心外膜脂肪組織厚度與左房室瓣環(huán)鈣化的關(guān)系研究

屈文濤，馬靜，康亞寧，許磊，范麗平，張拓偉

左房室瓣環(huán)鈣化是一種以脂質(zhì)沉積、纖維化、鈣化為特征的退行性病變，屬于心血管動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)形式，好發(fā)于女性及70歲以上老年人，且與冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、腦卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪組織增加是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的重要危險(xiǎn)因素，尤其是包裹在心臟和冠狀動(dòng)脈表面的心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT），其可分泌脂肪因子，參與心臟生理活動(dòng)［2-3］，且病理狀態(tài)下還會(huì)分泌炎性遞質(zhì)［4］。但EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化的關(guān)系目前尚未明確，本研究探討了兩者的關(guān)系，旨在為左房室瓣環(huán)鈣化發(fā)病機(jī)制研究提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年2月—2019年6月在西安市中醫(yī)醫(yī)院就診的左房室瓣環(huán)鈣化患者50例作為病例組，均經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查確診；另選取同期在西安市中醫(yī)醫(yī)院的體檢健康者40例作為對照組。排除合并冠心病、高尿酸血癥、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%、風(fēng)濕性心臟病、肺動(dòng)脈高壓、慢性腎臟病及左房室瓣大量反流者。本研究經(jīng)西安市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) （1）收集所有受試者一般資料，主要包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍及血壓，其中血壓測量采用魚躍電子血壓計(jì)。（2）收集所有受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，主要包括血脂指標(biāo)〔三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）〕、空腹血糖（FBG）及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），所用儀器為邁瑞全自動(dòng)生化分析儀。（3）所有受試者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，所用儀器為飛利浦EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，使用S5-1心臟超聲探頭，并應(yīng)用QLab 8.0工作軟件進(jìn)行后處理。檢查方法：受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸后連接胸導(dǎo)聯(lián)心電圖，采用二維超聲心動(dòng)圖檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）、左心房內(nèi)徑（LAD）及LVEF，采用多普勒超聲測量左房室瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥）、左房室瓣口舒張晚期峰值流速（A）、左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙诹魉伲╡'），并計(jì)算E/A比值、E/e'比值，Tei指數(shù)=（心室等容舒張時(shí)間+心室等容收縮時(shí)間）/射血時(shí)間。取胸骨旁左心室長軸切面，選擇收縮末期右心室前壁垂直測量EAT最厚處厚度，連續(xù)測量3次取其平均值。超聲心動(dòng)圖顯示，左房室瓣環(huán)強(qiáng)回聲光斑附著，提示左房室瓣環(huán)鈣化，見圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者LDL、FBG、LAD、E/e'比值及Tei指數(shù)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；左房室瓣環(huán)鈣化影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，并繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評價(jià)EAT厚度對左房室瓣環(huán)鈣化的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較兩組受試者性別、年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、TC、HDL及WBC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組患者LDL、FBG高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

圖1 患者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果Figure 1 Results of echocardiography of patient

2.2 兩組受試者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較 兩組受試者LVEDD、IVST、LVEF、E/A比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組患者LAD、EAT厚度大于對照組，E/e'比值、Tei指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者LDL、FBG、LAD、E/e'比值及Tei指數(shù)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者LDL（r=0.40，P＜0.01）、FBG（r=0.36，P＜0.01）、LAD（r=0.42，P＜0.01）、E/e'比值（r=0.43，P＜0.01）、Tei指數(shù)（r=0.34，P=0.02）均呈正相關(guān)，見圖2。

表1 兩組受試者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination indexes between the two groups

表2 兩組受試者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Comparison of echocardiography results between the two groups

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，IVST=室間隔厚度，LAD=左心房內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，E=左房室瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?，A=左房室瓣口舒張晚期峰值流速，e'=左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙诹魉?，EAT=心外膜脂肪組織

組別 例數(shù) LVEDD（mm） IVST（mm） LAD（mm） LVEF（%） E/A比值 E/e'比值 Tei指數(shù) EAT厚度（mm）對照組 40 44.07±2.74 9.80±1.45 35.30±3.82 63.52±3.08 0.72±0.22 10.90±1.76 0.39±0.03 5.18±1.12病例組 50 45.14±3.01 10.34±1.32 37.40±3.51 62.88±2.85 0.69±0.12 12.36±2.11 0.41±0.03 7.62±1.63 t值 1.73 1.84 2.71 1.02 0.82 3.56 2.56 6.21 P值 0.09 0.07 0.01 0.31 0.41 ＜0.01 0.01 ＜0.01

2.4 左房室瓣環(huán)鈣化影響因素分析 將LDL、FBG、LAD、E/e'比值及Tei指數(shù)作為自變量，左房室瓣鈣化作為因變量（變量賦值見表3）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，EAT厚度是左房室瓣環(huán)鈣化的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表4）。

表3 左房室瓣環(huán)鈣化影響因素的多因素Logistic回歸分析的變量賦值Table 3 Variable assignment of multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of mitral annulus calcification

表4 左房室瓣環(huán)鈣化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of mitral annulus calcification

2.5 EAT厚度對左房室瓣環(huán)鈣化的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，EAT厚度診斷左房室瓣環(huán)鈣化的曲線下面積為0.811〔95%CI（0.724，0.898）〕，最佳截?cái)嘀禐?.2 mm，靈敏度為88%，特異度為63%，見圖3。

