半夏藥理作用及其毒性研究進(jìn)展

黃鳳英，高健美,2，龔其海*

1遵義醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室；2遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遵義 563000

中藥半夏來源于天南星科植物半夏Pinelliaternate(Thunb.) Breit.的干燥塊莖，其道地藥材產(chǎn)地為貴州、四川、湖北等地。半夏性溫，味辛；有毒。歸脾、胃、肺經(jīng)，其功效為燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)[1]?！侗静菥V目》中也記載半夏味辛，平，有毒；多用則瀉脾胃，凡用，以湯洗十許過，令滑盡。不爾，有毒戟人咽喉，故列為有毒中藥下品[2]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明半夏具有多種藥理活性，主要包括止嘔、抗消化性潰瘍、鎮(zhèn)咳平喘、抗動脈粥樣硬化與降壓、抗癲癇、抗衰老、抗腫瘤和抗新型冠狀病毒肺炎等。臨床常用的有生半夏及半夏炮制品如法半夏、姜半夏和清半夏，主要用于治療化療所致嘔吐、咳嗽、惡性腫瘤等[3-5]。值得注意的是，半夏可作為復(fù)方制劑成分之一對新型冠狀病毒有抑制作用。但是，近年來半夏在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了部分不良反應(yīng)，主要包括咽喉疼痛、肝腎毒性、胚胎毒性和致畸作用等[6]。因此，本文結(jié)合國內(nèi)外研究報道，綜述了半夏的主要成分、藥理作用、毒性作用和主要毒性成分及其作用機(jī)制，旨在為其臨床安全合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 半夏主要成分以及與毒性相關(guān)的化學(xué)成分

半夏的主要成分包括生物堿類、有機(jī)酸類、蛋白質(zhì)類、核甘類、氨基酸類、揮發(fā)油類、甾醇類及蛋白質(zhì)類等等，有研究報道半夏醇提物主要包括琥珀酸、胡蘿卜苷、N-乙酰谷氨酸、β-谷甾醇、棕櫚酸、核苷等[7]，據(jù)文獻(xiàn)報道半夏生物堿是其發(fā)揮藥理作用的主要成分之一[8]。半夏的主要成分具體見表1。

表1 半夏主要成分Table 1 Main components of P.ternata

目前，研究發(fā)現(xiàn)半夏的毒性成分主要包括半夏毒針晶和半夏凝集素蛋白。定性和定量分析結(jié)果顯示半夏毒針晶主要由草酸鈣及少量蛋白質(zhì)和微量多糖組成，其含量分別為86.73%、6.084%、0.280%[13]，而草酸鈣針晶被認(rèn)為是生半夏產(chǎn)生刺激性不良反應(yīng)的主要成分[14]。有文獻(xiàn)報道，半夏凝集素蛋白屬于穩(wěn)定的親水性蛋白，其二級結(jié)構(gòu)預(yù)測含有150個隨機(jī)卷軸、91個β折疊和16個α螺旋，功能域預(yù)測表明半夏凝集素蛋白還含有兩個B型凝集素功能域[15]。采用超高效液相色譜對半夏化學(xué)成分進(jìn)行定性分析發(fā)現(xiàn)，半夏中的溶血磷脂酰膽堿物質(zhì)可以引起神經(jīng)元髓鞘脫失和不同程度變性及炎癥反應(yīng)[16]。半夏的毒性成分見表2。

