• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    表觀遺傳調(diào)控在正常胎盤發(fā)育和子癇前期發(fā)病中的作用

    2020-11-09 02:54:49金璟張麗趙莉娜劉國成
    中國醫(yī)學創(chuàng)新 2020年25期
    關(guān)鍵詞:DNA甲基化子癇前期

    金璟 張麗 趙莉娜 劉國成

    【摘要】 子癇前期是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病,在全世界范圍內(nèi),該病的發(fā)病率為3%~7%,由于尚無有效的治療方案,子癇前期仍是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的主要原因。此外,雖然該病伴隨著胎盤的滋養(yǎng)細胞異常侵襲,抗血管生成反應(yīng),氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),但其病因缺乏明確性。內(nèi)分泌、免疫因素及環(huán)境因素等可能引起表觀遺傳學變化,包括DNA甲基化,非編碼RNA及組蛋白修飾等,這些修飾的改變可能與子癇前期的發(fā)病有關(guān)。例如胎盤植入過程中異常的DNA甲基化是子癇前期發(fā)病相關(guān)的最重要的表觀遺傳因素。而且非編碼RNA的過度調(diào)節(jié)或低調(diào)節(jié)對多種信號通路的影響,以及組蛋白修飾的變化也可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病。本文的目的是描述子癇前期中表觀遺傳學的改變及對其治療策略。

    【關(guān)鍵詞】 子癇前期 表觀遺傳學 DNA甲基化 非編碼RNA 組蛋白修飾

    The Role of Epigenetic Regulation in Normal Placental Development and Preeclampsia/JIN Jing, ZHANG Li, ZHAO Lina, LIU Guocheng. //Medical Innovation of China, 2020, 17(25): -172

    [Abstract] Preeclampsia is a complex multi system disease. The incidence rate of 3%-7% is worldwide. Because there is no effective treatment plan, preeclampsia is still the main cause of maternal and fetal death. In addition, although the disease is accompanied by abnormal invasion of trophoblast, anti angiogenic response, oxidative stress and inflammatory response, the etiology is still unclear. Endocrine, immune and environmental factors may cause epigenetic changes, including DNA methylation, noncoding RNA and histone modification, which may be related to the pathogenesis of preeclampsia. For example, abnormal DNA methylation during placenta implantation is the most important epigenetic factor associated with preeclampsia. Moreover, the over regulation or low regulation of noncoding RNA on a variety of signal pathways and the changes of histone modification may also lead to the pathogenesis of preeclampsia. The aim of this paper is to describe the epigenetic changes in preeclampsia and to study the therapeutic strategies.

    [Key words] Preeclampsia Epigenetics DNA methylation Noncoding RNA Histone modification

    First-authors address: Guangdong Women and Children Hospital, Guangzhou 511400, China

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.044

    表觀遺傳學的定義是沒有DNA序列改變的情況下,基因表達的可遺傳的變化[1]。此外,表觀遺傳學包括從DNA去除或添加特定分子而進行的變化,這種變化會影響細胞對基因的解析方式[2]。表觀遺傳變化會對許多生物過程產(chǎn)生高度影響,包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、損傷修復(fù)、新陳代謝、遷移、DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾等。鑒于大多數(shù)的表觀遺傳變化是可逆的,因此,識別疾病中各種表觀遺傳機制的變化,對疾病會有不同的治療策略。

    子癇前期是一種妊娠期特異性疾病,是世界范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率及死亡率的首要原因之一,該病的發(fā)病率為3%~7%。在子癇前期病因?qū)W的經(jīng)典觀點中,該病的發(fā)展通常被認為有兩個階段,一是胎盤形成不良,即滋養(yǎng)細胞淺著床或浸潤不充分引起子宮螺旋動脈重鑄失敗;二是胎盤局部缺血激活一系列炎性因子進入母體血液循環(huán),造成內(nèi)皮細胞損傷。此外,許多研究表明內(nèi)分泌,遺傳,環(huán)境和免疫因素可能是導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的主要原因。然而,該病進展的分子機制和確切的發(fā)病機理仍不清楚。大量證據(jù)表明,表觀遺傳學與子癇前期存在聯(lián)系,表觀遺傳調(diào)控機制主要包括DNA甲基化、基因組印記、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA(ncRNA)調(diào)控及組蛋白修飾等,在胎盤發(fā)育和生理調(diào)節(jié)中起著重要作用[3]。本文的目的是描述子癇前期胎盤組織和其他受影響組織中的表觀遺傳學改變和其可能在疾病發(fā)展中發(fā)揮的作用,以及針對這些變化的治療策略。

    1 正常胎盤發(fā)育和表觀遺傳學

    1.1 胎盤及胎盤發(fā)育的描述 胎盤是一個臨時器官,通過臍帶將發(fā)育中的胎兒連接到子宮壁,通過母親的血液吸收營養(yǎng),調(diào)節(jié)熱量,處置廢物和交換氣體。另外,胎盤產(chǎn)生的激素可以維持正常妊娠,并且也是抵抗內(nèi)部感染的屏障。

