長、短效重組人粒細(xì)胞刺激因子對惡性腫瘤患者多周期化療后白細(xì)胞減少癥的有效性研究

馬晶晶 曹夢璐 姚雨君 鄒鳳 李亞軍 喻皇飛

遵義市第一人民醫(yī)院（遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）1檢驗(yàn)科，2腫瘤科（貴州遵義563003）

對于中晚期腫瘤患者而言，化療是重要的治療手段之一，但其藥物副作用也較為明顯。化療藥物在對腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，亦會(huì)不同程度地引發(fā)一系列的毒副作用，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷等［1-3］。其中最常見的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為患者外周血白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，進(jìn)而可引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）、繼發(fā)機(jī)會(huì)感染等，導(dǎo)致患者住院時(shí)長及費(fèi)用增加、治療時(shí)間延遲。骨髓抑制的出現(xiàn)嚴(yán)重影響臨床治療效果［4-5］。

目前臨床上常用于治療和預(yù)防化療后骨髓抑制（白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少）的藥物是重組粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），G-CSF 不僅能夠刺激骨髓細(xì)胞向外周遷移，還可以誘導(dǎo)造血干祖細(xì)胞增殖分化，并促使諸如巨噬細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞類型的功能成熟［6-7］。除用于非髓性惡性腫瘤放化療所致的粒細(xì)胞減少的恢復(fù)外，G-CSF 還可用于創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域以加速損傷創(chuàng)面的愈合［8-9］，促進(jìn)局部黏膜損傷的修復(fù)［10］。臨床常用的G-CSF 主要有兩種：即短效G-CSF 和長效G-CSF。短效G-CSF 即為重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF），其分子量為18.8 kDa，在體內(nèi)半衰期為3.5 h。而長效G-CSF 又叫聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF），是rhG-CSF 在其分子結(jié)構(gòu)改造后的長效形式，分子量為38.8 kDa，在體內(nèi)的半衰期延長為47 h［11-12］。對于晚期腫瘤患者而言，因常伴有體內(nèi)腫瘤負(fù)荷重、機(jī)體免疫功能狀態(tài)差、同時(shí)腫瘤長期消耗導(dǎo)致營養(yǎng)不良、多周期化療后骨髓儲(chǔ)備功能差等特點(diǎn)，對兩種G-CSF 刺激的反應(yīng)性和臨床療效可能存在著一定差異，本文回顧性分析比較rhG-CSF 與PEG-rhG-CSF 對該類患者化療后白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少的治療作用，以期在臨床上對該類患者化療后骨髓抑制的處理提供一定的參考信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2019年7月至2020年2月間應(yīng)用G-CSF 預(yù)防和治療晚期惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的患者為研究對象。采用回顧性分析的方法分析比較兩種G-CSF 藥物對其骨髓功能恢復(fù)的影響。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)檢測診斷為惡性腫瘤；（2）化療周期累計(jì)≥5 個(gè)周期；（3）化療后發(fā)生Ⅱ度及以上骨髓抑制（中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)ANC ＜1.5×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC ＜3.0×109/L）者；（4）年齡在18 ～80 歲之間；（5）KPS評分≥60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤骨髓侵犯或骨髓轉(zhuǎn)移者；（2）存在心、肝、腎等重要臟器功能障礙有化療禁忌者；（3）存在精神行為能力缺陷的腫瘤患者；（4）未遵用藥醫(yī)囑連續(xù)使用G-CSF 者；（5）正在參與我院臨床試驗(yàn)的患者；（6）關(guān)鍵性信息記錄不完整者。

1.2 患者分組根據(jù)患者發(fā)生骨髓抑制后升白治療用藥方案的不同，將入組患者分為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液使用組（rhG-CSF，對照組）和聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液使用組（PEG-rhG-CSF，試驗(yàn)組），所有化療后Ⅱ°以上骨髓抑制患者均給予積極對癥治療及支持治療，并依據(jù)患者臨床癥狀行預(yù)防性抗炎治療。

1.3 治療方案對照組患者使用的rhG-CSF（規(guī)格：125 μg × 0.3 mL/支，國藥準(zhǔn)字S20043013，深圳新鵬生物工程有限公司），在化療后24 ～48 h 復(fù)查血常規(guī)提示Ⅱ度骨髓抑制（WBC ＜3.0×109/L，ANC ＜1.5 × 109/L）即按5 μg/kg 劑量每天一次皮下注射，至白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞升至正常范圍（WBC ≥4×109/L，ANC ≥2×109/L）后停藥。實(shí)驗(yàn)組患者使用的PEG-rhG-CSF（規(guī)格3 mg × 0.3 mL/支，國藥準(zhǔn)字S20110014，石藥集團(tuán)百克（濟(jì)南）生物制藥有限公司），體質(zhì)量≥45 kg 者給予6 mg/次，體質(zhì)量＜45 kg者給予3 mg/次一次性皮下注射。

