CRRT聯(lián)合加味四逆散治療高脂血癥性急性胰腺炎療效觀察*

吳 林 孔曉霞 鄭桂貞 鄭永平 鄭 鏘 郭俊雄 鐘獻(xiàn)陽

（1.廣東省汕頭市中心醫(yī)院，廣東 汕頭 515031；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 汕頭515031）

近年來，隨著生活水平的提高和生活方式的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）已逐漸變成胰腺炎第2大病因，其發(fā)病率仍不斷攀升。HLAP好發(fā)于中青年，具有重癥化概率大、易復(fù)發(fā)、死亡率居高不下等特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其中對(duì)臨床指導(dǎo)價(jià)值較大的兩個(gè)學(xué)說是游離脂肪酸學(xué)說和微循環(huán)障礙學(xué)說［1-4］。急性胰腺炎（AP）屬于脾胃系病證的范疇，病變臟腑位于胰腺，與多個(gè)消化器官有密切聯(lián)系。其病因多為過度嗜酒、暴食暴飲、情志不暢，引起消化器官功能不調(diào)，運(yùn)化失和，致使?jié)駸嵊谥薪固N(yùn)結(jié)，邪熱壅塞，導(dǎo)致本病發(fā)生、發(fā)展，病機(jī)關(guān)鍵是“肝脾氣郁，實(shí)熱內(nèi)蘊(yùn)”的實(shí)證。故治療應(yīng)以疏肝理脾、清熱通里為主。為此，本課題組擬采用連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）聯(lián)合加味四逆散（疏肝理脾之要方）的方法治療HLAP患者，以期為HLAP的臨床規(guī)范化治療提供有益探索。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所有入組病例均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2019，沈陽）》［5］和《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2014年，天津）》［6］對(duì)HLAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證符合肝脾氣郁、實(shí)熱內(nèi)蘊(yùn)證。1）主癥：腹痛劇烈且硬滿拒按，痛處不移，可有大便燥結(jié)不通之象；2）次癥：躁擾不寧，胸悶不舒，發(fā)熱，小便短黃，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈弦數(shù)；或神疲乏力，胃內(nèi)嘈雜不安，納呆便溏，舌淡苔薄黃，脈弦緩）。排除其他致病因素如膽石癥、乙醇、腹部外傷或手術(shù)、自身免疫、藥物等引起的胰腺炎［7］。所有患者或家屬簽署知情同意書，試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并由專員對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)督。

1.2 臨床資料 研究對(duì)象為2017年1月至2018年6月于汕頭市中心醫(yī)院消化內(nèi)科確診的125例HLAP住院患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組61例與治療組64例。治療組男性48例，女性16例；年齡（40.74±4.65）歲；體質(zhì)量指數(shù)（26.79±5.23）kg/m2；起病時(shí)間（40.52±8.34）h。對(duì)照組男性44例，女性17例；體質(zhì)量指數(shù)（27.23±5.26）kg/m2；起病時(shí)間（42.48±9.41）h。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組按《中國急性胰腺炎診治指南（2019，沈陽）》［5］建議，給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、禁食、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、生長抑素持續(xù)靜脈泵入、質(zhì)子泵抑制劑、胰島素、改善微循環(huán)、抗凝、調(diào)脂、早期腸內(nèi)營養(yǎng)等內(nèi)科治療措施。同時(shí)聯(lián)合早期（48 h內(nèi)）CRRT治療：采用百特Aquarius，以股靜脈臨時(shí)血透導(dǎo)管為血管通路，必要時(shí)選擇頸內(nèi)靜脈，模式為CVVH或CVVHDF，抗凝劑為肝素，血流量、置換液速度、超濾量等根據(jù)患者的中心靜脈壓、尿量、浮腫、心率、血壓等情況確定。單次治療時(shí)間24～48 h，持續(xù)治療時(shí)間根據(jù)患者的恢復(fù)情況而定。治療組在照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味四逆散治療，組方：柴胡、白芍各20 g，枳實(shí)15 g，甘草10 g，黃芪15 g，金錢草 15 g，郁金 20 g，雞內(nèi)金 20 g，廣木香 20 g，生大黃20 g，芒硝20g，紅藤30 g，香附15 g。水煎取汁200 mL，早期經(jīng)胃管間隔6 h用注射器推入100 mL，夾管30 min后放開，情況好轉(zhuǎn)后改為每8小時(shí)1次胃管注入或口服，14 d為1療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床指標(biāo)：觀察腸鳴音、體溫、腹痛、腹脹、自行排便等臨床癥狀情況。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：三酰甘油（TAG）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血淀粉酶（AMS）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。3）觀察CT嚴(yán)重指數(shù)（MCTSI）評(píng)分、胃腸道癥狀評(píng)定量表（GSRS）評(píng)分、急性生理與慢性健康量表（APACHEⅡ）評(píng)分等各項(xiàng)評(píng)分情況；4）并發(fā)癥發(fā)生率：觀察胰腺假性囊腫、呼吸衰竭、肝衰竭、急性腎衰竭、胰腺膿腫、胰性腦病等發(fā)生情況，并發(fā)癥發(fā)生率=（并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)）/組內(nèi)總例數(shù)×100%。5）死亡率：死亡例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)×100%。6）復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)例數(shù)/（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）×100%。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：5 d內(nèi)臨床癥狀及陽性體征消失或緩解、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常。有效：10 d內(nèi)臨床癥狀及陽性體征消失或緩解、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常。無效：10 d病情無改善［包括臨床癥狀、體征仍明顯，TAG未降至安全范圍（＜5.65 mmol/L），WBC等無下降趨勢(shì)或繼續(xù)升高］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)收集采用Excel，采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用（%）表示計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料則以（）表示，用成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表1，表2。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與治療前相比，均有明顯改善（P＜0.01），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

