丙氨酰谷氨酰胺對(duì)出血性腦血管病患者營(yíng)養(yǎng)狀況的影響

蔡雪萍，童俊江，梁成強(qiáng)，蔡蘭婷，吳淑敏，王 倫，孫 瑾，康俊龍，董桂江，田新華*

(1 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，廈門 362000;2 福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，廈門 362000;3 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科，廈門 362000；4 福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院健康管理系醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)，福州 350000)

出血性腦血管病(hemorrhagic cerebrovascular disease,HCVD)包括蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、腦出血和其他顱內(nèi)出血，具有高致死率、致殘率的特點(diǎn)，約占腦卒中的20%～30%[1]。神經(jīng)病變可造成或加速肌肉減少癥(sarcopenia)的發(fā)生[2]，肌肉減少癥與老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[3]，且有研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者患髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高1.34倍[4]，這與另外2項(xiàng)研究結(jié)論相近[5-6]。上述結(jié)果提示及早預(yù)防腦出血患者的肌肉組織丟失可能減少卒中后髖關(guān)節(jié)骨折的發(fā)生，降低患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。但HCVD患者處于高分解代謝狀態(tài)，住院期間已存在不同程度的肌肉組織丟失[7]。

應(yīng)激狀態(tài)下分解代謝旺盛，骨骼肌中的谷氨酰胺(glutamine,GLN)儲(chǔ)備被耗竭后，GLN則成了條件必需氨基酸。GLN在體內(nèi)參與蛋白質(zhì)合成，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)GLN在肌肉蛋白合成及腸黏膜屏障方面有重要作用[8]。補(bǔ)充GLN及精氨酸制劑可增加腫瘤終末期患者去脂體重[9]；對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的頭頸癌患者予口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充(包括omega-3脂肪酸、GLN及硒等)可調(diào)節(jié)體重、改善人血白蛋白和前白蛋白水平[10]。上述研究表明補(bǔ)充GLN可能對(duì)于預(yù)防肌肉組織減少有效，但均為組合補(bǔ)充無法區(qū)分GLN的單獨(dú)效應(yīng)。目前鮮有對(duì)比HCVD患者應(yīng)用GLN后肌肉組織變化的研究，肌肉組織的變化體現(xiàn)為小腿圍、上臂圍、上臂肌圍等體格指標(biāo)的變化，因此本研究觀察GLN強(qiáng)化的腸外營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于HCVD術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)及體格指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年9月在本院就診的78例HCVD術(shù)后患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組(39例)和對(duì)照組(39例)，其中，男性28例(占比35.9%)，女性50例(占比64.1%)；身高和體重的中位數(shù)分別為163 cm和51 kg；蛛網(wǎng)膜下腔出血24例(30.8%)、大腦出血46例(59.0%)、小腦出血8例(10.2%)。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XMZSYYKY-201815)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：受試者或其法律代表自愿簽署知情同意書；年齡45～70周歲；血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定且有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)者；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)長(zhǎng)超過21天者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：Hunt-Hess分級(jí)V級(jí)者；格拉斯哥(GCS)評(píng)分≥9分者；原因未明腦出血者；消瘦(BMI<18.5 kg/m2)者；肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)者；2型糖尿病患者；肝腎功能嚴(yán)重受損者；心肺功能不全者；患有活動(dòng)性肺結(jié)核等傳染病及其他研究者認(rèn)為不適宜納入的狀況及事件者；不愿意簽訂知情同意書者。

1.2 方法

本研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照單盲試驗(yàn)。于HCVD患者術(shù)后詢問患者家屬患者的基礎(chǔ)資料，將患者經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組及對(duì)照組，術(shù)后d 3經(jīng)腸外營(yíng)養(yǎng)予干預(yù)組丙氨酰谷氨酰胺注射液[費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053409,規(guī)格：100 ml∶20 g]0.3 g/(kg·d),qd，對(duì)照組予等氮量復(fù)方氨基酸注射液(18AA-II,費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980031，規(guī)格：250 ml∶28.5 g)0.3 g/(kg·d)，qd，干預(yù)時(shí)長(zhǎng)7天，觀察時(shí)長(zhǎng)21天。觀察兩組HCVD患者術(shù)后3、10、17和24天的體格及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)(血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、上臂圍、皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍)，監(jiān)測(cè)兩組患者的安全性指標(biāo)(生命體征、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)水平及不良反應(yīng)事件)。本研究中體格指標(biāo)由專人測(cè)量，測(cè)量3次后取平均值。本研究營(yíng)養(yǎng)支持方案如下。