    人足月胎盤呈盤狀,平均直徑為15~20 cm,中心厚度為2.5 cm,重約500 g。其表面是胎兒側(cè)的絨毛膜板,臍帶連接在其上,而基底板面向孕婦子宮內(nèi)膜。在子宮內(nèi)膜和基底板之間有一個充滿母體血液的腔,即間質(zhì)空腔,絨毛膜的分支絨毛伸入其中。絨毛膜絨毛是胎盤的結(jié)構(gòu)和功能單元,由成纖維細胞、間充質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、免疫細胞和胎盤血管組成。絨毛被兩層滋養(yǎng)細胞覆蓋,內(nèi)層由絨毛細胞滋養(yǎng)細胞(vCT)組成,vCT高度增殖,可分化為與母體血液直接接觸的合胞體滋養(yǎng)層(SCT)和絨毛外滋養(yǎng)層(EVT)。

    胎盤發(fā)育開始于胚泡通過鄰近內(nèi)細胞團(ICM)上的滋養(yǎng)外胚層細胞植入子宮內(nèi)膜,同時由滋養(yǎng)細胞融合形成的SCT出現(xiàn)并在胚泡外擴展。隨后,滋養(yǎng)細胞迅速增生,穿透整個SCT,形成初級絨毛干。最終,絨毛中充滿源自胚外中胚層的間充質(zhì),該間充質(zhì)將形成胎兒血管,其通過臍帶連接到胎兒循環(huán)[4]。絨毛間隙隨后充滿母體血液,錨定于絨毛尖端的vCT增殖并分層,形成高度致密的細胞柱。由于其位于相對于絨毛膜的外部位置,此結(jié)構(gòu)中的滋養(yǎng)細胞稱為EVTs。位于蛻膜附近的EVTs會停止增殖,并具有侵襲性。這些侵襲性絨毛膜外滋養(yǎng)細胞會深入蛻膜,在蛻膜中轉(zhuǎn)化為子宮血管,將母體血液供應(yīng)給胎盤,這是建立子宮胎盤循環(huán)的關(guān)鍵一步。

    1.2 胎盤發(fā)育的表觀遺傳學機制 表觀遺傳機制參與了胎盤組織發(fā)育和分化過程中基因表達的調(diào)控,這些機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA的作用等,并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)節(jié)蛋白對DNA的可及性來調(diào)節(jié)基因表達。另外,ncRNAs還在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達,表觀遺傳機制對細胞的分化和發(fā)育至關(guān)重要。

    1.2.1 胎盤發(fā)育中的DNA甲基化 在胎盤發(fā)育的表觀遺傳機制中研究最多的是DNA甲基化,通常是在胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)二核苷酸的情況下,將甲基共價添加到胞嘧啶。目前已經(jīng)進行了一些高通量分析來分析發(fā)育中胎盤的甲基化表觀遺傳學。鑒于人滋養(yǎng)干細胞(TSC)群體尚未建立,最近的研究采用從早孕胎盤中分離出的側(cè)群滋養(yǎng)細胞(TSC的候選物)來研究DNA甲基化在滋養(yǎng)層分化早期的作用機制[5]。與成熟的vCT相比,側(cè)群滋養(yǎng)細胞基因的甲基化在細胞周期調(diào)節(jié)、分化及多能性調(diào)節(jié)方面具有差異性。此外,vCT和EVT的基因甲基化組比較顯示,絨毛外滋養(yǎng)細胞獲得的侵襲能力可能與此有關(guān)。盡管大量證據(jù)表明,CpG甲基化參與了滋養(yǎng)細胞的分化,但它并不是唯一的調(diào)控過程。

    胎盤植入的早期步驟讓人聯(lián)想到惡性腫瘤的侵襲特性,在癌細胞和胎盤組織的表觀基因組研究中顯示它們具有相似性,特別是整個基因組廣泛的低甲基化和CpG島的局灶性高甲基化。胎盤內(nèi)的低甲基化區(qū)域分布并不均勻,一般將這些區(qū)域稱為部分甲基化結(jié)構(gòu)域(PMDs),覆蓋了約40%的胎盤基因組[6]。與軀體組織相比,PMD中的胎盤基因傾向于具有組織特異性,并顯示出啟動子DNA的高甲基化和下調(diào)表達。通過對胎盤發(fā)育中的幾種抑制基因(APC、Maspin)啟動子的甲基化狀態(tài)研究,表明啟動子DNA甲基化調(diào)節(jié)這些抑制基因的表達,進而影響滋養(yǎng)細胞的遷移和侵襲能力。