表1 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

與本組治療前比較，**P＜0.01。下同

組別治療組（n=64）對(duì)照組（n=61）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TAG 15.17±5.74 3.68±0.32**14.91±5.69 4.37±0.64**TC 11.73±2.67 5.36±1.14**12.23±3.04 6.72±1.53**LDL-C 8.73±2.39 3.16±1.39**8.23±2.42 3.63±1.58**HDL-C 0.46±0.11 1.61±0.41**0.51±0.12 1.44±0.39**

表2 兩組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別治療組（n=64）對(duì)照組（n=61）時(shí)間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）19.71±5.54 7.45±2.19**19.15±5.21 8.74±2.54**AMS（U/L）352.51±36.42 87.63±12.59**349.41±38.31 94.47±13.18**CRP（mg/L）151.24±14.18 31.51±5.27**148.41±14.53 33.26±6.13**TNF-α（ng/L）141.43±23.37 43.46±7.51**136.78±23.11 51.73±9.26**

2.2 兩組治療前后MCTSI評(píng)分、GSRS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較 見表3。兩組治療后MCTSI評(píng)分、GSRS評(píng)分、APACHE II評(píng)分均較治療前顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），治療10 d后，治療組降低程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后MCTSI、GSRS、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后MCTSI、GSRS、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

與對(duì)照組治療后同期比較，△P＜0.05

組別治療組（n=64）對(duì)照組（n=61）時(shí)間治療前治療后5 d治療后10 d治療前治療后5 d治療后10 d MCTSI評(píng)分6.82±1.73 4.28±1.02*2.16±0.39**△6.73±1.82 4.89±1.19*3.09±0.43**GSRS評(píng)分74.33±11.37 42.92±6.84*18.53±3.34**△73.49±11.54 49.32±7.58*27.68±4.15**APACHEⅡ評(píng)分9.98±2.54 5.34±1.07*3.11±0.63**△9.11±1.97 6.06±2.06*3.94±1.21**

2.3 兩組臨床療效比較 見表4。兩組總有效率相當(dāng)（P＞0.05），治療組顯效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.4 兩組各項(xiàng)臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較 見表5。經(jīng)治療，治療組腸鳴音恢復(fù)、體溫復(fù)正、腹痛腹脹消失、自行排便時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組各項(xiàng)臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（d，±s）

表5 兩組各項(xiàng)臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（d，±s）

組別治療組對(duì)照組n 64 61腸鳴音4.47±0.83△5.93±1.45體溫2.87±0.46△4.02±0.86腹痛6.13±1.75△7.38±1.82腹脹5.51±1.16△6.82±1.49自行排便5.07±1.04△6.26±1.28

2.5 兩組并發(fā)癥、死亡及復(fù)發(fā)情況比較 治療組并發(fā)癥5例（7.81%），明顯低于對(duì)照組的11例（18.03%）（P＜0.05）。治療過程中，治療組死亡1例，對(duì)照組死亡4例，無顯著差異（P＞0.05）。治療組復(fù)發(fā)1例（1.79%），對(duì)照組復(fù)發(fā)8例（15.69%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