術(shù)后d 1和d 2：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：予熱量10 kcal/(kg·d)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液[SP，百普力，紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010285，規(guī)格：500 ml]，泵速25 ml/h；腸外營(yíng)養(yǎng)：予熱量12.5 kcal/(kg·d)的脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液(費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130180，規(guī)格：1026ml)，滴速約80 ml/h。

術(shù)后d 3～d 9：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：予熱量10 kcal/(kg·d)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液[TPF，能全力，紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030012，規(guī)格：0.75 kcal/ml]，泵速逐漸增加至80 ml/h；腸外營(yíng)養(yǎng)：予熱量20 kcal/(kg·d)的非蛋白熱卡由中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液[C8-24Ve,貝朗醫(yī)療(蘇州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163190，規(guī)格：250 ml:大豆油25 g與中鏈甘油三酸酯25 g]及葡萄糖注射液(湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058338,規(guī)格：20 ml∶10 g)，糖脂比為1∶1。氨基酸供給量為1.0 g/(kg·d)，干預(yù)組分別由丙氨酰谷氨酰胺注射液提供0.3 g/(kg·d)的氮量，復(fù)方氨基酸注射液提供0.7 g/(kg·d)的氮量；對(duì)照組氨基酸全部由復(fù)方氨基酸注射液提供，添加多種微量元素注射液(II,費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023907，規(guī)格：10 ml)、注射用水溶性維生素(費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字32023002，規(guī)格：復(fù)方)、脂溶性維生素注射液II(費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023138，規(guī)格：10 ml)各1支。上述個(gè)性化腸外營(yíng)養(yǎng)方案的能量、氨基酸供給量均以患者的理想體重計(jì)算，計(jì)算所得腸外營(yíng)養(yǎng)處方提交至靜脈用藥配制中心完成配置。

術(shù)后d 10～d 14：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：予熱量30 kcal/(kg·d)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(1 kcal/ml)，泵速逐漸增加至125 ml/h，經(jīng)鼻胃管額外予乳清蛋白0.4 g/(kg·d)。上述營(yíng)養(yǎng)液的剩余部分均棄用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線資料

入院時(shí)GCS中位數(shù)為7分，住院天數(shù)中位數(shù)為42天。出院時(shí)，清楚患者有39例(50.0%)、朦朧者有18例(23.1%)、淺昏迷者6例(7.7%)、中昏迷者有15例(19.2%)，見表1。

表1 研究對(duì)象的一般資料

2.2 HCVD患者營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)

患者在院期間血紅蛋白降低，術(shù)后d 10、d 17和d 24的血紅蛋白水平均低于術(shù)后d 3；白蛋白及總蛋白水平在術(shù)后d 3、d 10、d 17和d 24未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。干預(yù)組及對(duì)照組在術(shù)后d 3、d 10、d 17和d 24的血紅蛋白、白蛋白及總蛋白水平均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 研究對(duì)象的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)

2.3 HCVD患者體格指標(biāo)

患者在院期間上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍降低，術(shù)后d 10、d 17和d 24的體格指標(biāo)均低于術(shù)后d 3。干預(yù)組及對(duì)照組在術(shù)后d 3、d 10、d 17和d 24的上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍及小腿圍均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，干預(yù)組的上臂圍和上臂肌圍的變化量2及變化量3均小于對(duì)照組，見表3。

表3 研究對(duì)象的體格指標(biāo)