    1.2.2 胎盤發(fā)育中的ncRNA ncRNA定義為未翻譯成蛋白質(zhì)的RNA分子。ncRNA的類型包括轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)、核糖體RNA(rRNA),miRNA,siRNA,piRNA,snoRNA,snRNA,exRNA,scaRNA和長ncRNA。這些分子在胎盤的發(fā)育、生理及病理學中都起到至關(guān)重要的作用。在這里,筆者將僅討論長鏈非編碼RNA(lncRNA)在胎盤發(fā)育表觀遺傳調(diào)控中的作用。

    lncRNA是長度大于200個核苷酸的RNA,雖不編碼蛋白質(zhì),但參與許多細胞事件,包括基因表達的調(diào)控,轉(zhuǎn)錄后修飾,表觀遺傳修飾,基因印跡和X染色體失活等[7]。它們通過結(jié)合其他RNA、蛋白質(zhì)或作為信號分子來干擾轉(zhuǎn)錄過程。通常單個lncRNA具有多種功能。lncRNA參與了滋養(yǎng)細胞功能的許多關(guān)鍵步驟,包括從增殖、浸潤、遷移到細胞周期的進程。H19是最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA之一[8]。H19是位于IGF2下游11號染色體上一個較大的印跡區(qū)域內(nèi)。H19和IGF2被相互印記,即對于H19,僅表達母親等位基因,而對于IGF2,僅表達父親等位基因,H19的表達受人胎盤中鋅指轉(zhuǎn)錄因子PLAGL1的調(diào)控[8-9]。已經(jīng)描述的H19的兩個主要功能是作為小RNA和蛋白質(zhì)結(jié)合的調(diào)節(jié)劑和作為miRNA mir-675的來源。H19在胎盤中的雙等位基因表達水平存在差異,在妊娠10周前,H19的表達主要限于母體等位基因。此外,H19的表達僅限于中間型滋養(yǎng)細胞和細胞滋養(yǎng)細胞,在人胎盤的合體滋養(yǎng)細胞中并未發(fā)現(xiàn)。滋養(yǎng)細胞中H19的下調(diào)可導(dǎo)致增殖和凋亡的抑制。許多其他lncRNA也參與了胎盤的發(fā)育,包括incRNA SPRY4-IT1,miR503HG,LINC00629,MEG3,MALAT1,RPAIN和TUG1[10]。當然,這些IncRNA在胎盤發(fā)育過程中的具體功能仍需要進一步研究。

    1.2.3 胎盤發(fā)育中的組蛋白修飾 組蛋白修飾是通過酶修飾組蛋白的過程,包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等翻譯后修飾。目前對組蛋白修飾在人胎盤中的作用機制認識較少,主要涉及對小鼠的研究。甲基化經(jīng)常發(fā)生在組蛋白H3和H4的特定賴氨酸與精氨酸殘基上。組蛋白賴氨酸甲基化可導(dǎo)致活化或抑制,這取決于其所處的位置。例如H3K9,H3K27和H4K20的甲基化被認為是重要的“失活”標記,而H3K4和H3K36的甲基化被認為是“激活”標記[11]。多數(shù)情況下,乙?;窃贜端保守的賴氨酸殘基中發(fā)生,也是修飾組蛋白的重要方法,例如組蛋白H3的賴氨酸殘基9和14以及組蛋白H4的賴氨酸殘基5、8、12和16在組蛋白乙酰化酶(HATs)作用下發(fā)生的乙?;R阴;ǔEc染色質(zhì)的激活有關(guān)。反之,組蛋白脫乙?;福℉DAC)對賴氨酸殘基進行脫乙酰基作用會導(dǎo)致染色質(zhì)凝聚和基因轉(zhuǎn)錄失活[12]。胎盤發(fā)育過程中組蛋白修飾的另一個例子是CREB結(jié)合蛋白(CBP)對組蛋白H2A和H2B的乙酰化作用。CBP作為一種乙酰轉(zhuǎn)移酶,在維持干細胞特性的同時,降低了小鼠滋養(yǎng)干細胞的侵襲性[13]。H3K9乙?;虷3K4甲基化的結(jié)合可激活Maspin,這是一種抑癌基因,與人類滋養(yǎng)層的運動性和侵襲性呈負相關(guān)。

