VTD方案與VCD方案治療原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變的療效和安全性比較

魏 妍，陳丹丹，湯 平，謝新生

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變是由錯(cuò)誤折疊的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積到各個(gè)組織器官，引起的惡性克隆性漿細(xì)胞疾病[1]。該病發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期診斷困難，有較高的漏診率，確診時(shí)大多合并心、腎等重要器官損害，喪失治療時(shí)機(jī)，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦[2-3]。近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)化療藥物與蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等組成的聯(lián)合方案對(duì)原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者有較高的緩解率[4-6]，但具體哪種方案具有更高的臨床獲益率尚無(wú)定論。本研究旨在比較VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案與VCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)方案在原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者治療中的療效和安全性，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料共納入2012年1月至2019年8月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診并完整化療3周期及以上的原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者30例，其中VTD組患者16例(接受VTD方案治療)，VCD組14例(接受VCD方案治療)。所有患者診斷均參照以下標(biāo)準(zhǔn)：活檢組織經(jīng)剛果紅染色確定為淀粉樣變性；并經(jīng)免疫組化法、免疫熒光法診斷為輕鏈型淀粉樣變性；骨髓瘤或華氏巨球蛋白血癥等引起的繼發(fā)性輕鏈型淀粉樣變患者除外。治療3周期后根據(jù)患者療效及不良反應(yīng)調(diào)整治療方案。所有患者診斷、分期及器官受累判定標(biāo)準(zhǔn)參照2016年系統(tǒng)性淀粉樣變?cè)\斷和治療指南[1]，血液學(xué)分期采用梅奧2012分期系統(tǒng)[1]。

1.2 治療方法VTD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射, d1,4,8,11；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注,d1～2、d4～5、d8～9、d11～12；沙利度胺每晚口服50～150 mg；同時(shí)口服阿司匹林腸溶片100 mg/d，預(yù)防血栓形成。VCD方案為在VD方案的基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺300 mg/m2，靜脈滴注,d1,4,8,11。2種方案均以21 d為1周期。

1.3 觀察指標(biāo)3周期化療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、血清游離輕鏈差值、血清游離輕鏈比值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率估測(cè)值、肌鈣蛋白I、N端-腦鈉肽前體、心電圖、超聲心動(dòng)圖、腹部超聲、神經(jīng)肌電圖等。

1.4 隨訪及療效評(píng)價(jià)方法對(duì)所有患者進(jìn)行門診或電話隨訪，記錄詳細(xì)的隨訪數(shù)據(jù)，隨訪截止時(shí)間為2019年12月1日。參照系統(tǒng)性淀粉樣變的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]分為血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)，本研究?jī)H評(píng)價(jià)血液學(xué)反應(yīng)，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+VGPR+PR計(jì)算總體血液學(xué)緩解率。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，主要記錄治療期間及治療后感染、血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變、便秘、帶狀皰疹發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較所有患者均有不同程度的腎臟受累且受累輕鏈均為λ型。2組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 2組療效比較VCD組總體血液學(xué)緩解率高于VTD組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85.7%vs68.8%，P>0.05)。2組患者達(dá)血液學(xué)緩解的化療周期數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與化療前比較，化療3周期后VTD組、VCD組血清肌酐水平無(wú)明顯變化(Z=0.245，P=0.806；Z=1.494，P=0.135)，血清游離輕鏈差值均明顯下降(Z=4.673，P<0.001；Z=3.952，P<0.001)，24 h尿蛋白水平也均明顯下降(Z=3.241，P=0.001；Z=3.538，P<0.001)；但各指標(biāo)同時(shí)期2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2～4。

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較VCD組感染、粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率均明顯高于VTD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組貧血、便秘、帶狀皰疹、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；總體不良反應(yīng)發(fā)生率VCD組高于VTD組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[92.9%(13/14)vs75.0%(12/16)，P=0.336]。見(jiàn)表5。

表1 2組患者一般資料比較 n

表2 2組患者治療3周期后血液學(xué)反應(yīng)比較 n(%)

