連續(xù)血液凈化聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)重癥膿毒患兒炎癥介質(zhì)清除及免疫狀態(tài)的影響

周武，康霞艷，范江花，肖政輝，張新萍

重癥膿毒癥屬于一種臨床救治中較為常見的全身失控性炎癥反應(yīng)。疾病發(fā)生后如救治不及時(shí)，隨著病情的加重可引發(fā)感染性休克、多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，直接威脅生命安全[1]。膿毒癥也是兒科臨床診治中常見急癥。膿毒患兒因血液系統(tǒng)、腹腔等感染，如病情未能及時(shí)得到有效控制，隨著病情的加重可引發(fā)多臟器不同程度功能障礙，直接威脅患兒生命安全。重癥膿毒癥病情進(jìn)展速度快，死亡率高的，給予患兒簡(jiǎn)單抗生素治療或聯(lián)合細(xì)胞因子、腎上腺皮質(zhì)激素等治療均難以獲得良好癥狀改善效果，臨床治療有效性有待進(jìn)一步提高[2]。持續(xù)血液凈化(continuous blood purification，CBP)可獲得良好毒素、炎癥介質(zhì)清除效果，發(fā)揮良好的重要臟器保護(hù)作用。丙種球蛋白的應(yīng)用可促進(jìn)機(jī)體抵抗力明顯增強(qiáng)。本研究主要探討選用CBP聯(lián)合丙種球蛋白方案給予重癥膿毒患兒治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院在2018年6月至2019年8月收治的重癥膿毒患兒35例作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方案不同進(jìn)行分析開展回顧性研究。將接受CBP治療的15例患兒作為對(duì)照組，其中男9例，女6例；年齡3～11歲，平均(7.3±1.5)歲；原發(fā)病：重癥胰腺炎8例，重癥肺炎7例；發(fā)疾病位置：腹膜9例，肺部4例，腸道2例。將接受CBP+丙種球蛋白治療的20例患兒作為觀察組，其中男12例，女8例；年齡4～12歲，平均(7.5±1.2)歲；原發(fā)病：重癥胰腺炎14例，重癥肺炎6例；發(fā)疾病位置：腹膜13例，肺部5例，腸道2例。兩組患兒在性別、年齡、原發(fā)病、發(fā)疾病位置方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南2012》[3]中重癥膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合重癥膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)相關(guān)臨床檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)獲得確診；(2)年齡3～12歲；(3)致病原因?yàn)榧?xì)菌感染炎癥反應(yīng)；(4)臨床診治資料保存完整；(5)家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重代謝性酸中毒、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、先天性心臟病；有重要臟器(腎、肝、腦等)嚴(yán)重疾病、肺組織明顯水腫、尿毒癥心包炎、尿毒癥性腦病等。

1.5 方法 所有患兒入院后均給予晶體液液體復(fù)蘇進(jìn)行水電解質(zhì)紊亂糾正治療。同時(shí)給予患兒營(yíng)養(yǎng)支持、感染控制治療。根據(jù)患兒具體病情，必要時(shí)給予機(jī)械通氣治療。伴有低氧血癥者給予高流量鼻導(dǎo)管吸氧或面罩吸氧。

在上述基礎(chǔ)上再給予對(duì)照組患兒CBP治療。血液凈化機(jī)器采用Gambro公司的PRISMA flex，濾器為其配套濾器，根據(jù)體質(zhì)量選擇合適的濾器。血管通路均采取股靜脈置管，均為單針雙腔管路，根據(jù)體質(zhì)量和年齡選擇不同型號(hào)。做好體外循環(huán)管路血漿預(yù)充。預(yù)充量超過8 mL/kg須選用白蛋白，行連續(xù)性靜-靜脈血液濾過。凝血功能無異常者，給予肝素鈉注射液(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司)。藥物使用方法：初始劑量選用50 U/kg，保持5～20 U/(kg·h)劑量維持抗凝，已凝血時(shí)間基準(zhǔn)作為根據(jù)對(duì)肝素使用劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。通過前置換方式行置換。置換液流量設(shè)置為45 mL/(kg·h)。第1次連續(xù)治療時(shí)間為48 h，超濾器更換1次/隔24 h。隔日再行24 h治療，共治療1～3次。

觀察組接受CBP+丙種球蛋白(國(guó)藥集團(tuán)武漢血液制品有限公司)治療。CBP治療與對(duì)照組相同。靜脈滴注藥物400 mg/kg，每日1次，連續(xù)使用藥物治療3 d。

1.6 觀察指標(biāo) (1)治療前、后抽取患兒空腹靜脈血行相關(guān)生化指標(biāo)水平檢測(cè)，測(cè)定指標(biāo)具體為腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)。治療前、后通過美國(guó)EPICS-Elite流式細(xì)胞儀行患兒機(jī)體免疫功能指標(biāo)檢測(cè)，測(cè)定指標(biāo)具體為CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞，并計(jì)算出CD4+/CD8+。(2)通過序貫器官功能衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)[4]、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE)Ⅱ評(píng)分[5]評(píng)估患兒預(yù)后狀況，同時(shí)記錄患兒治療ICU住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)生化指標(biāo)水平變化情況比較 治療前兩組患兒相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒治療后TNF-α、CRP及PCT水平相比治療前均有明顯降低，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)變化情況比較 兩組患兒治療前免疫功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后與對(duì)照組比較，觀察組患兒CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均顯著更高，自然殺傷細(xì)胞顯著更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患兒治療前、后TNF-α、CRP及PCT水平對(duì)比