3 討論

本研究對(duì)比谷氨酰胺強(qiáng)化的腸外營(yíng)養(yǎng)干預(yù)HCVD患者與對(duì)照組的體格指標(biāo)差異，發(fā)現(xiàn)患者住院期間的上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍呈下降趨勢(shì)。本研究的患者術(shù)后d 3～d 10上臂圍平均數(shù)從27.2 cm下降至26.6 cm，減少量為0.6 cm。在印度的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SAH患者入院后 d 7 上臂圍中位數(shù)從29.3 cm下降至27 cm[11]，減少量為2.3 cm，上臂圍下降程度遠(yuǎn)大于本研究。該研究并未闡述SAH患者的營(yíng)養(yǎng)支持方案、能量目標(biāo)及蛋白質(zhì)供給量，存在能量及蛋白質(zhì)均未達(dá)到目標(biāo)量的可能。另一方面，應(yīng)激后的1～2天為急性早期，分解代謝遠(yuǎn)大于合成代謝，應(yīng)激后3～7天合成代謝才逐漸增加[12]，出現(xiàn)上臂圍下降程度的不同可能與本研究術(shù)后d 3才開始監(jiān)測(cè)上臂圍避開了急性早期有關(guān)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的上臂圍和上臂肌圍在術(shù)后d 3～d 17的減少量、術(shù)后d 3～d 24的減少量均小于對(duì)照組，提示含谷氨酰胺的腸外營(yíng)養(yǎng)配方可能改善HCVD患者住院期間肌肉組織丟失的情況。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施應(yīng)注意對(duì)能量、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素的攝入量進(jìn)行個(gè)體化及一致性管理，因此本研究對(duì)干預(yù)組和對(duì)照組采用等氮等能量的營(yíng)養(yǎng)支持方案，說明GLN相對(duì)于其他等氮量的平衡型氨基酸制劑，可能改善HCVD患者住院期間肌肉組織丟失的問題。上臂肌圍可反映機(jī)體蛋白質(zhì)的代謝情況且對(duì)預(yù)測(cè)SAH術(shù)后是否存活至關(guān)重要，Dhandapani等[11]觀察SAH患者至術(shù)后3個(gè)月，仍存活的SAH患者入院后一周上臂肌圍降低的數(shù)值低于術(shù)后死亡組。遺憾的是，本研究中患者在院期間上臂肌圍均降低，術(shù)后d 10、d 17和d 24的上臂肌圍均低于術(shù)后d 3，而在中國(guó)的一項(xiàng)以顱腦外傷患者為觀察對(duì)象的研究中，蛋白質(zhì)的供給量達(dá)到2.0 g/(kg·d)，GLN強(qiáng)化組的上臂圍和上臂肌圍在干預(yù)14天后平均值高于干預(yù)前[13]。這可能與本研究蛋白質(zhì)供給量[1.4 g/(kg·d)]雖然達(dá)到指南推薦量但仍略有不足、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)較短有關(guān)。雖然本研究中的患者在住院期間的上臂肌圍呈下降趨勢(shì)，但白蛋白及總蛋白水平未見明顯的下降趨勢(shì)，這可能與本研究中的患者術(shù)后 24 h 內(nèi)便啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，有利于恢復(fù)患者的黏膜屏障且本研究能量及蛋白質(zhì)均達(dá)到指南推薦量，從而改善了機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)[14-15]。

本研究結(jié)果表明補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)于HCVD患者在減少肌肉組織丟失方面有積極意義，但一些研究對(duì)GLN在重癥患者中的臨床應(yīng)用持反對(duì)意見[16-17]。2013年Heyland等[16]納入加拿大、美國(guó)和歐洲40個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的1223例患者，分為谷氨酰胺組、抗氧化劑組、聯(lián)合谷氨酰胺和抗氧化劑組、安慰組，認(rèn)為接受GLN治療的危重癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)更高(32.4%vs27.2%，OR=1.28，95%CI=1.00～1.64，P=0.05)，且對(duì)器官功能衰竭和感染并發(fā)癥的發(fā)生沒有影響，也不能縮短住院時(shí)間，對(duì)ICU住院時(shí)間也無影響。但上述研究存在選擇偏倚，GLN組有更嚴(yán)重的器官衰竭，這在很大程度上解釋了較高的死亡率；另一方面，研究中使用的GLN劑量過高[0.5 g/(kg·d)]，而臨床使用劑量通常為0.2～0.3 g/(kg·d)，因此上述研究的結(jié)果不宜推廣。而且，補(bǔ)充GLN對(duì)于HCVD患者有特殊的意義，腦卒中時(shí)腦細(xì)胞外谷氨酸升高，GLN則代償性下降，大量蓄積的谷氨酸具有興奮性毒性，與腦損傷有關(guān)，腦卒中后補(bǔ)充谷氨酰胺可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)[18]。此外，系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示含GLN的腸外營(yíng)養(yǎng)可降低顱腦外傷患者肺部感染發(fā)生率及血糖水平[19]。但現(xiàn)有專家共識(shí)[20]對(duì)HCVD患者使用GLN的劑量、使用時(shí)間、周期、途徑未作明確說明，Chen等[21]認(rèn)為應(yīng)檢測(cè)體內(nèi)谷氨酰胺濃度后進(jìn)行補(bǔ)充，當(dāng)谷氨酰胺血清水平<420 μmol/L時(shí)才有補(bǔ)充的必要性。這也是本研究的局限所在，未對(duì)HCVD患者在腦血管事件后及術(shù)后的血清GLN水平進(jìn)行測(cè)定再選擇干預(yù)起始時(shí)間，也未見相關(guān)報(bào)道。以上幾個(gè)方面有待更多的研究者進(jìn)一步探索。