1.4 觀察指標(biāo)使用血細(xì)胞分析儀（日本SYSMEX，型號(hào)：XN9000）檢測兩組患者治療后WBC/ANC 升至正常范圍（WBC ＞4×109/L 或ANC ＞2×109/L）所需的時(shí)間，升至正常后的維持時(shí)間即WBC/ANC恢復(fù)正常后至再度下降（WBC ＜4×109/L 或ANC ＜2.0 × 109/L）的時(shí)間，以及治療第3 天的WBC/ANC升至正常的比例。記錄兩組患者從G-CSF 治療至WBC 恢復(fù)正常水平期間的皮疹、發(fā)熱、肌肉酸痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件包對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料如表1 所示，納入分析的rhG-CSF組（對照組）有54 例，其中男21 例，女33 例，年齡37 ～78 歲，中位年齡56 歲。PEG-rhG-CSF 組（試驗(yàn)組）共63例，其中男26例，女37例，年齡37 ～72歲，中位年齡62 歲。兩組患者在年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、骨髓抑制程度方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療效果兩組患者均在化療后出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中PEG-rhG-CSF 組出現(xiàn)骨髓抑制的時(shí)間是（3.91±1.32）d，rhG-CSF 組為（3.83±1.10）d，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2，PEG-rhGCSF 組患者經(jīng)G-CSF 治療后WBC/ANC 恢復(fù)至正常（WBC ≥4×109/L，ANC ≥2×109/L）的時(shí)間為（3.53± 1.38）d，短于rhG-CSF 組所需的（4.52 ± 1.78）d。但是，白細(xì)胞升至正常后的維持時(shí)間在PEG-rhGCSF 組為（11.07 ± 2.98）d，遠(yuǎn)長于rhG-CSF 組（6.04±2.43）d。同時(shí)，經(jīng)G-CSF 治療3 d 后rhG-CSF 組患者恢復(fù)至正常范圍的比例為59.2%，而PEG-rhGCSF 組患者的比例則為69.8%。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況外周肌肉神經(jīng)疼痛為兩組G-CFS 用藥患者在治療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)，其中rhG-CSF 組患者出現(xiàn)9 例，占比為16.7%，PEG-rhG-CSF組有10例，占15.9%。其他不良反應(yīng)如皮疹、乏力、發(fā)熱等癥狀，在rhG-CSF 組及PEG-rhGCSF 組患者出現(xiàn)的比例均無明顯區(qū)別。見表3。

表1 兩組G-CSF 用藥患者的基本資料Tab.1 The baseline information of patients between two groups of G-CSF patients 例

表2 兩組G-CSF 用藥患者的臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups of G-CSF patients ±s

表2 兩組G-CSF 用藥患者的臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups of G-CSF patients ±s

組別rhG-CSF 組PEG-rhG-CSF 組P 值化療后WBC/ANC下降時(shí)間（d）3.83±1.10 3.91±1.32 0.72治療后WBC/ANC 下降至恢復(fù)正常所需時(shí)間（d）4.52±1.78 3.53±1.38＜0.01治療3 d 后WBC/ANC 恢復(fù)至正常范圍的比例（%）59.20 69.80 0.23治療后WBC/ANC 恢復(fù)正常范圍的維持時(shí)間（d）6.04±2.43 11.07±2.98＜0.01

表3 兩組G-CSF 用藥患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.3 The occurrence of adverse reactions was compared between two groups of G-CSF patients 例（%）

3 討論

由于機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞的壽命較短，半衰期僅為6 h 左右，極易受到化學(xué)藥物的影響。在正常情況下人體體內(nèi)的白細(xì)胞尚需骨髓干/祖細(xì)胞不斷分化形成新的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)補(bǔ)充，以維持機(jī)體的正常功能［13］。對癌癥患者而言，化學(xué)藥物在殺滅體內(nèi)癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷骨髓干/祖細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量減少［14-15］。對于惡性腫瘤患者特別是除外骨髓侵犯的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無根治可能的患者而言，長期、多次的化學(xué)藥物治療致使其骨髓功能反復(fù)損傷，加之癌細(xì)胞長期消耗機(jī)體，飲食缺乏常合并營養(yǎng)不良、整體免疫狀態(tài)差是這類患者重要的特點(diǎn)［16-17］。本研究結(jié)果顯示，這類患者在化療后3 ～4 d即出現(xiàn)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的下降，且發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制的比例較高，對其骨髓功能的恢復(fù)與保護(hù)是化療藥物副作用管理的重要內(nèi)容，盡快刺激患者外周血白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞升至正常范圍值是避免粒缺性發(fā)熱、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，也是減少患者住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用和縮短平均住院日的基本前提［18］。

