調(diào)強(qiáng)放射治療條件下根治性宮頸癌的長(zhǎng)期生存報(bào)道

陳默 黃榮 蔣軍

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院胸腹放療科（廣東佛山528000）

2018年，全世界范圍內(nèi)有新發(fā)宮頸癌共569 847例，有311 365 例患者死于該疾?。?］。根治性同步放化療是局部晚期宮頸癌的主要治療方法，與單純根治性放療比較可降低30%～50%的疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)［2-6］。GOG120 報(bào)道了每周順鉑化療同步放療對(duì)比5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合順鉑及羥基脲的化療方案同步放療，結(jié)果顯示每周同步順鉑治療方案等效且用藥更為便捷［5］?；谏鲜霰尘埃皂樸K為基礎(chǔ)的同步放療成為局部晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）是近些年發(fā)展起來的精準(zhǔn)放射治療技術(shù)。與既往常規(guī)放療（2D-RT）或三維適形放療（3D-CRT）治療相比較，IMRT 在給予腫瘤目標(biāo)治療劑量的同時(shí)可降低血液系統(tǒng)、胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生［7-10］。盡管IMRT 在宮頸癌的治療應(yīng)用愈來愈廣泛［11］，但目前國(guó)內(nèi)仍缺乏采用IMRT 根治性治療宮頸癌的長(zhǎng)期生存結(jié)果的報(bào)道。因此，本研究回顧分析了在我中心接受根治性調(diào)強(qiáng)放療的97 例宮頸癌患者的臨床資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究得到佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。選取2012年7月至2015年12月于佛山市第一人民醫(yī)院接受根治性放療的宮頸癌患者共97 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為宮頸癌（鱗癌、腺癌或腺鱗癌），臨床病例信息及隨訪資料完整者；（2）初診患者，接受以根治為目的的調(diào)強(qiáng)放射治療或放化療及高劑量率婦科后裝治療；（3）治療前完善胸片/胸部CT，全腹部MRI 明確盆腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，排除其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療

1.2.1 全組患者均接受IMRT根據(jù)臨床體檢及影像學(xué)檢查結(jié)果勾畫原發(fā)腫瘤靶體積（gross target volume，GTV），包括宮頸原發(fā)腫瘤（GTVp）及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVn）（短徑≥1 cm）。單純盆腔放療組治療的臨床腫瘤靶體積（clinical target volume，CTV）范圍包括：全子宮、宮頸、宮旁組織、陰道的上1/2（陰道下1/2受累的患者靶區(qū)則包括全陰道）、骶前、閉孔、盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)（髂內(nèi)、髂外及髂總淋巴結(jié)引流區(qū)），對(duì)于臨床分期ⅢA 期（腫瘤侵犯下1/3 陰道）和腹股溝淋巴結(jié)陽性的患者，治療范圍則包括雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)，治療上界達(dá)L4-L5 之間。對(duì)于臨床診斷髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者放療范圍包括腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV（腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)）前界為腹主動(dòng)脈及下腔靜脈前緣，后界為椎體前緣，左側(cè)界為左側(cè)腰大肌，右側(cè)界為下腔靜脈右緣，下界與盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)相連續(xù)，上界至左腎靜脈水平（圖1）。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，CTV 需在上述范圍基礎(chǔ)上于淋巴結(jié)周圍外擴(kuò)5 mm 左右，上界至淋巴結(jié)上方1.5～2.0 cm。計(jì)劃腫瘤靶體積（planning target volume，PTV）為CTV 周圍外放7 mm，頭腳方向外放10 mm。其中PTV-CTV 放療的劑量為DT 45～50.4 Gy，PTV-GTVn 的放療劑量為DT 56.0～60.0 Gy，分割劑量均為1.8～2.0 Gy/Fr，周一至周五連續(xù)治療。

劑量限制：PTV 劑量V95≥95%且V110＜20%。危及器官包括膀胱、小腸、直腸、腎臟、脊髓和股骨頭。劑量限制如下：膀胱V45＜35%，直腸V45＜60%，腎臟V18＜20%，股骨頭V30＜15%，盆腔V40＜30%，脊髓D1cc ≤40 Gy。

圖1 腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)勾畫示意圖Fig.1 Images of external-beam radiotherapy detailing clinical target volume of irradiation fields to the para

