶栓治療前行抗血小板聚集治療18例（48.6%）；梗死灶分布：腦干7例（18.9%），左/右側(cè)基底核區(qū)30例（81.1%）。

對(duì)照組1例患者于阿替普酶靜脈溶栓治療后16 h出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，其他患者均于阿替普酶靜脈溶栓治療后2～12 h出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。兩組性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、吸煙率、阿替普酶靜脈溶栓治療前行抗血小板聚集治療率、梗死灶分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 神經(jīng)功能指標(biāo) 37例患者阿替普酶靜脈溶栓治療后1 h NIHSS評(píng)分為3.0（1.5，9.5）分，低于入院時(shí)NIHSS評(píng)分〔7.0（4.5，12.0）分〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u配對(duì)=-2.787，P=0.005）。治療方法與時(shí)間在NIHSS評(píng)分上不存在交互作用（P＞0.05）；治療方法在NIHSS評(píng)分上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；時(shí)間在NIHSS評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05，見表2）。

阿替普酶靜脈溶栓治療后第90天試驗(yàn)組神經(jīng)功能良好者有16例（84.2%），對(duì)照組神經(jīng)功能良好者有13例（72.2%）；兩組阿替普酶靜脈溶栓治療后第90天神經(jīng)功能良好者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.447）。

2.3 安全性指標(biāo) 阿替普酶靜脈溶栓治療前、治療后48 h，兩組PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；阿替普酶靜脈溶栓治療前，兩組FBG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h，試驗(yàn)組FBG高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h，試驗(yàn)組有1例患者發(fā)生血小板減少癥，對(duì)照組無一例患者發(fā)生血小板減少癥。對(duì)照組發(fā)病48 h內(nèi)神經(jīng)功能持續(xù)惡化者有6例（33.3%），試驗(yàn)組發(fā)病48 h內(nèi)神經(jīng)功能持續(xù)惡化者有2例（10.5%）；兩組發(fā)病48 h內(nèi)神經(jīng)功能持續(xù)惡化者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.124）。兩組均無患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血、尿血或便血。

3 討論

穿支動(dòng)脈是由載體動(dòng)脈發(fā)出后穿行進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，直徑多在1 mm以下，無吻合支。穿支動(dòng)脈梗死指穿通動(dòng)脈近段動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或小動(dòng)脈玻璃樣變或脂質(zhì)變性、纖維壞死等引起穿支動(dòng)脈范圍內(nèi)的急性梗死，據(jù)統(tǒng)計(jì)，穿支動(dòng)脈梗死的發(fā)生率為25%～30%［11］?；谏鲜鼋馄侍攸c(diǎn)，靜脈溶栓治療可能是穿支動(dòng)脈梗死超早期唯一有效的治療手段。但在臨床實(shí)踐中，有相當(dāng)一部分穿支動(dòng)脈梗死患者靜脈溶栓治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)神經(jīng)功能惡化，這可能與靜脈溶栓藥物在溶解血栓的同時(shí)也可誘導(dǎo)血小板活化，而激活的血小板通過GPⅡb/Ⅲa受體與FBG結(jié)合，導(dǎo)致血栓形成有關(guān)［7］。因此，對(duì)于靜脈溶栓治療后再次出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的患者，早期行抗血小板聚集治療可能是阻止疾病進(jìn)展、降低殘疾率的關(guān)鍵。早期CLEAR卒中試驗(yàn)［12］發(fā)現(xiàn)rt-PA靜脈溶栓治療后早期靜脈使用阿司匹林300 mg在3個(gè)月時(shí)不但沒有改善療效，反而增加了癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率?！睹绹?guó)卒中協(xié)會(huì)和心臟病協(xié)會(huì)缺血性卒中急性期治療指南》［1］指出，對(duì)于接受阿替普酶靜脈溶栓治療的患者，不推薦在24 h內(nèi)使用阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［13］也明確指出，抗血小板聚集藥物應(yīng)在溶栓治療24 h后使用。然而調(diào)查顯示，約73%的患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損癥狀與血管再閉塞有關(guān)［14］。靜脈溶栓治療后顱內(nèi)出血的整體發(fā)生率僅為2.4%，24 h內(nèi)致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.28%［15］。因此，如何預(yù)防血管再閉塞尤為重要，靜脈溶栓治療后早期使用抗血小板聚集藥物的有效性及安全性也值得進(jìn)一步探討。AMARO等［16］回顧性分析172例AIS患者，其中139例患者于溶栓治療后24 h內(nèi)接受抗血小板聚集治療，另外33例患者于溶栓治療后24 h后接受抗血小板聚集治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期行抗血小板治療組治療后90 d mRS評(píng)分及NIHSS評(píng)分均低于傳統(tǒng)抗血小板治療組。基于目前的證據(jù)，不應(yīng)完全排除溶栓治療后早期行抗血小板聚集治療所帶來的可能益處。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time points

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)PT、APTT、FBG比較（±s）Table 3 Comparison of PT，APTT and FBG between the two groups at different time

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)PT、APTT、FBG比較（±s）Table 3 Comparison of PT，APTT and FBG between the two groups at different time

