中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)比值、血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)比值在前列腺特異性抗原灰區(qū)患者中預(yù)測前列腺癌的價值

史一博，胡錦浩，肖牧倫，張 帥，閆 亮，喬保平，李 琦

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性發(fā)病率居第2位、病死率居第6位的惡性腫瘤[1]。值得關(guān)注的是全球因前列腺癌死亡的患者中有5%來自中國，且中國近2/3的前列腺癌患者在初診時已經(jīng)出現(xiàn)了局部的進(jìn)展或遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，喪失了接受前列腺根治性手術(shù)的機(jī)會，而美國初診時前列腺癌仍為局限性者占81%，出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者僅分別占12%和4%[2-3]。早期前列腺癌患者缺乏特異性癥狀，而當(dāng)出現(xiàn)下尿路梗阻癥狀就診時，多數(shù)患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，針對特定人群的篩查是早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌的關(guān)鍵因素。目前，普遍認(rèn)為血清總前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平4～10 μg/L是前列腺癌篩查的灰區(qū)，提高處于PSA灰區(qū)的前列腺癌患者的確診率，同時揭示該區(qū)域內(nèi)患者的臨床特點對早期前列腺癌的診治具有重要作用。

目前，流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究[4-5]證實：前列腺穿刺活檢，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)和根治性前列腺切除術(shù)的組織病理學(xué)標(biāo)本中慢性炎癥的高發(fā)生率暗示著局部炎癥與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展之間可能存在聯(lián)系。腫瘤微環(huán)境中包含大量炎癥細(xì)胞，已被廣泛認(rèn)為是決定腫瘤形成過程，促進(jìn)腫瘤增殖、遷移和存活的關(guān)鍵[6]。中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(neutrophil cell lymphocyte ratio ,NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)等是系統(tǒng)性炎癥的重要標(biāo)志物[7]。

本研究旨在通過分析血清學(xué)炎癥指標(biāo)在PSA灰區(qū)患者中預(yù)測前列腺癌的價值，以期增加PSA灰區(qū)患者中前列腺癌的檢出率，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

1 資料與方法

1.1 研究人群回顧性分析2018年6月至2019年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科行血清總PSA且結(jié)果為4～10 μg/L，并經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌和前列腺增生的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)初次來我院進(jìn)行檢查并確診的患者；2)無其他系統(tǒng)腫瘤、嚴(yán)重感染和外傷；3)檢査血清總PSA之前1周內(nèi)未進(jìn)行過留置導(dǎo)尿管、膀胱鏡檢查及直腸指診等影響血清總PSA及炎癥指標(biāo)結(jié)果的相關(guān)操作；4)未進(jìn)行內(nèi)分泌治療；5)無凝血功能障礙，嚴(yán)重心、腦血管疾病。

1.2 研究方法活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)被用作前列腺癌或前列腺增生診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。收集患者未進(jìn)行任何有創(chuàng)操作之前的數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、NLR、PLR、血清PSA。經(jīng)腹部前列腺超聲對前列腺進(jìn)行測量，使用0.52×(長×寬×高)來估算前列腺體積，總PSA與前列腺體積之比記為PSA密度(PSA density ,PSAD)。同時記錄患者一般資料，包括年齡，吸煙史，飲酒史等。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌和良性前列腺增生患者一般資料比較共納入235例患者，其中前列腺癌患者60例(25.5%)、良性前列腺增生患者175例(74.5%)。前列腺癌患者和前列腺增生患者的年齡、吸煙史、飲酒史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者血清學(xué)指標(biāo)中白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者血清總PSA、游離PSA及兩者比值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者淋巴細(xì)胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。前列腺癌和良性前列腺增生患者NLR、PLR和PSAD比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 NLR、PLR和PSAD對前列腺癌和良性前列腺增生的鑒別診斷對前列腺癌和良性前列腺增生患者之間單因素方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行受試者操作特征曲線分析，結(jié)果顯示NLR、PLR和PSAD對前列腺癌的鑒別有意義。NLR預(yù)測前列腺癌的曲線下面積(area under curve,AUC)為62.7%(95%CI: 0.555～0.699,P<0.01)，其中截斷值為3.96時，敏感性為56.9%，特異性為67.6%。PLR預(yù)測前列腺癌的AUC為61.9%(95%CI: 0.544～0.679,P<0.01)，截斷值為160時，敏感性為56.4%，特異性為55.6%。PSAD預(yù)測前列腺癌的AUC為64.9%(95%CI:0.578～0.720,P<0.001)，截斷值為0.15時，敏感性為64.5%，特異性為63.5%。見圖1、表2。

表1 前列腺癌和良性前列腺增生患者一般資料比較

圖1 前列腺癌和良性前列腺增生患者NLR、PLR、PSAD的生存曲線分析

表2 前列腺癌患者NLR、PLR、PSAD的應(yīng)用價值比較

3 討論

近年來，我國的人口老齡化不斷加劇，而且疾病的篩查診斷手段進(jìn)一步提升，前列腺癌的發(fā)病率亦呈逐年上升的趨勢。受制于經(jīng)濟(jì)發(fā)展等各方面的原因，我國大部分人目前并沒有形成定期體檢的習(xí)慣，導(dǎo)致大部分患者在確診前列腺癌時一般處于疾病的中晚期，故我國前列腺癌早期診斷率較低，而病死率較高[8]。