表2 半夏毒性成分Table 2 Toxic components of P.ternata

2 半夏的藥理作用

2.1 止吐、抗消化性潰瘍

半夏生物堿可能是半夏產(chǎn)生止吐的有效成分之一，對放化療引起的惡心嘔吐有抑制作用。研究表明半夏生物堿預(yù)處理對阿撲嗎啡、順鉑引起的水豹嘔吐有一定的止吐作用，但對運(yùn)動或硫酸銅所致的嘔吐無效，表明半夏生物堿是通過抑制延髓嘔吐中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮止吐作用[17]。姜半夏醇提物(生藥計算10 g/kg)和姜半夏水煎劑(生藥計算15 g/kg)均可顯著延長順鉑導(dǎo)致的雄性水豹嘔吐潛伏期(P<0.05)并減少其嘔吐頻次(P<0.01)[18]。對208例腫瘤患者進(jìn)行臨床觀察，研究結(jié)果顯示化療聯(lián)合半夏口服液組的嘔吐率明顯低于單純的化療組(P<0.01)[19]，提示半夏口服液對放化療引起的惡心嘔吐可能有抑制作用。以上研究與《中國藥典》所記載的半夏具有降逆止嘔的功效一致[1]。半夏的醇提物(10 mg/kg)可通過抑制大鼠胃酸分泌、降低其胃蛋白酶活性發(fā)揮抗消化性潰瘍的作用(P<0.05)[20]。此外，半夏瀉心湯(4.5、5.0 g/kg)能夠明顯降低三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型結(jié)腸黏膜損傷指數(shù)、結(jié)腸組織病理學(xué)評分、髓過氧化物酶活性并增加緊密連接相關(guān)蛋白閉鎖小帶蛋白-1和閉鎖蛋白表達(dá)(P<0.05)，提示半夏瀉心湯能夠保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道黏膜的屏障功能[21]，在臨床上還廣泛用于治療消化性潰瘍或慢性胃炎合并幽門螺桿菌感染的患者，以及能夠明顯改善脾胃濕熱型慢性淺表性胃炎和寒熱錯雜型慢性胃炎患者的臨床癥狀，且其療效明顯優(yōu)于西藥治療組(P<0.05)[22-25]。此外，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討小半夏湯防治化療性惡心嘔吐機(jī)制的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小半夏湯防治化療性惡心嘔吐相關(guān)靶點(diǎn)有148個，其中與這些靶點(diǎn)有關(guān)的小半夏湯有效成分27個，其作用機(jī)制與調(diào)控環(huán)腺苷酸信號通路、鈣離子信號通路及Rap1信號通路有關(guān)[26]。從半夏瀉心湯中篩選出156個活性成分，49個靶點(diǎn)與其抗消化性潰瘍作用有關(guān)，其作用機(jī)制可能與調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol-3-kinases-protein-serine-threonine kinase，PI3K-AKT)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥等信號通路有關(guān)[27,28]。

以上研究結(jié)果提示半夏具有明顯的止吐和抗消化性潰瘍作用，但是其作用靶點(diǎn)尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

2.2 鎮(zhèn)咳平喘作用

傳統(tǒng)中藥半夏用于治療呼吸道疾病歷史悠久，在濃氨水致咳的小鼠模型中，半夏及其炮制品(清半夏、姜半夏、法半夏)能明顯減少咳嗽次數(shù)(P<0.01)，且止咳效價與半夏的總有機(jī)酸含量有關(guān)，即總有機(jī)酸含量越高，止咳效價越高[29]。有研究發(fā)現(xiàn)半夏和柑橘的復(fù)方制劑(200、400 mg/kg)對吸入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠哮喘模型具有明顯的治療作用(P<0.05)，其作用機(jī)制可能與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、嗜酸性紫杉醇受體、組胺的減少并降低肺組織中Th2細(xì)胞因子mRNA水平有關(guān)[30]。也有研究發(fā)現(xiàn)，生半夏水煎劑和醇提物(6 g/kg)對濃氨水致咳的昆明種小鼠模型具有明顯的鎮(zhèn)咳作用(P<0.01)。半夏有機(jī)酸是產(chǎn)生止咳作用的主要有效成分之一，半夏5種不同溶劑提取物(乙醇、水、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇)1.2 g/kg也具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，并且其水提物的鎮(zhèn)咳作用優(yōu)于醇提物的鎮(zhèn)咳作用(P<0.01)[31-33]。在被動吸煙和氣管內(nèi)灌注脂多糖聯(lián)合誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中，皮質(zhì)類固醇類激素布地奈德吸入治療聯(lián)合吸入半夏(3 g/kg)可以減輕氣道炎癥和黏液分泌而緩解咳嗽的癥狀(P<0.01)。其機(jī)制可能與降低糖皮質(zhì)激素停藥后誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α)，白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的水平，阻斷胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)的激活有關(guān)[34]。臨床研究報道，與對照組比較，小柴胡湯合用半夏厚樸湯治療頑固性咳嗽患者的臨床總有效率分別是94.29%、74.29%(P<0.05)，其作用可能與降低TNF-α、白介素-6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子有關(guān)[35]。