    2 子癇前期的表觀遺傳改變

    2.1 子癇前期胎盤中的甲基化改變 子癇前期發(fā)病原因之一是胎盤形成過程中DNA甲基化異常。與子癇前期相關(guān)的不同表觀遺傳變化中,DNA甲基化是最重要的因素。在子癇前期胎盤中,DNA甲基化的整體改變與母體血壓有關(guān)。Friso等[14]對RUNX3、LINE-1和HSD11B2基因DNA甲基化與子癇前期發(fā)病之間的關(guān)系做了相關(guān)綜述。HSD11B2基因編碼的11β羥基類固醇脫氫酶2型(11β-HSD2)通過抑制胎盤組織中鹽皮質(zhì)激素受體的激活,在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。與對照組相比,子癇前期組中RUNX3,LINE-1和HSD11B2基因的甲基化降低。Huang等[15]研究顯示胎盤細胞內(nèi)腺苷介導(dǎo)的DNA超甲基化改變了與子癇前期相關(guān)的胎盤基因表達。TET2作為一種酶,通過調(diào)節(jié)啟動子中-233 CpG和-712 CpG上的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)啟動子去甲基化,在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞侵襲中起關(guān)鍵作用。SPESP1是成功受精所必需的,對于啟動精子與卵子的融合至關(guān)重要。Yeung等[16]證實了子癇前期患者SPESP1啟動子CpG區(qū)的甲基化過高。NOX5是NADPH氧化酶家族的成員,是活性氧(ROS)的基本來源。ROS具有不同的作用,包括轉(zhuǎn)化,凋亡,增殖和分化,NOX5基因的高甲基化與妊娠期疾病有關(guān)。Yeung等[16]也證明了子癇前期中NOX5的CpG位點超甲基化。PE中Von Hippel Lindou(VHL)腫瘤抑制蛋白被下調(diào),該蛋白對于胎盤的正常發(fā)育至關(guān)重要。Alahari等[17]指出,在早發(fā)型子癇前期中VHL基因富含CpG的區(qū)域中存在高甲基化,這些DNA甲基化改變可能與子癇前期胎盤環(huán)境異常有關(guān)。

    2.2 子癇前期非編碼長鏈RNA 目前研究發(fā)現(xiàn)ncRNA的差異性表達可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病,其中l(wèi)ncRNA在子癇前期中占主導(dǎo)地位。胎盤和蛻膜總RNA的轉(zhuǎn)錄組學分析可以鑒定子癇前期和對照組之間差異表達的lncRNA[18]。lncRNA通過不同的機制發(fā)揮作用,具體取決于特定的lncRNA,細胞類型和下游靶標。在過去的幾年中,子癇前期中已鑒定出一些lncRNA作為潛在的調(diào)節(jié)劑,其中TUG1,PVT1和DIAPH2-AS1具有相同的作用機制[19]。lncRNA TUG1在子癇前胎盤中被下調(diào)。通過對TUG1下調(diào)的滋養(yǎng)細胞細胞系(JEG3和HTR-8/SVneo)的研究,結(jié)果表明TUG1的下調(diào)會影響細胞的增殖和生長,遷移和侵襲,同時會增加細胞凋亡。另一個在子癇前期胎盤中強烈下調(diào)的是lncRNA PVT1,其下調(diào)對滋養(yǎng)層細胞系的增殖產(chǎn)生負面影響,并增加其凋亡[20]。研究發(fā)現(xiàn)PVT1將(組蛋白修飾因子增強子)EZH2募集到轉(zhuǎn)錄因子ANGPTL4的啟動子上,通過抑制性染色質(zhì)標記物的增加來驅(qū)動EZH2的抑制。Feng等[21]發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤中的lncRNA DIAPH2-AS1與轉(zhuǎn)錄因子HOXD8一起被上調(diào)。在缺氧條件下,轉(zhuǎn)錄因子HOXD8被上調(diào)并誘導(dǎo)lncRNA DIAPH2-AS1的表達。DIAPH2-AS1通過改變啟動子中染色質(zhì)的修飾狀態(tài),從而降低組蛋白H3的甲基化。

    2.3 子癇前期的組蛋白修飾 某研究發(fā)現(xiàn)HIF-KDM3A-MMP12信號級聯(lián)在大鼠胎盤和人胎盤細胞中具有促進滋養(yǎng)細胞侵襲和誘導(dǎo)子宮螺旋動脈重塑的作用。缺氧環(huán)境刺激HIF激活和KDM3A表達,這反過來將使基因的組蛋白甲基化狀態(tài)發(fā)生改變,從而促進侵襲性滋養(yǎng)細胞譜系的發(fā)育和組織重塑,如滋養(yǎng)細胞衍生的MMP12激活。缺氧也會影響組蛋白脫甲基酶JMJD6(含有Jumonji結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)6),與對照組相比,JMJD6脫甲基酶活性在子癇前期胎盤中顯著降低[22]。最近,在子癇前期胎盤中研究了HDACs的表達,發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)層細胞中僅HDAC9在mRNA和蛋白水平均被下調(diào),敲除HTR-8/SVneo細胞中的HDAC9可抑制滋養(yǎng)層細胞遷移和侵襲[23]。

    3 總結(jié)

    近年來,越來越多的研究顯示表觀遺傳學在胎盤發(fā)育調(diào)節(jié)中的作用及其對胎盤病理學的潛在影響,但仍然缺乏關(guān)于這些表觀遺傳修飾如何與基因表達相關(guān)的精確描述。最近的研究已經(jīng)開始揭示表觀遺傳學如何參與胎盤發(fā)育中重要過程的調(diào)控。如果研究胎盤不同細胞類型的表觀遺傳學和轉(zhuǎn)錄組學新技術(shù),無疑將極大地增進人們對胎盤表觀遺傳學的了解。總體而言,對子癇前期在胎盤水平的表觀遺傳調(diào)控的理解可以提供新的生物標志物和治療靶標,以改善對這種疾病的控制。

    參考文獻

    [1] Stotz K,Griffiths P.Epigenetics: ambiguities and implications[J].Hist Philos Life Sci,2016,38(4):22.