表3 2組患者不同化療周期達(dá)血液學(xué)緩解情況比較 n(%)

3 討論

系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變是淀粉樣變疾病中最常見(jiàn)的一種類型，年發(fā)病率(9.7～14)/100萬(wàn)人，中老年人多見(jiàn)，男女發(fā)病比例約為(1.4～1.7)1[7]，其發(fā)病過(guò)程中克隆性漿細(xì)胞或淋巴樣漿細(xì)胞產(chǎn)生錯(cuò)誤折疊的淀粉樣纖維絲沉積在全身，造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙。原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者腫瘤負(fù)荷低，但臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,延遲診斷是目前有效治療的主要障礙。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)程度的加深和疾病檢測(cè)手段的不斷完善，原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變的發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢(shì)[8]。

表4 2組患者血清游離輕鏈差值、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平的比較

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

目前原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變的治療方案以移植、化療及免疫療法聯(lián)合為主。近年來(lái)，基于硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑、傳統(tǒng)化療藥等組成的多藥聯(lián)合方案在原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變的治療中取得了較大進(jìn)展。Venner等[9]對(duì)43例包括初治和復(fù)發(fā)的原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者，采用8周期的VCD方案，總體血液學(xué)緩解率為81.4%，其中CR率41.9%。Mikhael等[10]報(bào)道17例初診和復(fù)發(fā)原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者采用VCD方案治療2～6周期后總體血液學(xué)緩解率達(dá)94%，CR率為71%。路瑾等[11]對(duì)9例初治原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),采用VCD方案2～4周期總有效率為88.9%，血液學(xué)緩解的起效時(shí)間為1.0(1.0～1.5)個(gè)月。本研究中14例初治患者采用VCD方案，3周期化療后總體血液學(xué)緩解率85.7%，CR率為28.6%，總體血液學(xué)緩解率85.7%與上述報(bào)道基本一致，但CR率低于上述報(bào)道，這可能與治療周期短、研究對(duì)象選擇存在偏倚相關(guān)。VTD方案在原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變治療中相關(guān)報(bào)道較少，而在多發(fā)性骨髓瘤中應(yīng)用廣泛，Leiba等[12]報(bào)道在多發(fā)性骨髓瘤的治療中采用VTD方案與VCD方案3～6周期后總體血液學(xué)緩解率相近(90%vs88%，P>0.05)，而Moreau等[13]在多發(fā)性骨髓瘤的一項(xiàng)隨機(jī)性試驗(yàn)中報(bào)道VTD組總體血液學(xué)緩解率高于VCD組(92.3%vs83.4%，P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，VCD組總體血液學(xué)緩解率稍高于VTD組(85.7%vs68.8%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果還顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，VCD方案血液學(xué)毒性、繼發(fā)感染發(fā)生率顯著高于VTD組，這與上述文獻(xiàn)[10,12-13]結(jié)論基本一致。張紅梅等[14]和馬風(fēng)梅等[15]的報(bào)道中顯示，2種方案帶狀皰疹發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但VTD方案周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率高于VCD組。而本研究中帶狀皰疹和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析可能存在的原因有：1)樣本量少；2)觀察周期較短；3)考慮硼替佐米藥物本身的神經(jīng)毒性本研究預(yù)防性應(yīng)用了營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物。另外，以上不良反應(yīng)行粒細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素、通便、抗病毒等藥物治療后均可逆轉(zhuǎn)。因此合并感染的初治原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者可考慮首選VTD方案，其余情況下，2種方案均可作為原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者的首選治療方案。

綜上所述，在原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者中VTD和VCD方案治療3周期內(nèi)均可快速起效，顯著降低血清游離輕鏈和尿蛋白水平，達(dá)到較好的血液學(xué)緩解，目前受限于病例數(shù)，未能對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后因素分析，未來(lái)需要增加病例數(shù)并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步明確療效和安全性，為臨床治療提供更多的參考依據(jù)。