以上結(jié)果提示半夏具有明顯的止咳作用，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.3 抗動脈粥樣硬化與降壓作用

有研究表明，半夏(10、20 g/kg)每日灌胃1次可明顯延緩Klotho敲除基因缺陷小鼠衰老及動脈粥樣硬化，其機(jī)制可能與通過調(diào)控PI3K和AKT信號途徑，進(jìn)而增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力、降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)及β-半乳糖苷酶水平有關(guān)(P<0.01)[36]。臨床研究顯示，以半夏為君藥的半夏白術(shù)天麻湯能夠通過降低患者全血高切黏度和改善血液流變學(xué)發(fā)揮降壓作用[37,38]。此外，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯既能增進(jìn)降壓作用，又有助于維持患者心率平穩(wěn)[39,40]，其降血壓機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性異常來松弛血管、調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)等來發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理作用，進(jìn)而達(dá)到治療高血壓的臨床療效[41]。但發(fā)揮抗動脈粥樣硬化與降壓作用的主要活性成分尚未可知。

以上研究表明，半夏具有明顯的抗動脈粥樣硬化與降壓作用，但是其作用機(jī)制有待于深入研究。

2.4 抗癲癇作用

有研究報道，半夏超臨界CO2乙醇萃取物(29.96 g/kg)能夠明顯延長青霉素誘發(fā)的大鼠癲癇潛伏期，減少癇波發(fā)放頻率及放電最高波幅(P<0.05)，其作用機(jī)制可能與降低大鼠海馬興奮性氨基酸谷氨酸，增加大鼠海馬γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acidergic，GABA)的水平，提高GABA功能有關(guān)[42]。半夏總生物堿還可調(diào)節(jié)毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇大鼠海馬中的GABA神經(jīng)系統(tǒng)，其抗癲癇的機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)海馬中GABA水平，谷氨酸脫羧酶65、GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體1、GABA轉(zhuǎn)氨酶和GABA受體各亞型的蛋白和mRNA表達(dá)水平[43]。

以上研究結(jié)果表明半夏提取物及半夏生物堿的抗癲癇作用與降低興奮性氨基酸的毒性和調(diào)節(jié)海馬中GABA水平有關(guān)。

2.5 抗衰老的作用

有研究指出掌葉半夏和半夏總生物堿能夠改善帕金森模型大鼠和D-半乳糖引起的衰老大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶功能障礙并能升高SOD和乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，降低MDA含量(P<0.01)；其作用機(jī)制與上調(diào)大鼠中腦黑質(zhì)熱休克蛋白70的表達(dá)，清除自由基，提高總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)，調(diào)控SIRT1/FOXO3a/p53信號途徑有關(guān)[44-47]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)的發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)氧化應(yīng)激密切相關(guān)，而半夏也存在于治療AD的經(jīng)典方劑中，有研究發(fā)現(xiàn)半夏以及三種炮制半夏(法半夏、清半夏、姜半夏)具有助眠的作用，而且采用高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)半夏以及半夏炮制品中均含有一種相同的抗氧化物質(zhì)，具體成分還尚未可知[48]。

以上研究結(jié)果提示半夏及半夏生物堿改善學(xué)習(xí)記憶障礙作用可能與其抗氧化作用有關(guān)。

2.6 抗腫瘤作用

研究表明不同濃度的半夏總生物堿(10、20、40 mg/L)能夠明顯抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901細(xì)胞株的增殖(P<0.05)[49]。以半夏為君藥的半夏瀉心湯(3 g/mL)能夠顯著降低N-甲基-N-硝基-亞硝基胍結(jié)合情志刺激或饑飽失常法導(dǎo)致的雄性SD大鼠胃黏膜B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌前病變作用[50]。半夏提取物能夠通過調(diào)節(jié)免疫作用恢復(fù)人乳頭狀瘤病毒模型小鼠腫瘤相關(guān)樹突細(xì)胞的免疫功能，改善免疫微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用[51,52]。在臨床上，半夏瀉心湯聯(lián)合mFOLFOX6方案可改善結(jié)直腸癌患者癥狀并提高其生活質(zhì)量[53]。