G-CSF 是臨床常用的治療粒細(xì)胞減少癥的藥物，可特異性作用于粒系祖細(xì)胞，而對紅系和巨核系的影響較小。rhG-CSF 可顯著改善惡性腫瘤患者放化療所致的粒細(xì)胞減少癥。其主要作用機(jī)制包括：刺激粒系祖細(xì)胞的增殖、分化與成熟；加快骨髓中的成熟中性粒細(xì)胞向外周血的轉(zhuǎn)移；促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌功能及炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而提高機(jī)體免疫力，預(yù)防重度感染［19-20］。但其缺點(diǎn)是血清半衰期短，實(shí)際臨床操作中需要多日連續(xù)皮下注射，加重了患者的治療痛苦，降低了其用藥的依從性［21-22］。而PEG-rhG-CSF 是將PEG 與rhG-CSF通過分子生物技術(shù)結(jié)合后形成的長效形式，不易被酶解，在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)47 h，其經(jīng)過腎臟代謝清除的幾率明顯降低，生物穩(wěn)定性得到顯著增強(qiáng)，血藥濃度更加趨于穩(wěn)定，在每個(gè)化療周期結(jié)束后只需給藥1 次，不僅能夠避免多次短效升白藥物注射給患者帶來的軀體疼痛，也使得患者在治療期間的心理負(fù)擔(dān)明顯減輕，增加了患者的耐受性［23-24］。本研究結(jié)果顯示，化療后WBC/ANC 數(shù)的下降在積極給予rhG-CSF 的刺激下均能夠有效回升，且患者外周血WBC/ANC 回升所需的時(shí)間和速度在兩組沒有明顯區(qū)別，但一個(gè)顯著的特點(diǎn)是rhG-CSF 作用后升高的WBC/ANC 維持時(shí)間不長，會(huì)在6 天左右的時(shí)間再次下降至正常范圍值以下。而PEG-rhG-CSF 組患者升高的WBC/ANC 的持續(xù)時(shí)間卻在2 周左右，就其原因可能有：（1）PEGrhG-CSF 具有相對較長的半衰期，可在體內(nèi)持續(xù)誘導(dǎo)刺激粒細(xì)胞的再生。（2）患者自身骨髓功能狀態(tài)對粒細(xì)胞集落刺激因子敏感性存在差異，即接受過多周期化療的患者骨髓再生功能相對低下，需要半衰期長的PEG-rhG-CSF 的持續(xù)刺激才能真正釋放粒細(xì)胞進(jìn)入外周血。

從用藥后的副作用來看，使用rhG-CSF 與PEGrhG-CSF 的患者均未見明顯差異，這與LI 等［25］所得出的結(jié)論基本一致。兩組患者的主要不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨骼肌肉疼痛、乏力、發(fā)熱、皮疹，其中以神經(jīng)肌肉疼痛較為常見。但上述不良反應(yīng)癥狀均較為輕微，無需特殊處理即可自行緩解。對于兩組患者在化療藥使用后因白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞下降導(dǎo)致FN 的發(fā)生率均不高，更無繼發(fā)嚴(yán)重感染導(dǎo)致患者死亡的事件發(fā)生，其原因可能與對化療后患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制時(shí)積極預(yù)防性的抗生素使用有關(guān)。因此筆者認(rèn)為，化療后白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞重度下降時(shí)，除積極應(yīng)用G-CSF 升白細(xì)胞治療外，預(yù)防性抗菌藥物的使用亦是減少FN 和繼發(fā)感染等并發(fā)癥發(fā)生的重要措施。盡管本研究所收集的病例數(shù)有限，但從所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)來看，相比于rhG-CSF 而言，PEG-rhG-CSF 能夠使患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞在相對較短的時(shí)間內(nèi)升至正常范圍，且升高后的白細(xì)胞有相對較長的維持時(shí)間，對患者具有較好的保護(hù)作用，可優(yōu)先用于晚期患者多周期化療后所致的粒細(xì)胞減少的治療。但PEGrhG-CSF 的價(jià)格相對昂貴，單次治療的次均費(fèi)用相對較高。所以，對于晚期經(jīng)歷多周期化療后出現(xiàn)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞下降的患者而言，應(yīng)充分考慮患者的既往化療次數(shù)、骨髓功能儲(chǔ)備狀態(tài)、骨髓抑制嚴(yán)重程度甚至是患者的經(jīng)濟(jì)因素選擇升白細(xì)胞用藥。