不同劑量二甲雙胍對行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者造影劑腎病發(fā)病率的影響

陳曉揚 張曦元 姚姍姍 鐘毅

南寧市第一人民醫(yī)院1老年病科綜合病區(qū)，2心血管內(nèi)科（南寧530022）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管系統(tǒng)危及生命、死亡率較高的急癥。對于AMI 患者來說，首選直接經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療開通罪犯血管、再灌注治療［1-2］。AMI 患者中伴2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率為20%～30%［3］。而作為已得到美國糖尿病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會、國際糖尿病聯(lián)盟等多個組織學(xué)會推薦的二甲雙胍，是T2DM 患者的首選、全程用藥，特別適合肥胖型糖尿病患者使用；并且其也是聯(lián)合降糖方案中的首選用藥。因此二甲雙胍使用人群廣泛，但其有引起造影劑腎?。╟ontrastinduced nephropathy，CIN）、誘發(fā)致命性乳酸酸中毒的風(fēng)險（病死率高達(dá)30%～50%）。對突發(fā)AMI、合并T2DM 且在使用二甲雙胍治療的患者，直接PCI 治療因其有時間窗要求，患者往往來不及停用二甲雙胍或接受充分水化；且AMI 的特殊血流動力學(xué)又易造成腎灌注不足，增加CIN 發(fā)生率。因此直接PCI 術(shù)前使用二甲雙胍的安全性一直困擾著臨床心內(nèi)科醫(yī)生。本研究通過回顧性分析不同劑量二甲雙胍對AMI 合并糖尿病患者行直接PCI術(shù)后CIN 發(fā)病率的影響，探討二甲雙胍在圍手術(shù)期使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選南寧市第一人民醫(yī)院2016年6月至2019年6月收治的行直接PCI 術(shù)的AMI 伴T2DM 患者96 例，男63 例，女32 例。根據(jù)患者術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍的劑量，分為低劑量組：術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍≤1 000 mg/d 32 例，術(shù)后至少48 h 后才重啟二甲雙胍治療的患者；高劑量組：術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍＞1 000 mg/d 30 例，術(shù)后至少48 h 后才重啟二甲雙胍治療的患者；以及對照組：術(shù)前術(shù)后未使用二甲雙胍治療的患者34 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選對象AMI 診斷符合2018年《第四版心肌梗死通用定義》［4］、T2DM 診斷符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀到醫(yī)院就診、血管開通時間少于12 h；（3）入院后行直接PCI 術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）造影劑過敏；（2）合并急性感染、惡性腫瘤、凝血功能異?；蚩稍斐山M織缺氧疾病（如急性左心衰發(fā)作等）等；（3）尿毒癥、腎臟替代治療患者。本研究經(jīng)南寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會審議并簽署批準(zhǔn)意見后實施。

1.2 方法記錄患者一般資料，包括年齡、性別、BMI、心血管危險因素、冠狀動脈造影資料、藥物、術(shù)前術(shù)后血肌酐水平、糖化血紅蛋白等情況。所有患者在直接PCI 術(shù)前均給予阿司匹林、氯吡格雷的負(fù)荷劑量，及他汀類藥物。

1.3 相關(guān)定義CIN 定義為：根據(jù)歐洲泌尿生殖放射協(xié)會（ESUR）推薦的CIN 定義為應(yīng)用含碘造影劑后48 ～72 h內(nèi)，血清肌酐升高絕對值≥44.2 μmol/L（0.5 mg/L）或較基線水平升高≥25%，并除外其他影響腎功能的因素［6］?；€血肌酐值取入院后首次檢測結(jié)果，術(shù)后肌酐值取術(shù)后第一次血肌酐值且不超過72 h。