3 討論

圖3 EAT厚度對左房室瓣環(huán)鈣化診斷價(jià)值的ROC曲線Figure 3 ROC curve for diagnostic value of EAT thickness in diagnosing mitral annulus calcification

EAT是一種內(nèi)臟脂肪組織，主要集中在右心室、房室間溝和心房的游離壁上，可分泌多種具有生理生化功能的生物活性因子［5］，如脂肪因子（脂聯(lián)素）、炎性因子（如腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白1、白介素6、神經(jīng)生長因子、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑1、血管緊張素原）等［6］。病理狀態(tài)下，EAT可分泌多種炎性遞質(zhì)，進(jìn)而影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成并導(dǎo)致心肌缺血［7］。左房室瓣環(huán)鈣化是一種退行性病變，與動(dòng)脈粥樣硬化部分病理特征相同，如脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤及成骨細(xì)胞樣表型誘導(dǎo)［8］。據(jù)報(bào)道，左房室瓣環(huán)鈣化患病率為8%～12%，其中嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者左房室瓣環(huán)鈣化發(fā)生率更高，約為 35%［9］。

本研究結(jié)果顯示，病例組患者EAT厚度大于對照組，提示左房室瓣環(huán)鈣化患者EAT增厚。FOX等［10］研究發(fā)現(xiàn)，左房室瓣環(huán)鈣化患者炎性因子標(biāo)志物（包括C反應(yīng)蛋白、白介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、可溶性細(xì)胞間黏附分子1）明顯升高。IACOEBLLIS等［11］從冠心病患者分離的EAT中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)明顯降低。PARISI等［12］研究發(fā)現(xiàn)，EAT厚度與主動(dòng)脈瓣狹窄密切相關(guān)。分析EAT增厚與左房室瓣環(huán)鈣化的相關(guān)機(jī)制可能如下：EAT增厚使炎性細(xì)胞因子增多，病理狀態(tài)下浸潤左房室瓣環(huán)膠原纖維，加上血流不斷沖擊，導(dǎo)致膠原纖維斷裂，游離鈣離子與暴露位點(diǎn)膠原纖維結(jié)合，進(jìn)而引起鈣鹽沉積并滲透到左房室瓣環(huán)間質(zhì)中，導(dǎo)致左房室瓣環(huán)鈣質(zhì)沉積、纖維化［13］。

本研究結(jié)果顯示，病例組患者LAD、EAT厚度大于對照組，E/e'比值、Tei指數(shù)高于對照組，且EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者LAD、E/e'比值、Tei指數(shù)均呈正相關(guān)，提示EAT增厚與左房室瓣環(huán)鈣化患者心臟結(jié)構(gòu)和功能受損有關(guān)，其機(jī)制可能為EAT分泌的炎性遞質(zhì)滲透到心肌細(xì)胞并導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化，加之左房室瓣環(huán)鈣化引起左房室瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加及左心室充盈壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能受損。MASSERA等［14］通過對左房室瓣環(huán)鈣化標(biāo)本組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長膠原間的密度越來越大，之后脂質(zhì)沉積區(qū)域出現(xiàn)鈣化，而左房室瓣環(huán)鈣化患者則表現(xiàn)為膠原基質(zhì)內(nèi)嵌有鈣化、壞死的組織碎片并被炎性細(xì)胞浸潤在內(nèi)的肉芽組織所包圍；此外，在另一組標(biāo)本中還觀察到間質(zhì)細(xì)胞的肌成纖維細(xì)胞分化，甚至還存在板層骨，提示骨的鈣磷酸鹽代謝相關(guān)因素可能是左房室瓣環(huán)鈣化、形成的主要原因之一。本研究結(jié)果顯示，病例組患者LDL、FBG高于對照組，且EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者LDL、FBG呈正相關(guān)，提示血糖、LDL水平過高可能是左房室瓣環(huán)鈣質(zhì)沉積的影響因素，分析其原因可能如下：氧化的LDL浸潤心肌內(nèi)膜表面、胰島素抵抗及血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素引起心臟左房室瓣環(huán)間質(zhì)細(xì)胞變性、壞死、纖維化［15］并轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，而成骨細(xì)胞形成板層骨的過程中鈣質(zhì)沉積在左房室瓣環(huán)。既往研究發(fā)現(xiàn)，左房室瓣環(huán)鈣化還與傳導(dǎo)系統(tǒng)延遲增加有關(guān)，包括房室傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯，瓣環(huán)鈣化或纖維化直接延伸到心室傳導(dǎo)系統(tǒng)，可能影響局部左心室心肌傳導(dǎo)功能［16］。本研究結(jié)果顯示，EAT厚度是左房室瓣環(huán)鈣化的獨(dú)立影響因素，其診斷左房室瓣環(huán)鈣化的曲線下面積為0.811，提示EAT增厚對左房室瓣環(huán)鈣化具有一定診斷價(jià)值。

綜上所述，EAT厚度與左房室瓣環(huán)鈣化患者的左心房結(jié)構(gòu)與功能有關(guān)，是左房室瓣環(huán)鈣化的危險(xiǎn)因素，且對左房室瓣環(huán)鈣化具有一定的臨床診斷價(jià)值。此外，采用超聲心動(dòng)圖檢測EAT厚度簡單、可重復(fù)性好［17］。但本研究納入樣本量較小，且未能明確EAT厚度增加與左房室瓣環(huán)鈣化的因果關(guān)系及左房室瓣環(huán)鈣化對左心室心肌形變功能的影響，均有待于進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：屈文濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；許磊進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；康亞寧、馬靜和范麗平進(jìn)行論文的修訂；張拓偉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。