    [2] Huang B,Jiang C,Zhang R.Epigenetics: the language of the cell?[J].Epigenomics,2014,6(1):73-88.

    [3] Apicella C,Ruano C,Mehats C,et al.The Role of Epigenetics in Placental Development and the Etiology of Preeclampsia[J].Int J Mol Sci,2019,20(11):2837.

    [4]邵璇,王雁玲.胎盤發(fā)育研究的突破與展望[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志,2019,22(10):694-697.

    [5] James J L,Hurley D G,Gamage T K,et al.Isolation and characterisation of a novel trophoblast side-population from first trimester placentae[J].Reproduction,2015,150(5):449-462.

    [6] Robinson W P,Price E M.The human placental methylome[J].Cold Spring Harb Perspect Med,2015,5(5):a023044.

    [7] Ransohoff J D,Wei Y,Khavari P A.The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2018,19(3):143-157.

    [8] Korucuoglu U,Biri A A,Konac E,et al.Expression of the imprinted IGF2 and H19 genes in the endometrium of cases with unexplained infertility[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2010,149(1):77-81.

    [9] Iglesias-Platas I,Martin-Trujillo A,Petazzi P,et al.Altered expression of the imprinted transcription factor PLAGL1 deregulates a network of genes in the human IUGR placenta[J].Hum Mol Genet,2014,23(23):6275-6285.

    [10] Song X,Rui C,Meng L,et al.Long non-coding RNA RPAIN regulates the invasion and apoptosis of trophoblast cell lines via complement protein C1q[J].Oncotarget,2017,8(5):7637-7646.

    [11] Liu F L,Zhou J,Zhang W,et al.Epigenetic regulation and related diseases during placental development[J].Yi Chuan,2017,39(4):263-275.

    [12]曹南南,顧蔚蓉.組蛋白修飾與子癇前期發(fā)病的研究進展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2015,24(1):75-77.

    [13] Abell A N,Jordan N V,Huang W,et al.MAP3K4/CBP-regulated H2B acetylation controls epithelial-mesenchymal transition in trophoblast stem cells[J].Cell Stem Cell,2011,8(5):525-537.

    [14] Friso S,Carvajal C A,F(xiàn)ardella C E,et al.Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence[J].Transl Res,2015,165(1):154-165.

    [15] Huang A,Wu H,Iriyama T,et al.Elevated Adenosine Induces Placental DNA Hypomethylation Independent of A2B Receptor Signaling in Preeclampsia[J].Hypertension,2017,70(1):209-218.

    [16] Yeung K R,Chiu C L,Pidsley R,et al.DNA methylation profiles in preeclampsia and healthy control placentas[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2016,310(10):295-303.

    [17] Alahari S,Garcia J,Post M,et al.The von Hippel Lindau tumour suppressor gene is a novel target of E2F4-mediated transcriptional repression in preeclampsia[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis,2018,1864(10):3298-3308.

    [18] He X,He Y,Xi B,et al.LncRNAs expression in preeclampsia placenta reveals the potential role of LncRNAs contributing to preeclampsia pathogenesis[J].PLoS One,2013,8(11):e81437.

    [19] Yu Y,Wang L,Gao M,et al.Long non-coding RNA TUG1 regulates the migration and invasion of trophoblast-like cells through sponging miR-204-5p[J].Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2018,46(4):380-388.

    [20] Wang Q, Lu X, Li C,et al.Down-regulated long non-coding RNA PVT1 contributes to gestational diabetes mellitus and preeclampsia via regulation of human trophoblast cells[J].Biomed Pharmacother,2019,120(12):109501.

    [21] Feng Y,Wang J,He Y,et al.HOXD8/DIAPH2-AS1 epigenetically regulates PAX3 and impairs HTR-8/SVneo cell function under hypoxia[J].Biosci Rep,2019,39(1):20182022.

    [22] Alahari S,Post M,Rolfo A,et al.Compromised JMJD6 Histone Demethylase Activity Affects VHL Gene Repression in Preeclampsia[J].J Clin Endocrinol Metab,2018,103(4):1545-1557.

    [23] Xie D,Zhu J,Liu Q,et al.Dysregulation of HDAC9 Represses Trophoblast Cell Migration and Invasion Through TIMP3 Activation in Preeclampsia[J].Am J Hypertens,2019,32(5):515-523.