以上結(jié)果提示半夏或半夏生物堿具有一定的抗腫瘤作用，但是具體的作用靶點(diǎn)未見相關(guān)報道，有待進(jìn)一步研究。

2.7 抗新型冠狀病毒肺炎作用

最新研究發(fā)現(xiàn)，半夏可作為復(fù)方制劑的主要成分，用于防治新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。在COVID-19的恢復(fù)期，處于肺脾氣虛階段，中醫(yī)根據(jù)“培土生金”的理論，通過補(bǔ)脾益肺法進(jìn)行防治，在推薦處方(法半夏9 g、陳皮10 g、黨參15 g、炙黃芪30 g、茯苓15 g、藿香10 g、砂仁6 g)中法半夏作為君藥發(fā)揮主要作用[54]。在國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局推薦各地在中西醫(yī)結(jié)合救治新冠肺炎中使用的清肺排毒湯(麻黃 9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g(先煎)、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃岑6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、冬花9 g、射干9 g、細(xì)辛6 g、山藥12 g、枳實(shí)6 g、陳皮6 g、藿香9 g)中，姜半夏在方中發(fā)揮重要作用?；谟嬎銠C(jī)輔助藥物設(shè)計、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)初步探索得出清肺排毒湯中多種化合物對COVID-19的3C類似蛋白酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2、IL-6受體和水通道蛋白等蛋白具有較強(qiáng)的親和力，從而發(fā)揮排毒、抑制炎癥風(fēng)暴、利水滲濕的作用[55-58]。

以上研究表明半夏通過作用COVID-19的3C類似蛋白酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2、IL-6受體和水通道蛋白等靶點(diǎn)而產(chǎn)生抗COVID-19的作用。但是，半夏在抗COVID-19中更深入的作用機(jī)制尚不清楚，值得進(jìn)一步探索。

綜上，半夏具有良好的止吐和抗消化性潰瘍作用、鎮(zhèn)咳平喘作用、抗動脈粥樣硬化和降壓作用、抗癲癇作用和抗衰老、抗腫瘤以及抗新型冠狀病毒肺炎的作用等。但是，其作用靶點(diǎn)有待于進(jìn)一步研究。

3 毒性及其相關(guān)機(jī)制

3.1 肝臟毒性

據(jù)《雷公炮炙論》記載：“半夏，上有隙涎，令人氣逆，肝氣怒滿”，表明半夏具有一定的肝毒性。毒理學(xué)研究顯示，不同劑量(2.68、2.14、1.72、1.37、1.10、0.88 g/kg)的半夏酸水滲漉液或不同劑量(82.5、70.1、59.6、50.7、43.1、36.6 g/kg)的半夏水提物可導(dǎo)致小鼠急性肝毒性，顯著升高血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶值(P<0.05)，并呈時間-劑量依賴性[59,60]。有研究發(fā)現(xiàn)，半夏凝集素(50 μg/mL)能夠激活NF-κB信號通路，促進(jìn)炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥；同時，半夏可引起細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，即含有氧氣的一類性質(zhì)活潑的化學(xué)物質(zhì)，主要包括羥基自由基、氧自由基、過氧化氫和單線態(tài)氧等，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，產(chǎn)生肝毒性[61,62]。最近研究發(fā)現(xiàn)，以半夏為主要成分的復(fù)方制劑在臨床治療COVID-19可能存在肝毒性。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究技術(shù)，發(fā)現(xiàn)半夏導(dǎo)致肝損傷主要與DDX5、REL、YEHAG等51個靶點(diǎn)有關(guān)。對以上靶點(diǎn)進(jìn)行GO分析和Pathway分析發(fā)現(xiàn)，半夏導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制主要與Glypican途徑、蛋白聚糖辛聚糖介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、胰島素途徑等通路有關(guān)[57]。由于以半夏為成分的復(fù)方制劑存在肝毒性，能否用于治療COVID-19的治療仍然存在一些爭議，但是臨床應(yīng)用半夏治療COVID-19需要權(quán)衡利弊，闡明半夏在治療COVID-19過程中可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，可為臨床合理應(yīng)用半夏，預(yù)防其毒性靶器官的損傷提供依據(jù)。