1.4 水化術(shù)中如使用造影劑大于100 mL，術(shù)后給予等滲鹽水水化，方案為：1 ～1.5 mL/（kg·h）水化至術(shù)后24 h。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。危險因素分析采用二分類變量的Logistic回歸方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者基線資料比較3 組患者年齡、性別、BMI 等檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者心血管疾病危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者在冠脈病變、藥物治療等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 實驗室指標(biāo)比較3 組患者在糖化血紅蛋白、血脂、血尿酸等檢驗指標(biāo)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3 組患者的基線肌酐、術(shù)后肌酐、絕對肌酐改變水平差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者住院期間均無乳酸性酸中毒發(fā)生。腎功能情況比較：對照組出現(xiàn)CIN 病例7 例（20.6%），低劑量組7 例（21.9%），高劑量組8 例（26.7%），高劑量組發(fā)生率稍高，但3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 CIN的危險因素分析以CIN為因變量，年齡、性別、BMI、高血壓、高血脂、高尿酸、吸煙、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯類、造影劑用量≥150 mL、HbAlc、術(shù)前eGFR、圍術(shù)期二甲雙胍使用情況為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示年齡＞75歲、術(shù)前eGFR ＜60 mL/min、造影劑用量≥150 mL 是AMI 合并T2DM 患者直接PCI 術(shù)后發(fā)生CIN 的獨立危險因素（P＜0.05）。性別、BMI、直接PCI 圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍≤2 000 mg/d 等不是CIN 發(fā)生的獨立危險因素。見表3。

3 討論

《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2018 版）》認(rèn)為二甲雙胍應(yīng)一直保留在降糖方案中［7］。目前國內(nèi)外指南就直接PCI 術(shù)前是否停用二甲雙胍的推薦意見存在差異。2017年ESC 關(guān)于ST 段抬高型急性心肌梗死患者的管理指南［1］中建議：對于服用二甲雙胍的患者，造影劑暴露后腎功能需謹(jǐn)慎監(jiān)測3 d，并指出在侵入性冠狀動脈手術(shù)后，可以考慮短時間內(nèi)停用二甲雙胍。2018年ESC 關(guān)于心肌血運重建指南［8］推薦：如患者冠狀動脈造影前服用二甲雙胍，需監(jiān)測腎功能，腎功能下降則需停用二甲雙胍。《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2018版）》［5］認(rèn)為eGFR ＞60 mL/（min·1.73 m2）患者造影前或檢查時停用二甲雙胍，在檢查完至少48 h 且復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥；45 ＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者使用造影劑及全身麻醉前48 h 應(yīng)暫停二甲雙胍，之后還需停藥48 ～72 h復(fù)查腎功能無惡化后方可重啟用藥。綜上，我們發(fā)現(xiàn)ESC 指南關(guān)于二甲雙胍冠脈造影圍術(shù)期治療并沒有建議直接停用二甲雙胍，而國內(nèi)指南則建議45 mL/（min·1.73 m2）＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者術(shù)前停用。但在臨床工作中，碰到AMI 的緊急情況下，對于規(guī)律服用二甲雙胍患者，術(shù)前往往來不及停用二甲雙胍、不能進(jìn)行充分水化；并且隨意更換或停用降糖藥物，會引起血糖調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)低血糖等并發(fā)癥，延長住院時長；但有時憑借經(jīng)驗處理又會帶來安全隱患。故課題組設(shè)計本實驗，了解直接PCI 術(shù)前繼續(xù)使用不同劑量二甲雙胍CIN 發(fā)生情況，以期盡早識別CIN 發(fā)生的高?；颊摺?/p>

表1 3 組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among three groups 例（%）

表2 3 組實驗室指標(biāo)水平對比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

表2 3 組實驗室指標(biāo)水平對比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

項目HbAlc肌酐術(shù)前肌酐術(shù)后肌酐CIN對照組7.46±0.88 90.7±19.9 95.6±14.5 7低劑量組7.57±0.77 86.6±23.0 93.5±17.5 7高劑量組7.02±0.42 93.8±25.5 98.6±16.9 8 χ2/F 值1.655 0.248 0.246 0.363 P 值0.21 0.782 0.784 0.834