表2 兩組患兒治療前、后相關(guān)免疫功能指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組預(yù)后比較 兩組治療前APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分低于治療前，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒平均ICU住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分及ICU住院時(shí)間對(duì)比

3 討論

抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等單獨(dú)或聯(lián)合使用是目前臨床上用于膿毒癥患兒救治的常用方式。但細(xì)菌感染炎癥反應(yīng)引起重度膿毒癥患兒病情嚴(yán)重、復(fù)雜，選取常規(guī)用藥或聯(lián)合用藥方案進(jìn)行治療難以獲得理想效果，患兒病情總體控制效果及康復(fù)效果均較差。臨床實(shí)踐及研究結(jié)果均顯示CBP治療可使膿毒癥患兒心輸出量、血壓獲得有效改善，同時(shí)可對(duì)機(jī)體氧代謝、組織微循環(huán)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)患者肺氧合功能及臨床癥狀、體征改善均具有重要意義[6]。但嚴(yán)重膿毒癥患兒不僅存在循環(huán)衰竭，同時(shí)還出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、過度炎癥反應(yīng)、出凝血異常等多種綜合征。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等，組織器官遭受損傷，引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂，降低免疫球蛋白，增加繼發(fā)性感染風(fēng)險(xiǎn)，大大增加患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此在重癥膿毒患兒臨床救治中，炎癥控制、免疫功能調(diào)節(jié)是重要內(nèi)容。

CBP治療通過血液凈化療法技術(shù)將存在于體內(nèi)的炎癥介質(zhì)清除，使機(jī)體水電解質(zhì)紊亂獲得有效調(diào)節(jié)，并維持良好平衡狀態(tài)。CBP還可有效清除血清中內(nèi)毒素，促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)得到有效改善，使機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)維持在相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，消除水腫，使酸中毒獲得有效改善，保護(hù)臟器功能，為患兒進(jìn)一步救治提供良好基礎(chǔ)支持[7]。但CBP主要發(fā)揮血液凈化作用，無法將炎性病灶徹底清除，因此配合藥物給予重癥膿毒患兒治療可獲得更理想救治及預(yù)后效果。丙種球蛋白屬于一種抗體，通過注射丙種球蛋白可促進(jìn)患兒無免疫或低狀態(tài)快速達(dá)到暫時(shí)的免疫保護(hù)狀態(tài)，進(jìn)而依靠抗原、抗體兩者相互作用將存在于機(jī)體中的病毒或細(xì)菌有效殺滅，最終發(fā)揮控制病情進(jìn)展、提高疾病治療效果的作用。王志文等[8]文獻(xiàn)指出，給予患兒丙種球蛋白注射后，患兒免疫系統(tǒng)可快速獲得被動(dòng)免疫改善，輸入適量抗體可中和毒素，發(fā)揮良好細(xì)菌、病毒殺滅作用，進(jìn)而促進(jìn)患兒免疫系統(tǒng)快速獲得有效改善。閔鋒等[9]研究結(jié)果顯示，川崎病患兒臨床治療中加用丙種球蛋白后，患兒體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化可獲得有效抑制，內(nèi)皮細(xì)胞存活率明顯提升，微生物毒素清理效果也明顯提高，患兒臨床癥狀改善效果有效提高。此外，該有諸多研究顯示，免疫球蛋白能夠直接作用于體內(nèi)免疫球蛋白的Fe受體，使兩者結(jié)合反應(yīng)受到阻滯，降低血管免疫反應(yīng)，發(fā)揮良好細(xì)胞毒素分泌、血小板凝聚抑制作用[10]。

TNF-α、CRP、PCT均為重要炎性因子。TNF-α為炎癥介質(zhì)的一種核心因子，可誘發(fā)其他細(xì)胞因子表達(dá)能力，促進(jìn)炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生[11]。CRP屬于一種反應(yīng)蛋白，是反映炎癥反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。PCT是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)活躍情況的一種蛋白質(zhì)，其水平的高低與細(xì)菌種類、感血清中染類型、免疫反應(yīng)嚴(yán)重程度均存在密切聯(lián)系[12]。臟器功能衰竭、膿毒癥患者血清中PCT水平均表現(xiàn)為明顯升高。目前PCT是用于膿毒癥病情嚴(yán)重程度評(píng)估的一項(xiàng)重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后患兒TNF-α、CRP及PCT較治療前均有明顯降低，且各項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，差異比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，用于觀察組患兒的治療方案可有效提高機(jī)體炎癥控制效果，有助于保護(hù)患兒各臟器功能遭受嚴(yán)重?fù)p傷，提高患兒臨床癥狀及體征的改善效果。SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分均是目前臨床上普遍用于小兒危重癥病情嚴(yán)重程度評(píng)估的方法，分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重[13]。研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后機(jī)體免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分均低于對(duì)照組，平均ICU住院時(shí)間短于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明觀察組患兒治療后機(jī)體免疫功能得到顯著提高，病情總體控制效果更理想，ICU住院時(shí)間明顯縮短，總體救治效果及預(yù)后均更理想。

綜上所述，聯(lián)合給予重癥膿毒患兒CBP、丙種球蛋白注射治療，可有效提高炎癥控制效果，促進(jìn)患兒機(jī)體免疫功能獲得更大程度改善，提高總體救治效果，有效改善患兒預(yù)后。