抗苗勒管激素在多囊卵巢綜合征治療中監(jiān)測(cè)的臨床意義

傅曉貝 趙霞 李月 高歡

【摘 要】? 目的 ： 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在治療前后抗苗勒管激素（AMH）與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床特征的相關(guān)性及AMH在治療中的監(jiān)測(cè)意義。方法 ： 門(mén)診收集符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)組制定的《多囊卵巢綜合征的診斷》的PCOS患者共193例，排除導(dǎo)致高雄激素血癥（HA）的其他疾病，將治療前后主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床特征HA、胰島素抵抗（IR）、肥胖、卵巢多囊樣改變（PCOM）等進(jìn)行比較，分析AMH與相關(guān)觀察指標(biāo)的相關(guān)性，并探討AMH在PCOS治療中的監(jiān)測(cè)作用。結(jié)果 ： 1）除體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、卵泡刺激素（FSH）、17α-羥孕酮（17α-OHP）、雌二醇（E2）外，其余相關(guān)觀察指標(biāo)如腰臀比（WHR）、卵巢體積、PCOM、內(nèi)膜厚度、多毛癥狀、痤瘡癥狀及內(nèi)分泌指標(biāo)[黃體生成素（LH）、LH/FSH、睪酮（T）、泌乳素（PRL）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]在治療前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且均呈現(xiàn)出在治療后下降的趨勢(shì)。2）治療后AMH水平較治療前AMH水平具有顯著下降趨勢(shì)（P<0.01）。3）PCOS患者治療前后AMH水平與LH、LH/FSH、T、卵巢體積、PCOM、內(nèi)膜厚度、多毛癥狀、FGB均有相關(guān)性（P<0.05）。結(jié)論 ： AMH水平與PCOS患者內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及卵巢排卵障礙密切相關(guān)，AMH水平為臨床診斷和治療PCOS提供了重要參考，尤其是超聲對(duì)PCOM評(píng)價(jià)不明確的病例，通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的AMH水平，有助于臨床醫(yī)師對(duì)PCOS患者進(jìn)行療效評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】? 抗苗勒管激素;多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;胰島素抵抗;卵巢多囊樣改變

多囊卵巢綜合征是育齡期女性最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌異常和代謝性紊亂性疾病，同時(shí)也是導(dǎo)致女性不孕癥的主要病因之一，發(fā)病率占育齡期女性約6%。PCOS是一個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制不明，與遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)，一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。女性AMH的合成來(lái)源于卵泡發(fā)育早期階段的卵泡顆粒細(xì)胞，并且對(duì)卵泡的發(fā)育和募集起著抑制作用可導(dǎo)致排卵障礙。AMH表達(dá)主要與年齡相關(guān)，并不受月經(jīng)周期、激素類(lèi)避孕藥和懷孕的影響。本研究旨在觀察AMH在PCOS治療中與其主要臨床特征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的聯(lián)系，為PCOS的治療效果提供有效的評(píng)估指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年6月至2019年8月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門(mén)診就診的18～35歲的PCOS患者193例為研究對(duì)象?；颊吣挲g為18～35歲，平均年齡（25.44±0.33）歲。PCOS患者診斷參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)組制定的《多囊卵巢綜合征的診斷》。

1.2 資料收集

臨床一般情況和特征：BMI、WHR、年齡、婚育史、月經(jīng)史、HA癥狀包括多毛和（或）痤瘡（按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)）、既往史、家族史;超聲監(jiān)測(cè)：所有受試者于治療前后其月經(jīng)期的2～4d行腔內(nèi)超聲;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定：所有受試者于治療前后其月經(jīng)期來(lái)潮的第2～4d早晨空腹（禁食至少12h）經(jīng)肘靜脈采血。檢測(cè)項(xiàng)目：LH、FSH、LH/ FSH、17α-OH、PRL、T、E2、AMH、FPG、FINS、HOMA-IR （HOMA-IR=FBG×FIN/22.5≥2.69）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0（IBM）軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有的數(shù)據(jù)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，正態(tài)分布資料使用t檢驗(yàn)分析，單因素 相關(guān)分析采用Spearman。

2 結(jié)果

2.1 PCOS患者治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

除BMI、FSH、17α-OHP、E2外，其余相關(guān)觀察指標(biāo)如WHR、卵巢體積、PCOM、內(nèi)膜厚度、多毛癥狀、痤瘡癥狀及內(nèi)分泌指標(biāo)（LH、LH/FSH、T、PRL、FBG、FINS、HOMA-IR）在治療前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且均呈現(xiàn)出在治療后下降的趨勢(shì)。詳見(jiàn)表1。

2.2 PCOS患者治療前后AMH水平比較

治療后AMH水平較治療前AMH水平具有顯著下降趨勢(shì)（P<0.01）。詳見(jiàn)表1。

2.3 PCOS患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與AMH水平的相關(guān)性分析

PCOS患者治療前后AMH水平與LH、LH/FSH、T、FBG、卵巢體積、PCOM、內(nèi)膜厚度、多毛癥狀均有相關(guān)性（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

