達(dá)比加群酯聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療糖尿病足的療效觀察

張 宇，榮躍賢,周 飛，湯國(guó)久

（青海省西寧市第536醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海西寧810007）

達(dá)比加群酯聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療糖尿病足的療效觀察

張 宇，榮躍賢,周 飛，湯國(guó)久

（青海省西寧市第536醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海西寧810007）

目的研究達(dá)比加群酯聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療糖尿病足的療效。方法將50例糖尿病足患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組25例給予常規(guī)內(nèi)科治療及常規(guī)傷口換藥，治療組25例則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予達(dá)比加群酯鈣聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療，比較治療前后創(chuàng)面愈合情況。結(jié)果治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013),兩組患者均未觀察到出血等不良反應(yīng)。結(jié)論達(dá)比加群酯聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療糖尿病足有良好的療效。

糖尿病足；達(dá)比加群酯；表皮生長(zhǎng)因子

糖尿病足(diabeticfoot，DF)是糖尿病患者足或下肢組織破壞的一種病理狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的主要原因，截肢率是非糖尿患者的15倍。據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)目前糖尿病的總體患病率為9.7%[1]，約12%～25%的糖尿病人在病程進(jìn)展中可并發(fā)足部潰瘍。糖尿病足患者因促凝與抗纖溶狀態(tài)異常：凝血機(jī)能亢進(jìn)和促凝活性增強(qiáng)以及前列環(huán)素合成減少和血栓素生成增多，所以抗凝治療對(duì)糖尿病足的治療具有重要價(jià)值。達(dá)比加群酯屬于新型非肽類的口服直接凝血酶抑制劑，克服了華法林的諸多缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景廣闊[2]，2013年8月～2015年7月本院內(nèi)分泌科對(duì)達(dá)比加群酯聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子（rh-EGF）治療糖尿病足潰瘍的療效進(jìn)行了觀察，取得了滿意療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病診斷按照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病足的診斷采用Wagner’s分級(jí)[3]，0級(jí)：有發(fā)生足潰瘍危險(xiǎn)因素的足，目前無潰瘍；1級(jí)：表面潰瘍，臨床上無感染；2級(jí)：較深的潰瘍，影響到肌肉，無膿腫或骨的感染；3級(jí)：深度感染，伴有骨組織病變或膿腫；4級(jí)：局限性壞疽(趾、足跟或前足背)；5級(jí)：全足壞疽。

1.2 臨床資料選擇2013年8月～2015年7月在本院住院治療的50例糖尿病足患者，男23例，女27例，年齡43～81歲，進(jìn)行隨機(jī)分組，每組25例，對(duì)照組：男12例，女13例，年齡43～81歲，平均年齡（63.1±10.2）歲，糖尿病病程5～20年，平均病程（13.4±4.2）年，糖尿病足病程5～20周，平均病程（13.8±4.2）周，糖尿病足Wagner’s分級(jí)1級(jí)11例，2級(jí)9例，3級(jí)5例。治療組：男11例，女14例，年齡44～79歲，平均年齡（61.8±10.8）歲，糖尿病病程6～22年，平均病程（14.9±4.6）年，糖尿病足病程7～23周，平均病程（14.6± 4.8）周，糖尿病足Wagner’s分級(jí)1級(jí)12例，2級(jí)8例，3級(jí)5例。排除標(biāo)準(zhǔn)：下肢動(dòng)脈周圍血管明顯病變者，嚴(yán)重肝、腎、及血液系統(tǒng)合并癥，妊娠、準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；嚴(yán)重心功能衰竭或合并精神疾病不能參與隨訪；合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病如惡性腫瘤、合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或有出血性疾病史者。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組（1）在飲食控制基礎(chǔ)上使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服藥物強(qiáng)化降糖，同時(shí)予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降血壓，活血化瘀藥物采用丹紅注射液，予局部傷口清創(chuàng)換藥，合并深部感染或伴全身感染癥狀者使用抗生素。（2）足部潰瘍處理觀察潰瘍深度、面積大小、滲出液的性質(zhì)和量，保持皮膚、創(chuàng)面、床單元的清潔，防止創(chuàng)面污染。換藥前須將創(chuàng)面上的殘留物及分泌物拭去，敷貼內(nèi)不氣，防止創(chuàng)面與外界相通，減少感染機(jī)會(huì)。足部潰瘍面用0.9%氯化鈉、過氧化氫液和碘伏溶液清潔，去除壞死組織和分泌物，保持傷口引流通暢，創(chuàng)面敷以凡士林紗布，無菌敷料包扎；視創(chuàng)面情況1～2 d換藥1次直至潰瘍完全愈合(8周)或滿8周觀察期(8周未愈合者)。

1.3.2 治療組（1）在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上服用達(dá)比加群酯，每次150 mg，每天2次，飯后0.5 h服用。觀察有無牙齦出血、消化道出血、皮下瘀斑等情況。（2）足部潰瘍局部用藥：治療組在清創(chuàng)后，創(chuàng)面干燥后予表皮生長(zhǎng)因子噴灑于創(chuàng)面，先將重組人表皮生長(zhǎng)因子（rh-EGF）噴灑于創(chuàng)面，再覆蓋敷料；依據(jù)創(chuàng)面情況1～2天換藥1次。創(chuàng)面換藥直至潰瘍完全愈合(8周)或滿8周觀察期(8周未愈合者)。