AP是消化內(nèi)科急危重癥，一旦轉(zhuǎn)為重癥則病情險(xiǎn)惡、發(fā)展迅猛，死亡率可達(dá)30%～40%［8］。HLAP的發(fā)病率逐年升高，廣東地區(qū)HLAP的發(fā)病率15年間升高了2.6倍［9］，漸成為膽源性胰腺炎之后的胰腺炎第2大病因。HLAP與TAG升高密切相關(guān)，好發(fā)于中青年，包括孕產(chǎn)婦和產(chǎn)褥期婦女，發(fā)病時(shí)血尿淀粉酶多升高不明顯，從而錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)，而患者往往臨床癥狀嚴(yán)重、進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致HLAP的重癥比例高于其他原因引起的胰腺炎。目前HLAP的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，尚無相關(guān)指南和診療規(guī)范發(fā)布，治療方案還存在較大爭議。為此，本課題組從HLAP的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，針對(duì)性的采用CRRT聯(lián)合加味四逆散對(duì)HLAP患者進(jìn)行干預(yù)，以期為HLAP的臨床規(guī)范化治療提供有益探索。

CRRT是臨床搶救時(shí)常用而且有效的血液凈化技術(shù)之一［10］，其利用吸附、對(duì)流等方式將各種代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)等從體內(nèi)清除［11］。另外，其可非選擇性清除炎癥介質(zhì)，使介質(zhì)峰濃度下降，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)過程，繼而達(dá)到免疫平衡狀態(tài)［12］。它具有穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)、清除炎性介質(zhì)、降低炎癥反應(yīng)、重建體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境及維持體液平衡等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于SAP、急性腎衰竭、藥物/毒物中毒、膿毒血癥、頑固性心力衰竭等領(lǐng)域。患者的預(yù)后與CRRT介入治療的時(shí)機(jī)關(guān)系密切［13］，何時(shí)介入治療能發(fā)揮最佳效果目前仍缺少指南和診療規(guī)范指導(dǎo)，目前多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)早期即起病48 h內(nèi)進(jìn)行CRRT介入治療安全、有效。

中醫(yī)學(xué)沒有“急性胰腺炎”的準(zhǔn)確記載，根據(jù)其主要癥狀可將其歸入“胰癉”“腹痛”“胃脘痛”等疾病的范疇。AP病因多樣且病機(jī)復(fù)雜，多由酒食不節(jié)、情志不舒、感受外邪等因素導(dǎo)致濕、熱、瘀、毒之邪蘊(yùn)結(jié)中焦，進(jìn)而引起AP發(fā)?。?4］。病機(jī)關(guān)鍵是“肝脾氣郁，實(shí)熱內(nèi)蘊(yùn)”的實(shí)證，故治療應(yīng)以疏肝理脾、清熱通里為主。四逆散是源于《傷寒論》的一劑名方，為疏肝理脾之要方，柴胡既可升發(fā)陽氣，又可疏肝解郁；芍藥可以斂陰、養(yǎng)血，與柴胡合用，可防止其升散之力傷及陰液；枳實(shí)可以理氣、泄熱，與芍藥相配，又可調(diào)和氣血；甘草則可調(diào)和諸藥之性，以切合病機(jī)。大黃與芒硝可使胰液排泄通暢，從而縮短病程，但需注意其精準(zhǔn)用量，應(yīng)以患者每日排便2～3次為宜。黃芪有益氣、托毒、排膿之效，故用黃芪15 g以增強(qiáng)療效、縮短病程。雞內(nèi)金、廣木香、金錢草等有加速膽汁排出之效，能促使胰腺功能盡快好轉(zhuǎn)。四逆散臨床治療范圍非常廣泛，涉及多個(gè)系統(tǒng)疾病，但以消化系統(tǒng)疾病為最多，尤以慢性胃炎、功能性消化不良多見。另外，臨床上四逆散亦被用于治療高脂血癥［15］和急性胰腺炎［14，16］，并取得不錯(cuò)的療效。從理論上推測(cè)聯(lián)合CRRT和加味四逆散治療HLAP應(yīng)有較好的療效，但這方面的治療經(jīng)驗(yàn)并不多。

目前，國內(nèi)外并未有關(guān)于應(yīng)用CRRT聯(lián)合加味四逆散治療HLAP的相關(guān)報(bào)道。本研究從HLAP的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，在AP內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用CRRT聯(lián)合加味四逆散治療125例HLAP患者，結(jié)果顯示，本療法能治能縮短胰腺炎病程，減輕患者痛苦，降低并發(fā)癥發(fā)生率與復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。