3 討論

目前，已有許多研究表明AMH水平與PCOS患者的治療效果密切相關(guān)，并可以進(jìn)一步預(yù)測(cè)PCOS患者治療效果。Yang等[1]對(duì)PCOS患者進(jìn)行24個(gè)月的二甲雙胍治療后，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀有所改善，其AMH水平也明顯下降。Hendriks等[2]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者經(jīng)過(guò)腹腔鏡激光消融手術(shù)之后，其AMH水平呈持續(xù)降低狀態(tài)。這與本研究結(jié)果相一致，本研究結(jié)果提示，治療后AMH水平較治療前AMH水平呈顯著下降趨勢(shì)（P<0.01）。這可能是由于PCOS患者的特點(diǎn)之一就是各生長(zhǎng)階段卵泡數(shù)量的增加，尤其是竇前卵泡及小竇卵泡（直徑≤4mm），其顆粒細(xì)胞表達(dá)大量的AMH，這直接提示了初級(jí)卵泡的增多，PCOS患者經(jīng)過(guò)治療后卵巢排卵障礙明顯改善后，AMH水平相較于超聲能更早提示PCOS的治療效果。

從本研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS患者其一般情況如WHR、痤瘡癥狀、多毛癥狀，內(nèi)分泌指標(biāo)如LH、T、LH/FSH，代謝指標(biāo)如FBG、FINS、HOMA-IR，超聲檢測(cè)指標(biāo)如卵巢體積、PCOM、內(nèi)膜厚度，以及AMH水平在治療前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且均呈現(xiàn)出在治療后下降的趨勢(shì)，這與多數(shù)研究報(bào)道基本一致。AMH水平在不同的臨床特征分析中發(fā)現(xiàn)存在顯著性差異，并且其水平的下降與雄激素水平降低、卵巢排卵功能障礙改善有關(guān)。但在糖代謝方面未見(jiàn)明顯相關(guān)，治療前后的FINS、HOMA-IR程度與AMH的水平前后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），而治療前后的T、LH、LH/FSH與AMH的水平顯著相關(guān)（P<0.01）。這可能說(shuō)明外周血AMH水平的異常能更加體現(xiàn)出PCOS患者雄激素代謝紊亂及卵巢排卵功能障礙，與糖代謝關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)，但許多研究也認(rèn)為AMH水平與糖代謝水平的異常密切相關(guān)。目前對(duì)AMH與BMI的關(guān)系存在許多爭(zhēng)議，Nilsson等[3]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血清AMH水平與BMI呈明顯正相關(guān)，減肥成功者AMH水平顯著下降。Albu等[4]研究也有相同結(jié)論，尤其是在35歲以下、體質(zhì)量正常或者輕度肥胖、卵巢儲(chǔ)備正常的PCOS患者中，但過(guò)度肥胖對(duì)AMH血清水平反而有負(fù)面影響。而Lefebvre等[5]發(fā)現(xiàn)AMH與BMI之間存在微弱但顯著的負(fù)相關(guān)。還有更多研究提示兩者之間并無(wú)相關(guān)性。這與本研究的觀察結(jié)果相同，本研究表明BMI、WHR與AMH水平均無(wú)相關(guān)性，這可能與樣本量有限有關(guān)。因此，在未來(lái)的研究中需要擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)，排除其他干擾因素，進(jìn)一步深入探究PCOS患者的糖脂代謝異常。

本研究結(jié)果顯示，治療前后LH、LH/FSH、T、FBG、卵巢體積、PCOM、多毛癥狀與AMH水平呈現(xiàn)顯著相關(guān)性 （P<0.01）。更進(jìn)一步說(shuō)明，內(nèi)分泌代謝紊亂及卵巢排卵功能障礙與血清AMH水平密切相關(guān)。相關(guān)的基礎(chǔ)研究表明[6]，PCOS患者的HA狀態(tài)刺激大量的初級(jí)卵泡聚集，初級(jí)卵泡產(chǎn)生大量AMH，高水平AMH能夠抑制CYP19芳香化酶活性，使得雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化減少，在優(yōu)勢(shì)卵泡選擇階段，高濃度雄激素環(huán)境又抑制卵泡的發(fā)育、成熟，兩者同時(shí)使優(yōu)勢(shì)卵泡形成受阻，進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢排卵障礙，并因缺少孕激素，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸無(wú)法產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，促性腺激素釋放激素（GnRH）持續(xù)高頻率釋放，促使LH水平進(jìn)一步升高，卵泡膜細(xì)胞分泌更多的雄激素，惡性循環(huán)維持了PCOS患者的HA狀態(tài)。此外還有報(bào)道稱(chēng)，AMH或許在下丘腦-垂體-卵巢軸中通過(guò)直接激活GnRH的神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)揮重要作用，這可能給PCOS不孕癥患者帶來(lái)福音，由于卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）在PCOS患者中發(fā)生率較高，AMH水平未來(lái)可以作為預(yù)測(cè)OHSS的理想指標(biāo)，提高PCOS不孕癥患者的妊娠成功率。

綜上所述，AMH可能作為PCOS治療過(guò)程中的一個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，特別是超聲對(duì)PCOM評(píng)價(jià)不明確的病例。AMH與LH、T、LH/FSH等這些標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)PCOS患者治療診斷的特異性和敏感性，并用于PCOS患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和分層，為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的治療指導(dǎo)，及時(shí)調(diào)整治療方案，進(jìn)一步改善PCOS患者的預(yù)后。

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