表3 Logistic 回歸分析CIN 發(fā)生的危險因素Tab.3 Logistic regression analyze the risk factors of CIN

本研究結(jié)果顯示，在服用二甲雙胍的T2DM 患者中，因AMI 行直接PCI 治療的，術(shù)前繼續(xù)服用不同劑量二甲雙胍，術(shù)后CIN 的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)Logistic 回歸分析，年齡、術(shù)前肌酐清除率、術(shù)中造影劑用量是CIN發(fā)生的獨立危險因素。

研究中二甲雙胍低劑量組和高劑量組CIN 的發(fā)生率與對照組相比無明顯差別，且均無乳酸性酸中毒發(fā)生，這除了與乳酸性酸中毒發(fā)生率較低有關(guān)外，猜測這可能與二甲雙胍具有潛在的腎臟保護(hù)作用和明確的心血管獲益作用有關(guān)。有研究［9-10］顯示二甲雙胍對慶大霉素引起的急性腎損害動物模型具有腎臟保護(hù)作用。這種保護(hù)作用體現(xiàn)在，可能通過減慢慢性腎臟疾病的惡化，降低晚期腎病的發(fā)生［11］。

除此以外，筆者還考慮與入組患者均使用中高強(qiáng)度他汀有關(guān)。CIN 的發(fā)生是多種病理改變導(dǎo)致腎血流量普遍或局部下降而致的急性腎損傷。腎臟缺氧或缺血可促進(jìn)活性氧的形成，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)。他汀具有抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等多種獨立于調(diào)脂以外的多效性，同時還具有防止缺氧所致的一氧化氮合酶表達(dá)的減少，對局部缺血后腎小管有特殊的組織保護(hù)作用和改善腎血流動力學(xué)的作用［12］。根據(jù)《急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2 版）》推薦，所有無禁忌證的STEMI 患者在入院后早期均應(yīng)開始他汀類藥物治療，無需考慮膽固醇水平。有研究顯示［13］，在接受冠狀動脈經(jīng)皮介入治療的患者中，短期內(nèi)使用高劑量他汀類藥物可以降低CIN 的發(fā)生率。中國TRACK D 臨床研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期（術(shù)前2 d+術(shù)后3 d）給予瑞舒伐他汀10 mg 較空白對照組可降低糖尿病和慢性腎病2 ～3 期［eGFR 30 ～90 mL/（min·1.73 m2）］患者的CIN發(fā)病率［14］。因此筆者猜想，術(shù)前繼續(xù)服用二甲雙胍的患者CIN 發(fā)病率無明顯上升也可能與直接PCI 前使用了中高強(qiáng)度他汀有關(guān)；但本次樣本量較小，統(tǒng)計學(xué)上未能得出他汀是否為CIN 發(fā)生的保護(hù)因素，需要開展大規(guī)模樣本實驗進(jìn)一步證實，以期獲得更多臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究分析了影響CIN 發(fā)病率，主要與其年齡、基礎(chǔ)腎功能、術(shù)中造影劑用量有關(guān)，對于此類病人在臨床上應(yīng)視為CIN 高危人群；而直接PCI 前繼續(xù)使用推薦劑量范圍內(nèi)二甲雙胍（≤2 000 mg/d）是相對安全的。

本研究尚存一定局限性，為回顧性研究，樣本例數(shù)較少，僅探討不同劑量二甲雙胍在直接PCI圍術(shù)期間對CIN 發(fā)病率影響，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，未能進(jìn)一步深入研究圍術(shù)期持續(xù)使用二甲雙胍對患者遠(yuǎn)期腎功能影響、甚至對糖尿病腎病發(fā)生率的影響。鑒于此，AMI 患者在直接PCI 術(shù)前甚至PCI 圍術(shù)期繼續(xù)使用的安全性仍需大樣本、前瞻性及長期的臨床數(shù)據(jù)支持。