以上研究結(jié)果表明，半夏具有一定的肝毒性，其毒性作用機(jī)制可能與Glypican途徑、蛋白聚糖辛聚糖介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、胰島素途徑等通路有關(guān)，但是其具體作用靶點(diǎn)有待于進(jìn)一步深入探索。

3.2 消化道毒性

有研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)處理的生半夏對皮膚、口腔和胃腸黏膜有強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致口舌麻木，刺激聲帶導(dǎo)致失音，刺激消化道黏膜導(dǎo)致嘔吐或腹瀉等常見不良反應(yīng)[63]。姜礬煮半夏和姜汁煮半夏可減弱大鼠腸胃運(yùn)動但對大鼠胃液中胃蛋白酶的活性和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的含量無明顯影響。而生半夏(0.5 g/kg)可顯著促進(jìn)大鼠胃腸的運(yùn)動并降低胃液中PGE2的含量、胃酸的分泌和胃蛋白酶的活性(P<0.01)，從而導(dǎo)致胃粘膜的損傷[64]。半夏的不同提取組分(半夏全組分、水提組分和醇提組分)對小鼠的急性毒性研究發(fā)現(xiàn)，半夏全組分和水提組分的最大給藥量分別為34.8 g/kg和300.0 g/kg，醇提組分的最大耐受量為99.2 g/kg，分別相當(dāng)于臨床常用量的270.7倍、2 333.3倍和771.6倍。半夏醇提組分的毒性大于全組分和水提組分，說明半夏的毒性成分主要存在于醇溶部位，水溶部位僅存在少量毒性成分[65]。但也有研究報道結(jié)果與此相反，采用半夏生藥混懸液和半夏醇提物分別給小鼠灌胃7天后，半夏生藥組小鼠體重、胸腺、脾臟、肝臟等器官指數(shù)均有所下降，而醇提物組對以上指標(biāo)無影響[66]。

以上研究表明半夏對消化道黏膜具有明顯的刺激性毒性，且與降低胃液中PGE2的含量、胃酸的分泌和胃蛋白酶的活性有關(guān)。但是其產(chǎn)生毒性的具體成分是否僅為半夏草酸鈣針晶和凝集素蛋白及毒性機(jī)制仍需進(jìn)一步深入的研究證實(shí)。

3.3 心臟毒性

有研究表明，半夏的水提物(0.4 g/mL)可顯著升高SD大鼠血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酐激酶同工酶(creatinine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)含量(P<0.05或P<0.01)[67,68]。此外，通過HE染色法觀察生半夏和制半夏對心臟的組織損傷程度，結(jié)果顯示生半夏和制半夏給藥組較正常組的組織結(jié)構(gòu)無明顯變化，而生化指標(biāo)CK、CK-MB、LDH含量明顯升高(P<0.05或P<0.01)，原因可能與半夏的毒性首先反映在生化參數(shù)的變化上有關(guān)。且生半夏能夠通過阻斷mTOR信號通路和激活TGF-β1信號通路而導(dǎo)致心臟毒性，而通過炮制可以使生半夏毒性降低，可能與自由基的清除有關(guān)。此外，生半夏還可顯著增加血清中五羥色胺(serotonin，5-HT)含量，有文獻(xiàn)報道5-HT通過激活TGF-β1信號途徑，上調(diào)TGF-β1蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，繼而產(chǎn)生心臟毒性[69,70]。

以上研究提示半夏具有明顯的心臟毒性，其機(jī)制可能與升高血清中CK、CK-MB、LDH含量，也能阻斷mTOR信號通路或增加5-HT含量來激活TGF-β1信號通路，但是其作用靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