1.4 觀察指標(biāo)和療效判定

1.4.1 觀察指標(biāo)觀察創(chuàng)面恢復(fù)情況，傷口測(cè)量工具使用康惠爾傷口尺測(cè)量其面積。

1.4.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]入院時(shí)，由糖尿病醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，記錄足部皮膚潰瘍情況，治療8周后對(duì)治療結(jié)果再進(jìn)行觀察及記錄。痊愈：潰瘍面完全愈合，臨床癥狀消失，隨訪無復(fù)發(fā)；顯效：潰瘍面縮小達(dá)70%以上，臨床癥狀基本消失；好轉(zhuǎn)：潰瘍面縮小30%以上，臨床癥狀改善；無效：治療3個(gè)療程，潰瘍面縮小不足30%或無變化，或擴(kuò)大，臨床癥狀無改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療8周后兩組患者療效比較治療組總有效率92.0%（23例），對(duì)照組總有效率72.0%（17例），與對(duì)照組相比，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療8周后兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 總不良事件發(fā)生情況比較兩組用藥后未出現(xiàn)皮膚及周圍組織的反應(yīng)，未見到局部和全身的過敏反應(yīng)，整個(gè)治療期間未觀察到牙齦出血及消化道出血、或腹腔內(nèi)臟器出血、皮下瘀斑等不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 糖尿病的發(fā)病主要由于高血糖造成微血管基底膜增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，使官腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致肢端缺血，引起肢體潰瘍壞疽、感染。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者的血液粘滯度明顯高于正常人，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，毛細(xì)血管灌流不足，加重局部缺血缺氧狀態(tài)，造成組織缺血性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)糖尿病足。很多患者在出現(xiàn)糖尿病足之前就已發(fā)生心腦血管疾病，因此改善血液高凝狀態(tài)在糖尿病足治療中占有舉足輕重的地位，應(yīng)及時(shí)給予抗凝藥物治療[4]。達(dá)比加群酯為直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑[5]，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效果，研究結(jié)果表明，達(dá)比加群酯的抗凝效果與經(jīng)典藥物相當(dāng)，且治療過程中出血等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[6]。此外，達(dá)比加群酯口服使用方便，不良的藥物相互作用少，不需要定期檢測(cè)凝血指標(biāo)[7]，這大大提高了患者的服藥依從性。本研究顯示，達(dá)比加群酯治療糖尿病足與對(duì)照組相比，效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P=0.013），且安全、能降低患者治療過程中出血發(fā)生率、增加患者依從性。治療期間未發(fā)現(xiàn)牙齦出血及消化道出血、或腹腔內(nèi)臟器出血、皮下瘀斑等不良反應(yīng)，可能與觀察例數(shù)較少有關(guān)。

3.2 重組人表皮生長(zhǎng)因子（rh-EGF）是通過一系列化學(xué)誘導(dǎo)直接調(diào)控細(xì)胞增殖的重要基因，從而啟動(dòng)創(chuàng)面修復(fù)過程，對(duì)上皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的促生長(zhǎng)作用[8]，EGF還能夠刺激一些蛋白比如纖維結(jié)合素的產(chǎn)生以及增加傷口局部成纖維細(xì)胞的數(shù)量來促進(jìn)皮膚的增生，有效縮短創(chuàng)面的愈合時(shí)間，并使創(chuàng)面形成保護(hù)膜，預(yù)防感染的發(fā)生。慢性傷口中EGF含量低下或其受體活性呈下調(diào)狀態(tài)，難以滿足細(xì)胞增殖上皮化、血管化的需要，外用EGF則能彌補(bǔ)內(nèi)源性EGF量的不足或調(diào)高其受體表達(dá)，促進(jìn)皮膚的生長(zhǎng)，加速傷口愈合。

綜上所述，對(duì)糖尿病足患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用口服達(dá)比加群酯聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子用于治療糖尿病足，可提高糖尿病足治愈率（與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.013）），進(jìn)而減少截肢率、改善患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，減少痛苦，有良好療效。

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The Efficacy of Dabigatran Etexilate Combined RecombinantHuman EpidermalGrowth Factorin Treatmentof Diabetic FootUlcers

Zhang Yu，Rong Yue-xian，Zhou Fei,Tang Guo-jiu
（Departmentof Endocrinology,Xining NO.536 Hospital,Xining,Qinghai，810007，China）

Objective To evaluate the efficacy of dabigatran etexilate combined recombinanthuman epidermal growth factor in treatmentof diabetic footulcers．Methods Atotalof50 footulcers were randomly assigned to the treatmentgroup(25cases)and the controlgroup(25cases,traditional surgical and medicine method)，treatment group(dabigatran etexilate and recombinant human epidermal growth factor were used)adding wellnursing.The ulcer healing rate，the ulcer totaleffective trate and the incidence of adverse events were compared between the two groups．Re?sults The totaleffective rate in the observation group was significantbetterthan thatin controlgroup(P=0.013)．No adverse effects were observed in all of the 2 groups．Conclusion Dabigatran etexilate plus combined recombinant human epidermal growth factor was more safe and effective than traditionalalone in the treatmentofdiabetic footulcers．

Diabetic footulcer;Dabigatran etexilate;Combined recombinanthuman epidermalgrowth factor

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.21.041

張宇，E-mail：475040013@qq.com