注：PT=凝血酶原時(shí)間，APTT=活化部分凝血活酶時(shí)間，F(xiàn)BG=纖維蛋白原

栓治療前阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h阿替普酶靜脈溶栓治療前阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h阿替普酶靜脈溶栓治療前阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h對(duì)照組 18 10.2±0.9 11.2±1.2 22.4±2.9 25.2±3.2 2.8±1.0 2.1±0.7試驗(yàn)組 19 10.7±1.3 11.4±1.3 24.1±3.5 24.9±2.4 2.9±0.9 3.2±1.0 t值 1.586 0.577 1.596 -0.342 0.465 3.828 P值 0.122 0.568 0.119 0.734 0.645 0.001組別 例數(shù)PT（s） APTT（s） FBG（g/L）阿替普酶靜脈溶

替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其可特異性地與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷FBG依賴性血小板聚集通路，從而發(fā)揮抗血栓作用。如今替羅非班已被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療，且得到了大量的循證證據(jù)支持［17］。而在缺血性腦血管疾病方面，替羅非班最初主要用于進(jìn)展性腦卒中及大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型腦梗死的治療。2001年一項(xiàng)開放性試點(diǎn)研究共納入35例AIS患者，其中有18例進(jìn)展性腦卒中患者接受替羅非班靜脈注射，另外17例患者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，兩組患者的臨床療效及顱內(nèi)出血情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［18］。SaTIS（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke）試驗(yàn)［19］共納入260例 AIS患者，所有患者于首次出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀48 h內(nèi)接受替羅非班或安慰劑靜脈治療3～22 h，在治療1周及5個(gè)月后采用mRS評(píng)估患者神經(jīng)功能結(jié)局，發(fā)現(xiàn)兩組患者神經(jīng)功能結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在治療5個(gè)月時(shí)替羅非班組患者病死率低于安慰劑組，進(jìn)一步證實(shí)了替羅非班治療可降低病死率。YU等［20］研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合rt-PA動(dòng)脈溶栓治療可提高家兔急性大腦中動(dòng)脈閉塞的再通率。本研究結(jié)果顯示，37例患者阿替普酶靜脈溶栓治療后1 h NIHSS評(píng)分低于入院時(shí)，治療方法在NIHSS評(píng)分上主效應(yīng)不顯著，兩組阿替普酶靜脈溶栓治療后第90天神經(jīng)功能良好者所占比例比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究尚未發(fā)現(xiàn)替羅非班可改善阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動(dòng)脈梗死患者的神經(jīng)功能，分析原因?yàn)椋菏紫?，替羅非班的用藥劑量不同。既往研究中替羅非班的用量均采用PRISM-PLUS方案（前30 min 按 0.4 μg·kg-1·min-1輸入，后改為 0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入）［21］；而本研究出于安全考慮，所有患者使用低劑量（前3 min內(nèi)按5 μg/kg靜脈注射，之后以0.075 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入）替羅非班治療。其次，用藥時(shí)機(jī)不同。既往研究［22］于靜脈溶栓治療結(jié)束后即刻泵入替羅非班，而本研究于患者阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)立即給予替羅非班。

替羅非班的主要不良反應(yīng)是出血，包括癥狀性顱內(nèi)出血或無癥狀性顱內(nèi)出血、全身多部位出血以及血小板減少癥［23］。一項(xiàng)體外循環(huán)模型研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班可抑制血小板的活化、聚集及血小板介導(dǎo)的炎癥，從而達(dá)到保護(hù)血小板的作用［24］。關(guān)于替羅非班對(duì)凝血功能影響的研究，早在2003年DERHASCHNIG等［25］就發(fā)現(xiàn)，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑依替巴肽或替羅非班均不影響脂多糖誘導(dǎo)的凝血活化或纖溶活性。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶靜脈溶栓治療前、治療后48 h，兩組PT、APTT比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；阿替普酶靜脈溶栓治療后48 h，試驗(yàn)組有1例患者發(fā)生血小板減少癥，對(duì)照組無一例患者發(fā)生血小板減少癥；兩組發(fā)病48 h內(nèi)神經(jīng)功能持續(xù)惡化者所占比例比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組均無患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血、尿血或便血；提示替羅非班治療阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動(dòng)脈梗死患者的安全性較好。

綜上所述，對(duì)于穿支動(dòng)脈梗死患者，在阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化后早期給予替羅非班治療的安全性較好，但尚未發(fā)現(xiàn)其可改善患者神經(jīng)功能。但由于本研究納入的樣本量有限且為單中心研究，在病例選擇偏倚及數(shù)據(jù)回顧上的誤差難以避免，且本研究觀察指標(biāo)單一，因此還需要擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行更加深入的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：鄒興菊、楊西愛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果的分析與解釋；楊西愛進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；鄒興菊、謝雪梅、趙雪、金泉偉、王興盛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；鄒興菊進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，撰寫論文；鄒興菊、李進(jìn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；趙雪、李進(jìn)進(jìn)行英文的修訂。

本文無利益沖突。