3.4 腎臟毒性

據(jù)《本草新編》記載：“半夏燥氣之藥，再耗腎中之氣，氣一耗，則火動水燥，不生精而生痰，勢所必至，不特?zé)o益，反害之矣”，提示半夏具有一定的腎臟毒性。而現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)生半夏(2.275 g/kg)連續(xù)給藥14天，小鼠體質(zhì)量增重顯著降低(P<0.05)、導(dǎo)致小鼠多數(shù)腎小管上皮細(xì)胞水腫變性，腎臟毒性明顯(P<0.05)。有研究表明生半夏(2.25、4.5、9 g/kg)可引起小鼠腎臟代償性增大，甚至死亡(P<0.05)[71,72]。此外，有文獻(xiàn)報道半夏水煎液(25 g/kg)可引起小鼠腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)散在的淋巴細(xì)胞灶性浸潤，腎小管內(nèi)管型形成(P<0.05)[73]。但也有研究報道，生半夏混懸液(6 g/kg)對大鼠血液中CK、尿素氮和腎臟組織結(jié)構(gòu)無明顯影響，提示此劑量的半夏對腎沒有產(chǎn)生明顯毒性[67]。

以上研究提示半夏會劑量依賴性的引起腎小管上皮細(xì)胞水腫變性、腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)散在的淋巴細(xì)胞灶性浸潤而產(chǎn)生腎臟毒性，但是其導(dǎo)致腎臟毒性的毒性成分及其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.5 生殖毒性和神經(jīng)毒性

半夏除了會對機(jī)體的主要臟器產(chǎn)生毒性之外，還會對其他器官產(chǎn)生影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)半夏對妊娠大鼠和胚胎亦具有明顯毒性，主要是胚胎毒性和致突變毒性。最近研究發(fā)現(xiàn)，生半夏和制半夏會引起孕鼠陰道出血、產(chǎn)生胚胎毒性和畸形等。使用代謝組學(xué)的方法來評價生半夏和姜半夏對孕鼠胎盤和羊水代謝的影響的研究結(jié)果表明，半夏及姜半夏(1.434 g/kg)對妊娠大鼠的甘油磷脂代謝、氨基酸代謝和碳水化合物代謝均有不同程度的干擾而產(chǎn)生毒性作用(P<0.05)[74]。有研究結(jié)果顯示，低劑量的姜半夏(10 g/kg)即可造成DNA的損傷，導(dǎo)致母體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改變，產(chǎn)生致畸作用[75]。值得注意的是，受孕小鼠從受孕第6天至第8天灌胃2.275 g/kg的生半夏混懸液可能會引起智力發(fā)育障礙。有研究采用蛋白組學(xué)檢測小鼠胚胎中與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)的蛋白變化的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，半夏給藥組有37種蛋白與對照組比較具有顯著差異(P<0.05)[76]，如扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同源物1、腦富含膜附著信號蛋白1和抑絲蛋白1等，這些蛋白可能與半夏產(chǎn)生的神經(jīng)毒性有關(guān)。

以上研究提示半夏不僅會造成孕鼠的遺傳物質(zhì)DNA的損傷，而且也會干擾母體的甘油磷脂代謝、氨基酸代謝和碳水化合物代謝而產(chǎn)生生殖毒性。通過對扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同源物1、腦富含膜附著信號蛋白1和抑絲蛋白1等蛋白的影響對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育也有一定的影響。

4 展望

中藥半夏藥理作用廣泛，在臨床上使用量較大，具有重要的研究價值和市場開發(fā)前景。但因其不良反應(yīng)較多尤其是毒性反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。本文結(jié)合國內(nèi)、外研究進(jìn)展綜述了半夏的藥理作用及其對肝臟、胃腸、心臟、腎臟等常見器官毒性和神經(jīng)、生殖毒性及其毒性機(jī)制。在臨床使用半夏的過程中要注意其使用的劑量是否合理及其對肝臟、胃腸、心臟、腎臟等器官的毒性作用，尤其是其致畸作用和神經(jīng)毒性作用。而且，妊娠期女性、嬰幼兒也應(yīng)謹(jǐn)慎使用半夏。目前關(guān)于半夏的毒性研究尤其是神經(jīng)毒性和生殖毒性的研究甚少且不夠深入，結(jié)合半夏的廣泛藥理作用，后續(xù)研究從分子水平、細(xì)胞水平和基因水平進(jìn)一步明確其毒理機(jī)制，對指導(dǎo)臨床合理用藥，如何增加半夏的治療作用并降低其毒性具有重要意義。