1.2.2 后裝治療根據(jù)治療期間腫瘤的消退情況擇期行高劑量率婦科后裝治療，采用二維后裝技術(shù)，DT 30 Gy/5 Fr 或28 Gy/4 Fr，每周一次。后裝治療的中位時(shí)間為盆腔外照射開始后33 d。A 點(diǎn)最終的處方劑量達(dá)EQD2 80～90 Gy。

1.2.3 同步化療全組患者共采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩種化療方案，包括：（1）單藥鉑類：?jiǎn)嗡庬樸K30 mg/m2或奈達(dá)鉑30 mg/m2，每周方案，共4 ～6 周期。（2）雙藥方案：紫杉醇40～50 mg/m2+ 順鉑20 mg/m2或卡鉑AUC2，每周方案，共4 ～6 周期?；颊卟捎玫木唧w化療方案及治療劑量遵循我院宮頸癌診療常規(guī)。

1.3 隨訪全部治療結(jié)束后2年內(nèi)，每隔3 個(gè)月隨訪1 次。3 ～5年內(nèi)，每隔6 個(gè)月隨訪一次。5年后，每隔1年隨訪一次。主要的預(yù)后指標(biāo)包括總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和無局部復(fù)發(fā)生存率（local recurrence-free survival，LRFS）。OS 定義為治療開始至任何原因?qū)е碌幕颊咚劳龌蚰┐坞S訪，DFS定義為自治療開始之日起至患者出現(xiàn)任何部位的治療失敗的時(shí)間或末次隨訪，DMFS、LRFS 的定義依此類推。次要的研究終點(diǎn)包括急性毒性反應(yīng)和晚期毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)。急性胃腸道毒性和血液毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)及慢性毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RTOG 的放療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，用Log-rank 法進(jìn)行單因素分析。根據(jù)單因素分析結(jié)果及常見臨床危險(xiǎn)因素將年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、FIGO 分期和腫瘤大小納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征全組患者中位年齡55 歲，年齡范圍26～75 歲。根據(jù)2009 FIGO 分期，其中ⅠB期患者7 例（7.2%），Ⅱ期患者58 例（59.8%），Ⅲ期患者27 例（27.7%），ⅣA 期患者5 例（5.2%）。其中42 例患者（43.3%）合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中7 例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及1 例髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受了腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)域放療。接受單純放療的患者共10 例（10.3%），余下患者接受鉑類為基礎(chǔ)的單藥或雙藥同步化療。見表1。

表1 全組病例臨床特征Tab.1 Demographic and clinicopathological characteristics of patients with cervical cancer

2.2 治療失敗情況和生存情況全組患者中位隨訪期為65 個(gè)月，范圍2.2～86.7 個(gè)月。5年的OS、DFS、DMFS 和LRFS 分別為76.0%、65.7%、75.5%和81.4%。見圖2。

全組共34 例（35.1%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中11 例（11.3%）為單純局部復(fù)發(fā)，16 例（16.5%）患者為單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，共7 例患者同時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)。在18 例局部區(qū)域復(fù)發(fā)的患者當(dāng)中，有6 例為單純腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（放射野外），1 例腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（放射野內(nèi)）。23 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者當(dāng)中，有5 例為單純非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見表2。最常見的臟器轉(zhuǎn)移為肺轉(zhuǎn)移（10 例），其他的轉(zhuǎn)移部位包括骨轉(zhuǎn)移（5 例）、肝轉(zhuǎn)移（4 例）、腎上腺轉(zhuǎn)移（1 例），見表2。

表2 全組患者治療失敗情況Tab.2 Failure patents for patients with cervical cancer例（%）

2.3 危險(xiǎn)因素分析單因素分析中，年齡（≥65 歲vs. ＜65 歲，P= 0.045）、病理類型（鱗狀細(xì)胞癌vs.腺癌/腺鱗癌，P= 0.004）為OS 的危險(xiǎn)因素。相對(duì)于腺癌/腺鱗癌，鱗癌的病理類型具有更好的DFS（P= 0.092）和DMFS（P= 0.073），但LRFS 在鱗癌與腺癌/腺鱗癌組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.532）。將年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、FIGO 分期、腫瘤大小納入Cox 多因素分析。結(jié)果顯示，僅病理類型（鱗癌vs. 腺癌/腺鱗癌，P= 0.011）為OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

