參附注射液對膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇臨床療效的Meta分析*

尹明新 張維杰 陳 璐 王宏晶 周靜靜 徐 潔△

（1.山東省青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東 青島 266034；2.山東省海陽市中醫(yī)醫(yī)院，山東 海陽265100）

膿毒癥休克（septic shock）也稱感染性休克，是全身循環(huán)系統(tǒng)血液的再分布，靜脈床血容量增多，有效循環(huán)血容量下降，是在給予足夠的液體復(fù)蘇等搶救治療后，仍然存在組織灌注低于正?；蛘咂鞴俟δ苷系K情況的一種全身性疾病，具有發(fā)病率高、發(fā)病迅速、病死率高等臨床特點(diǎn)［1-2］。近年，隨著醫(yī)療水平的迅速發(fā)展，《嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南》及其修訂版使膿毒癥休克早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）在臨床得到了全面的推廣和應(yīng)用。毒癥休克在中醫(yī)理論體系中屬于“厥證”“脫證”等范疇。古驗(yàn)方參附湯，為峻補(bǔ)陽氣之劑，被后世醫(yī)家研發(fā)為參附注射液。參附注射液逐漸成為拯救膿毒癥休克患者藥物的有力手段之一。文獻(xiàn)報道，參附注射液在治療膿毒癥休克早期液體復(fù)蘇中具有一定的療效［3］，并且毒副作用小［4］，同時與西藥聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用［5-7］。為進(jìn)一步研究加用參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇的臨床療效，本研究選擇Meta分析的方法對相關(guān)報道進(jìn)行文獻(xiàn)研究，以期用客觀數(shù)據(jù)提供更為可靠的結(jié)論和循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)［8］（RCT）。（2）研究對象：有明確感染灶；有全身炎癥反應(yīng)存在；收縮壓低于90 mmHg或較原來基礎(chǔ)值下降40 mmHg，經(jīng)液體復(fù)蘇后1 h不能恢復(fù)組織灌注或需血管活性藥物維持血壓；伴有器官組織的低灌注；血培養(yǎng)可能有致病微生物生長。（3）對照措施及干預(yù)措施：對照組為對照措施組，按照《成人嚴(yán)重感染及感染性休克血流動力學(xué)監(jiān)測及支持指南（2006）》［9］中集束化治療及早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）方案；參附組為干預(yù)措施組，在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療同時加用參附注射液治療；對照組采用等量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液作為對照。（4）結(jié)果及測量指標(biāo)：包含24 h后平均動脈壓（MAP）、乳酸（LAC），28 d死亡率中至少一項。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)、動物文獻(xiàn)、無全文文獻(xiàn)；治療組與對照組設(shè)置不符合標(biāo)準(zhǔn)；療效評價不明確的文獻(xiàn)；統(tǒng)計方法不當(dāng)或無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pub Med、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）等數(shù)據(jù)庫，2008年12月31日至2018年12月31日。主題=膿毒性休克or主題=感染性休克or主題=膿毒癥休克or主題=感染休克and主題=參附注射液and主題/關(guān)鍵詞=隨機(jī)and發(fā)表時間between 2008-12-31，2018-12-31 and（精確匹配）。

1.3 納入文獻(xiàn)的篩選 文獻(xiàn)的檢索由2位研究者嚴(yán)格參照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，對于有分歧的文獻(xiàn)請第3位評價者進(jìn)行綜合分析、指導(dǎo)是否能夠納入，將所有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，再根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的方法學(xué)專家、編輯和系統(tǒng)評價員共同制定的新的“偏倚風(fēng)險評估”工具［10］（the Cochrane collaboration′s tool for assessing risk of bias）對本文納入的參考文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本文統(tǒng)計分析應(yīng)用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的Review Manager 5.3軟件，根據(jù)文獻(xiàn)結(jié)果指標(biāo)的數(shù)據(jù)類型確定Meta分析方法，二分類類型數(shù)據(jù)資料采用相對危險度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性數(shù)據(jù)資料采用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示。具體流程見圖1。

圖1 Meta分析流程圖

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 見圖2。經(jīng)過檢索共收集不同數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn) 189篇，其中 PubMed（n=4）、CNKI（n=72）、VIP（n=63）、CSPD（n=50）。導(dǎo)入NoteExpress進(jìn)行初步篩選，最終共納入 Meta分析文獻(xiàn)（n=15）［11-25］，全部為RCT試驗(yàn)研究。

圖2 Meta分析納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析文獻(xiàn)基本特征 見表1。根據(jù)檢索策略及文獻(xiàn)篩選原則最終入選研究的文獻(xiàn)為15篇。

2.3 基線可比性 本文所納入的15篇Meta分析文獻(xiàn)均有對參附組與對照組，年齡、性別、感染部位、進(jìn)入實(shí)驗(yàn)前病例進(jìn)行病情評估及治療上除研究因素參附注射液的使用外其他均符合對照實(shí)驗(yàn)設(shè)計，并均對以上臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量方法學(xué)評價 見圖3，圖4。對納入Meta分析的15篇文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)新的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

圖3 15篇納入Meta分析文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險比例圖

圖4 15篇納入Meta分析文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.5 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇臨床療效指標(biāo)中MAP的比較 見圖5，圖6。6篇文獻(xiàn)［15，19-21，24-25］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者24 h后MAP的變化，對其進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示研究資料不具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.00001，I2=91%）。因此，合并效應(yīng)量均數(shù)差（MD）無法采用固定效應(yīng)模型分析，對其進(jìn)行亞組分析后第一亞組（異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.00001，I2=97%）仍具有明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，MD合并=6.62，其95%CI=2.10～11.13，統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=2.87，P=0.004，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇治療時加用參附注射液較標(biāo)準(zhǔn)治療MAP變化有明顯差別。