PSA只存在于前列腺的腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞的胞漿中，具有組織特異性，是目前前列腺癌篩查的重要血清標(biāo)志物，對前列腺癌的早期篩查，診斷及治療后效果評估有重大作用。目前各種臨床指南的觀點是血清總PSA>4.0 μg/L為異常，而對初次血清總PSA檢查異常者建議隔期復(fù)查。在歐美國家中，當(dāng)血清總PSA介于4～10 μg/L時，發(fā)生前列腺癌的可能性大約為25%，我國前列腺癌的發(fā)病率相對較低。李鳴等[9]的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示血清總PSA在4～10 μg/L時，前列腺癌穿刺的陽性率為15.9%。

在沒有感染和外傷，前列腺體積正常，未進(jìn)行留置導(dǎo)尿管、膀胱鏡檢查或者直腸指診等操作時，總PSA的正常值<4 μg/L，而當(dāng)血清總PSA>10 μg/L時則應(yīng)行前列腺穿刺活檢明確診斷。但總PSA為4～10 μg/L是特殊區(qū)間，研究此區(qū)間的前列腺穿刺陽性率的相關(guān)因素，對于前列腺癌的早期診斷、治療及改善預(yù)后有重要的意義。對于總PSA處于該區(qū)間的患者，是否行前列腺穿刺活檢，以及如何提高穿刺診斷率尚有爭議，因而這部分患者是處在前列腺癌診斷方面的“灰區(qū)”。

全身性炎癥在許多類型的實體瘤的腫瘤形成過程和存活中起著重要作用[10]。腫瘤細(xì)胞釋放觸發(fā)全身性炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子和趨化因子而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板等發(fā)生變化[11]。

中性粒細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成中起著明確的作用[12]。中性粒細(xì)胞是人類主要的循環(huán)粒細(xì)胞，占循環(huán)白細(xì)胞的數(shù)量50%～75%。它們是抵抗感染的第一道防線，同時也被越來越多地認(rèn)為在惡性腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[13]。中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生影響炎癥細(xì)胞募集和活化的細(xì)胞因子和趨化因子而對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生重大影響。此外，中性粒細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，例如活性氧和蛋白酶，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖，血管生成和轉(zhuǎn)移方面具有明確和特定的作用。循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加是癌癥患者不良預(yù)后的獨立標(biāo)志[14]。

血小板協(xié)助腫瘤細(xì)胞停滯在血管內(nèi)皮，有助于腫瘤細(xì)胞的存活和擴(kuò)散[15]。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，血小板可能在不同的階段促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散之前，血小板可能會影響腫瘤脈管系統(tǒng)的發(fā)育和結(jié)構(gòu)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流時，血小板通過增加腫瘤細(xì)胞的黏附特性，提供免疫保護(hù)并通過其復(fù)雜的相互作用來選擇具有轉(zhuǎn)移表型的腫瘤細(xì)胞，從而影響腫瘤血行轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。

本研究計算了2組的NLR，發(fā)現(xiàn)前列腺癌和良性前列腺增生之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(4.42±2.58vs3.78±3.21；P<0.001)。與Gokce等[16]的結(jié)果一致，其在較大的人群中也發(fā)現(xiàn)前列腺癌和良性前列腺增生之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

在本研究結(jié)果中，血清總PSA在4～10 μg/L的患者經(jīng)過前列腺穿刺活檢，有25.5%的患者被診斷為前列腺癌。我們的結(jié)果還表明，血清總PSA為4～10 μg/L的前列腺癌和良性前列腺增生的NLR、PLR和PSAD比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且前列腺癌組高于良性前列腺增生組。

進(jìn)一步的分析顯示，在預(yù)測PSA灰區(qū)的前列腺癌方面，PSAD的AUC為64.9%(95%CI:0.578～0.720,P<0.001)，使用截斷值為0.15時，敏感性為64.9%，特異性為63.5%。NLR的AUC為62.7%(95%CI: 0.555～0.699,P<0.01)，使用截斷值為3.96時，敏感性為56.9%，特異性為67.6%，而PLR的AUC為61.9%(95%CI: 0.544～0.679,P<0.01)，使用截斷值為160時，敏感性為56.4%，特異性為55.6%。

腫瘤會打破機(jī)體的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)之間的平衡，從而使炎癥反應(yīng)向著促進(jìn)腫瘤的方向發(fā)展。在血清總PSA為4～10 μg/L的灰區(qū)患者中，進(jìn)行前列腺穿刺活檢，因其穿刺陽性率較低，增加了患者的痛苦和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，而不進(jìn)行穿刺活檢，則可能使患者病情延誤，錯過最佳治療時機(jī)。外周血的采集獲得及血常規(guī)參數(shù)分析簡單快捷，由血常規(guī)中部分指標(biāo)計算而來的NLR及PLR是非特異性的炎癥指標(biāo)。外周血NLR和PLR水平的升高與腫瘤診斷和預(yù)后有相關(guān)性，而本研究通過探究PSA灰區(qū)這一特殊群體的患者，表明NLR和PLR和PSAD在預(yù)測該群患者是否為前列腺癌也是可行的。因此，我們推薦將NLR和PLR和PSAD應(yīng)用到PSA灰區(qū)的前列腺癌患者的疾病預(yù)測中。同時需要更大樣本量、多中心的研究進(jìn)一步探索外周血NLR及PLR在前列腺癌中的應(yīng)用價值。