2.4 毒性反應(yīng)放射治療期間，每周對(duì)患者的急性毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。共17 例（17.5%）患者出現(xiàn)3 級(jí)及以上不良反應(yīng)，主要為血液毒性。其中1 例為4 度骨髓抑制，1 例患者在放射治療結(jié)束后2 周因腸道梗阻所致膿毒血癥死亡。共36 例（37.1%）患者出現(xiàn)晚期毒性反應(yīng)，主要為1 ～2級(jí)放射性直腸炎，其中4 例患者出現(xiàn)MRI 提示的放射性膀胱炎。

3 討論

圖2 全組患者生存率Fig.2 Survival curves for the entire cohort of 97 patients with cervical cancer

表3 全組患者的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors in 97 patients with cervical cancer

隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展和我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提高，IMRT 愈來愈廣泛的應(yīng)用于宮頸癌的根治性治療。IMRT 在給予腫瘤組織高劑量放療的同時(shí)，可以最大限度的保護(hù)周圍正常組織器官，與常規(guī)放療相比，可以減少宮頸癌患者胃腸道毒性反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生［7-8］。有研究顯示IMRT 技術(shù)的應(yīng)用可能提高患者的生存，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。由于宮頸解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，IMRT的高度適形性可能會(huì)造成腫瘤靶區(qū)的漏照［13］。LIN 等［14］薈萃分析結(jié)果提示，IMRT 與既往的常規(guī)放療（2D-RT）或三維適形放療（3D-CRT）相比較，生存結(jié)果相似且顯著減少了胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)的毒性反應(yīng)。然而，該結(jié)果仍待大型隨機(jī)臨床研究的驗(yàn)證。因此，對(duì)于IMRT 在宮頸癌中的治療應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

本研究回顧性分析了IMRT 治療條件下根治性宮頸癌的長(zhǎng)期生存及毒性反應(yīng)結(jié)果。全組5年的OS、DFS、DMFS 和LRFS 分別為76.0%、65.7%、75.5%和81.4%，與既往研究類似。DU 等［15］報(bào)道了57 例IMRT 治療條件下ⅡB-ⅢB 期宮頸癌根治性放療結(jié)果，其5年的OS 和DFS 分別為71.2%和64.9%。LIN 等［16］回顧性分析比較了331 例容積調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）和67 例IMRT 放療的生存結(jié)果，兩組3年的OS 分別為80.5%和76.2%，3年的LRFS 分別為88.7%和83.1%。

CHEN 等［17］報(bào)道了IMRT 治療局部晚期宮頸癌的毒性反應(yīng)情況。共26.6%發(fā)生3 ～4 級(jí)急性胃腸道或血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，共10.9%發(fā)生3 ～4 級(jí)晚期胃腸道或血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)。在LIN 等［16］的研究中，IMRT 治療相關(guān)的3 ～4 級(jí)急性血液毒性發(fā)生率為4.5%，3 ～4 級(jí)晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率為11.9%。本研究中，3 級(jí)以上急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率為17.5%，3 ～4 級(jí)晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率為4.1%。盡管關(guān)于毒性反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)道不一，但總體上均較既往2D-RT 或3D-CRT 低。

近年來，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的推廣，宮頸鱗癌的發(fā)病率逐步下降，而宮頸腺癌的發(fā)病率較前相對(duì)有所上升［18］。病理類型是否為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前報(bào)道不一。ROSE 等［19］認(rèn)為在同樣接受根治性放化療的前提下，腺癌/腺鱗癌的病理類型并不影響宮頸癌患者的生存。KATANYOO 等［20］研究認(rèn)為宮頸腺癌與鱗癌相比雖然對(duì)治療的反應(yīng)率略低，且需要更長(zhǎng)的時(shí)間達(dá)到完全緩解，但病理類型并非生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YOKOI 等［21］報(bào)道225例局部晚期（ⅡB-ⅣA 期）宮頸癌的治療結(jié)果，其中鱗癌患者225 例，腺癌/腺鱗癌患者24 例，結(jié)果顯示，腺癌/腺鱗癌是OS和DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在本研究中，腺癌/腺鱗癌病理類型是總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（鱗癌vs.腺癌/腺鱗癌，P= 0.011）。因此，非鱗癌病理類型，特別是腺癌在宮頸癌中的預(yù)后意義還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于宮頸癌IMRT 治療條件下5年長(zhǎng)期生存報(bào)道仍較少。本研究中，治療失敗原因依次為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部區(qū)域復(fù)發(fā)和腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期生存率與國(guó)際報(bào)道相似，治療相關(guān)的毒性反應(yīng)可接受。為IMRT 在宮頸癌中的根治性治療進(jìn)一步應(yīng)用提供了依據(jù)。