    (收稿日期:2020-02-05) (本文編輯:姬思雨)

    猜你喜歡
    DNA甲基化子癇前期
    白虎加桂枝湯對熱痹模型大鼠特征性甲基化基因表達的影響
    桃甲基化敏感擴增多態(tài)性MSAP技術(shù)體系的建立
    胃癌中DNA甲基化對microRNA調(diào)控作用的研究進展
    脂聯(lián)素mRNA在不同程度子癇前期患者中的表達分析
    阿爾茨海默病小鼠模型海馬組織AtP5a1基因甲基化改變
    42例子癇前期患者血清學指標與尿蛋白值變化及其臨床意義
    子癇前期孕婦視網(wǎng)膜中央動脈血流參數(shù)監(jiān)測的價值
    早發(fā)型與晚發(fā)型重度子癇前期對圍產(chǎn)結(jié)局影響
    孕婦橈動脈血流圖對預(yù)測子癇前期的價值
    慢性高血壓孕婦并發(fā)子癇前期的危險因素分析
    成人漫画全彩无遮挡| 在线免费观看不下载黄p国产| 别揉我奶头 嗯啊视频| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产精品人妻久久久影院| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲人成网站高清观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 夜夜爽夜夜爽视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 精品久久久久久电影网| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲精品国产av蜜桃| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲欧洲日产国产| 国产在视频线精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲欧美精品专区久久| 日本爱情动作片www.在线观看| 99热6这里只有精品| 成年女人在线观看亚洲视频 | av福利片在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 最近手机中文字幕大全| 欧美97在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产成人91sexporn| 一个人观看的视频www高清免费观看| 99久国产av精品| 欧美人与善性xxx| 国产av在哪里看| or卡值多少钱| 国产亚洲一区二区精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产永久视频网站| 26uuu在线亚洲综合色| 一级二级三级毛片免费看| 免费观看性生交大片5| 午夜激情福利司机影院| 久久久精品免费免费高清| 亚洲av日韩在线播放| 黑人高潮一二区| 日本一二三区视频观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品一区二区性色av| 黑人高潮一二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲怡红院男人天堂| 大片免费播放器 马上看| 99热这里只有精品一区| 高清午夜精品一区二区三区| 高清av免费在线| av女优亚洲男人天堂| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久99精品国语久久久| 日韩av在线大香蕉| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 最近中文字幕2019免费版| 久久久久久伊人网av| av国产久精品久网站免费入址| 成年av动漫网址| 亚洲成色77777| 精品久久久久久电影网| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲精品一二三| 国产精品综合久久久久久久免费| 深爱激情五月婷婷| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美不卡视频在线免费观看| 亚洲怡红院男人天堂| 一区二区三区免费毛片| 伊人久久国产一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 欧美日本视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产大屁股一区二区在线视频| 九九在线视频观看精品| 一级a做视频免费观看| 国产精品一区www在线观看| 午夜免费观看性视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 高清日韩中文字幕在线| 婷婷色综合www| 亚洲在线自拍视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩av不卡免费在线播放| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品成人久久久久久| 国产 亚洲一区二区三区 | 色哟哟·www| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 伊人久久国产一区二区| 99re6热这里在线精品视频| av网站免费在线观看视频 | 久久99热这里只频精品6学生| 免费观看的影片在线观看| 美女高潮的动态| 日本一本二区三区精品| 少妇高潮的动态图| 日韩av不卡免费在线播放| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 麻豆国产97在线/欧美| 免费观看的影片在线观看| 婷婷色av中文字幕| 国产淫语在线视频| 在线天堂最新版资源| 热99在线观看视频| 午夜激情久久久久久久| 国产在视频线精品| 亚洲精品国产av蜜桃| 日韩视频在线欧美| 大香蕉久久网| 日韩av在线免费看完整版不卡| 七月丁香在线播放| 国产综合精华液| 国产精品久久视频播放| 人妻系列 视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产成人精品一,二区| 日韩一区二区视频免费看| 色综合色国产| 日本黄大片高清| 99久久精品热视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 搡老乐熟女国产| 色视频www国产| 可以在线观看毛片的网站| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美日韩在线观看h| 床上黄色一级片| 午夜免费激情av| 九九爱精品视频在线观看| videos熟女内射| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲欧美日韩无卡精品| 色综合站精品国产| 在线观看免费高清a一片| 青春草国产在线视频| 18+在线观看网站| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲精品乱久久久久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 干丝袜人妻中文字幕| 成年女人在线观看亚洲视频 | 亚洲av一区综合| 欧美另类一区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 午夜老司机福利剧场| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产色婷婷99| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 日日啪夜夜撸| 欧美日韩精品成人综合77777| 18禁在线播放成人免费| 六月丁香七月| 免费看日本二区| 免费看不卡的av| 午夜福利网站1000一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一级毛片我不卡| 国产视频内射| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美最新免费一区二区三区| 91aial.com中文字幕在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲无线观看免费| 久久热精品热| 久久这里只有精品中国| 成人午夜高清在线视频| 九九爱精品视频在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 午夜日本视频在线| 国国产精品蜜臀av免费| 大香蕉97超碰在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美+日韩+精品| 2022亚洲国产成人精品| 麻豆国产97在线/欧美| 精品久久久精品久久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品不卡视频一区二区| 