圖5 參附組與對照組24 h MAP亞組Meta分析

圖6 參附組與對照組24 h MAP Meta分析

2.6 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇臨床療效指標(biāo)中Lac的比較 見圖7，圖8。10篇文獻(xiàn)［13-15，18-22，24-25］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者24 h后Lac的變化，對其進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示研究資料不具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.0001，I2=77%）因此，合并效應(yīng)量均數(shù)差（MD）無法采用固定效應(yīng)模型分析，對其進(jìn)行亞組分析后第1亞組（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.91，I2=0%）、第2亞組（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.08，I2=45%），可以認(rèn)為第2亞組仍具有低度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，MD合并=-0.72，其95%CI=-1.10～-0.33，統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=3.67，P=0.0002，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇治療時加用參附注射液較標(biāo)準(zhǔn)治療Lac變化有明顯差別。

圖7 參附組與對照組24 h Lac亞組Meta分析

圖8 參附組與對照組24 h Lac Meta分析

2.7 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇臨床療效指標(biāo)中死亡率的比較 見圖9。8篇文獻(xiàn)［11，14，17-18，20，22-24］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者28 d死亡率的變化，對其進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示研究資料具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.88，I2=0%），因此，合并效應(yīng)量相對危險度（RR）采用固定效應(yīng)模型分析，RR合并=0.84，其95%CI=0.70～1.00，統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=1.94，P=0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復(fù)蘇治療時加用參附注射液較標(biāo)準(zhǔn)治療28 d死亡率變化有差別。

圖9 參附組與對照組28 d死亡率Meta分析

2.8 發(fā)表性偏倚 見圖10。觀察8篇文獻(xiàn)［11，14，17-18，20，22-24］對 28 d 死亡率的 Meta分析，可以發(fā)現(xiàn)漏斗圖不是均勻?qū)ΨQ分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖10 參附組與對照組28 d死亡率Meta分析漏斗圖

3 討論

休克我們可分為低血容量性休克、心源性休克、梗阻性休克、分布性休克4大類。膿毒癥休克屬于分布性休克的范疇，是全身循環(huán)系統(tǒng)血液的再分布，靜脈床血容量增多，有效循環(huán)血容量下降，是在治療重癥膿毒癥患者時給予足夠的液體復(fù)蘇等搶救治療后，仍然存在組織灌注低于正?；蛘咂鞴俟δ苷系K情況的一種全身性疾病，具有發(fā)病率高，發(fā)病迅速，病死率高等臨床特點(diǎn)。膿毒癥休克常表現(xiàn)為昏不知人、手冷肢撒、面無血色、皮膚花斑、脈細(xì)數(shù)或脈微欲絕，治法以益氣、回陽、固脫，選方參附湯加減。參附注射液源于古方“參附湯”，人參具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津止渴、安神益智的功效；附子具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛的作用?！夺t(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》記載“補(bǔ)后天之氣無如人參，補(bǔ)先天之氣無如附子，此參附湯之所由立也。二臟虛之微甚，參、附量為君主。二藥相須，用之得當(dāng)，則能瞬息化氣于烏有之鄉(xiāng)，頃刻生陽于命門之內(nèi)，方之最神捷者也”。附子具有益氣、回陽、固脫的功效，主要用于陽氣暴脫引起的厥脫之癥，在膿毒癥休克的治療上具有良好的效果。根據(jù)中西醫(yī)對膿毒癥休克的認(rèn)識，我們可從中得出結(jié)論，西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)治療是努力提升組織有效灌注、保護(hù)重要臟器的功能；中醫(yī)參附注射液有益氣回陽之效，增強(qiáng)人體正氣，提升臟器功能，通過本文的分析也證實(shí)了在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的同時，中醫(yī)辨證論治加用參附注射液有利于提高膿毒癥休克的治療療效。

循證醫(yī)學(xué)的概念是20世紀(jì)90年代初由加拿大臨床流行病學(xué)家 David Sackett［26］提出，Cochrane協(xié)作網(wǎng)建立于1993年國際，1995年美國醫(yī)學(xué)會和英國醫(yī)學(xué)雜志聯(lián)合創(chuàng)辦了《循證醫(yī)學(xué)》雜志［27］。嚴(yán)格遵循科學(xué)證據(jù)、主張匯總將不同醫(yī)師的個人經(jīng)驗(yàn)，然后運(yùn)用科學(xué)的方法進(jìn)行統(tǒng)計，制定出符合疾病診療規(guī)范的科學(xué)依據(jù)，服務(wù)于臨床。

本研究的局限之處歸納為以下幾點(diǎn)：1）樣本量估算不足，可能會導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)；2）文獻(xiàn)質(zhì)量評價，大部分文獻(xiàn)僅僅提及應(yīng)用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，但并未提及準(zhǔn)確隨機(jī)方法，而盲法也未提及；3）通過觀察倒漏斗圖兩側(cè)并不絕對對稱，故此次系統(tǒng)評價存在發(fā)表偏倚。

本文Meta分析結(jié)果顯示，參附組治療膿毒癥休克早期液體復(fù)蘇療效優(yōu)于對照組，但由于條件限制，本文納入文獻(xiàn)療效結(jié)果指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一、不良反應(yīng)監(jiān)測相對較少等原因均可能對本次Meta分析結(jié)果造成影響，仍需要進(jìn)一步開展大樣本量、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究，以便獲得加用參附注射液治療本病的高質(zhì)量證據(jù)。通過本文做出以下呼吁：1）重視樣本量的估計，以減少工作量、節(jié)約醫(yī)療資源；2）明確隨機(jī)方法及盲法處理，增加高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量。