精品国产露脸久久av麻豆 | videossex国产| 国产一级毛片在线| 国产成人一区二区在线| 亚洲精品视频女| 一级毛片 在线播放| 搡老乐熟女国产| 国产成人a∨麻豆精品| 免费人成在线观看视频色| 欧美日本视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 精品一区二区免费观看| 一区二区三区免费毛片| 午夜激情福利司机影院| 黄色欧美视频在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 七月丁香在线播放| 一区二区三区四区激情视频| 婷婷色av中文字幕| 99re6热这里在线精品视频| 精华霜和精华液先用哪个| 国产成人福利小说| 大香蕉97超碰在线| 亚洲不卡免费看| 免费无遮挡裸体视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美一区二区亚洲| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 一个人免费在线观看电影| 99久久精品国产国产毛片| 久久草成人影院| 免费人成在线观看视频色| 麻豆久久精品国产亚洲av| 搡老乐熟女国产| 51国产日韩欧美| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲成人一二三区av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 男人爽女人下面视频在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 床上黄色一级片| 欧美极品一区二区三区四区| 午夜日本视频在线| 亚洲国产色片| 国产av码专区亚洲av| 搡老乐熟女国产| 免费黄频网站在线观看国产| 精品国产三级普通话版| 嘟嘟电影网在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产av国产精品国产| 高清在线视频一区二区三区| 国产精品无大码| 男插女下体视频免费在线播放| 特级一级黄色大片| or卡值多少钱| 99热这里只有是精品50| 国产精品久久久久久精品电影| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | av免费在线看不卡| 国产69精品久久久久777片| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美zozozo另类| 波多野结衣巨乳人妻| 国产 亚洲一区二区三区 | 99热这里只有是精品在线观看| 永久网站在线| 亚洲综合精品二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 内射极品少妇av片p| 国产成人福利小说| 精品一区二区三卡| 国产精品一及| 直男gayav资源| 国产一区二区三区av在线| 亚洲国产色片| 麻豆久久精品国产亚洲av| 美女内射精品一级片tv| 黄色一级大片看看| 校园人妻丝袜中文字幕| 尾随美女入室| 久久久精品欧美日韩精品| 国产成人精品一,二区| 成人国产麻豆网| 欧美丝袜亚洲另类| 在线观看av片永久免费下载| 久久久色成人| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 免费av不卡在线播放| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美潮喷喷水| 午夜激情久久久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 中文字幕久久专区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久久久欧美国产精品| 黑人高潮一二区| 久久精品国产亚洲av天美| 深夜a级毛片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 永久免费av网站大全| 最后的刺客免费高清国语| 九草在线视频观看| 69人妻影院| kizo精华| 乱人视频在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 成人特级av手机在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲av成人av| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日日撸夜夜添| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品久久久久久电影网| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 日本wwww免费看| 18禁动态无遮挡网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 在线天堂最新版资源| av卡一久久| 亚洲在久久综合| 成人特级av手机在线观看| 成人综合一区亚洲| 亚洲国产欧美在线一区| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲自偷自拍三级| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产成人免费观看mmmm| 极品少妇高潮喷水抽搐| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲精品国产av蜜桃| 免费观看a级毛片全部| 国产视频内射| av播播在线观看一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久热精品热| 午夜激情福利司机影院| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品一区www在线观看| 身体一侧抽搐| 亚洲国产精品成人久久小说| 成人毛片a级毛片在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 插逼视频在线观看| 免费观看的影片在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 色播亚洲综合网| 国产成人freesex在线| 久久综合国产亚洲精品| 欧美高清成人免费视频www| 久久久久久国产a免费观看| 成人一区二区视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 亚洲一区高清亚洲精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 午夜福利高清视频| 国产美女午夜福利| 国产极品天堂在线| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品国产三级专区第一集| 免费黄色在线免费观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 97精品久久久久久久久久精品| ponron亚洲| 久99久视频精品免费| 日韩欧美 国产精品| 日本欧美国产在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 三级毛片av免费| 久久热精品热| 青春草国产在线视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲精品第二区| 日韩一本色道免费dvd| 男人爽女人下面视频在线观看| 精品酒店卫生间| 久久久久久国产a免费观看| 直男gayav资源| 国产一区二区三区av在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| av天堂中文字幕网| 乱人视频在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 午夜日本视频在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 日韩大片免费观看网站| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲电影在线观看av| 日本爱情动作片www.在线观看| 联通29元200g的流量卡| 国产精品av视频在线免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 国产成人精品久久久久久| 女人十人毛片免费观看3o分钟| a级一级毛片免费在线观看| 色吧在线观看| 极品教师在线视频| 亚洲精品自拍成人| 大香蕉97超碰在线| av网站免费在线观看视频 | 大陆偷拍与自拍| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲电影在线观看av| 亚洲精品日本国产第一区| 一区二区三区高清视频在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 蜜臀久久99精品久久宅男| 美女高潮的动态| 日韩中字成人| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品色激情综合| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲国产欧美人成| 麻豆成人av视频| 久久6这里有精品| 国产精品1区2区在线观看.| 插阴视频在线观看视频| 中文天堂在线官网| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产 一区 欧美 日韩| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品不卡视频一区二区| 久久97久久精品| 亚洲av二区三区四区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日本黄大片高清| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久99蜜桃精品久久| 中文字幕制服av| 免费av毛片视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 97在线视频观看| 亚洲性久久影院| 欧美激情在线99| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 一区二区三区高清视频在线| 久久99热6这里只有精品| 日韩中字成人| 国产色爽女视频免费观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美高清成人免费视频www| 国产黄色小视频在线观看| h日本视频在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 久久久久久九九精品二区国产| 久久精品国产亚洲网站| 看非洲黑人一级黄片| 精品久久久久久久久久久久久| av又黄又爽大尺度在线免费看| av专区在线播放| 欧美一区二区亚洲| 老司机影院毛片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 午夜福利在线在线| 免费黄网站久久成人精品| 网址你懂的国产日韩在线| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产精品无大码| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲18禁久久av| 成人一区二区视频在线观看| 一个人免费在线观看电影| 日韩国内少妇激情av| 综合色丁香网| 欧美高清成人免费视频www| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 大话2 男鬼变身卡| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲人成网站高清观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 91精品国产九色| 美女大奶头视频| 一级av片app| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 免费黄色在线免费观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产伦理片在线播放av一区| 色综合站精品国产| 夜夜爽夜夜爽视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲美女搞黄在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 久热久热在线精品观看| 日本色播在线视频| 免费看日本二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产视频内射| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产视频内射| 街头女战士在线观看网站| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜福利在线在线| 久久精品国产亚洲网站| 久久久午夜欧美精品| 秋霞在线观看毛片| 久久久午夜欧美精品| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 午夜福利在线在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 午夜福利在线在线| 三级毛片av免费| 久久精品人妻少妇| 99热6这里只有精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 亚洲在线自拍视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲av成人精品一区久久| 97超视频在线观看视频| 99热这里只有是精品50| 国产精品人妻久久久影院| 成人综合一区亚洲| 日韩av免费高清视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 91久久精品国产一区二区三区| 18+在线观看网站| 18禁在线播放成人免费| 一个人看视频在线观看www免费| av在线天堂中文字幕| 久久久久免费精品人妻一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 麻豆成人av视频| 国精品久久久久久国模美| 大话2 男鬼变身卡| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av成人av| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品一区www在线观看| 在线观看一区二区三区| 日韩一区二区视频免费看| 色播亚洲综合网| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲不卡免费看| 男女国产视频网站| 欧美日韩综合久久久久久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜精品国产一区二区电影 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品三级大全| 亚洲欧美成人精品一区二区| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产毛片a区久久久久| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 永久网站在线| 99热全是精品| 婷婷色综合大香蕉| 直男gayav资源| 国产黄a三级三级三级人| 久久久久久久久中文| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产精品99久久久久久久久| 久久韩国三级中文字幕| 欧美三级亚洲精品| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲av国产av综合av卡| 久久人人爽人人片av| 国产一区二区在线观看日韩| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲av福利一区| 久久亚洲国产成人精品v| 卡戴珊不雅视频在线播放| 插逼视频在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美日韩在线观看h| 伊人久久国产一区二区| 天堂√8在线中文| 亚洲性久久影院| 欧美成人一区二区免费高清观看| 22中文网久久字幕| 91精品国产九色| 日韩欧美三级三区| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久精品久久精品一区二区三区| 高清午夜精品一区二区三区| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日本色播在线视频| 日本一本二区三区精品| 国产视频首页在线观看| 黄色配什么色好看| 最近手机中文字幕大全| 2022亚洲国产成人精品| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产av不卡久久| 91狼人影院| 久久97久久精品| 九九在线视频观看精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 黄片wwwwww| 国产 一区 欧美 日韩| 嫩草影院精品99| 久久精品国产亚洲av涩爱| 听说在线观看完整版免费高清| 国产成人freesex在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 免费观看在线日韩| 秋霞在线观看毛片| 亚洲国产av新网站| 联通29元200g的流量卡|