兒童支氣管黏液表皮樣癌一例并誤診分析

陶紅艷，馬甜甜，萬毅新，王 虹，黃暉蓉

蘭州大學第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730000

支氣管黏液表皮樣癌常發(fā)生于主支氣管、葉支氣管或段支氣管[1]，是一種非常少見的肺部惡性腫瘤，約占原發(fā)性肺癌的0.1%～0.2%[2]。支氣管黏液表皮樣癌兒童報道少見，由于其臨床癥狀不典型，易被漏診和誤診。蘭州大學第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科于2017年6月至2019年6月間收治了1例被反復誤診為肺炎的13歲支氣管黏液表皮樣癌患兒，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

患兒，女，13歲，因“間斷咳嗽、咳痰6年余，加重伴發(fā)熱2月”于2017年6月29日入院。6年前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，反復發(fā)作，在當?shù)蒯t(yī)院多次胸部X線檢查，診斷“肺炎”，給予抗生素治療可好轉(具體用藥不詳)。入院前1年患者咳嗽、咳痰較前加重，2月前出現(xiàn)咳嗽、咳黃痰，痰中帶少量鮮紅色血絲，發(fā)熱，最高體溫達39℃，伴寒戰(zhàn)、乏力、氣短，活動后明顯，右側胸部牽拉性疼痛，咳嗽及吸氣時明顯。曾就診于當?shù)蒯t(yī)院，胸部X線檢查示右肺中下葉肺炎，予以“哌拉西林他唑巴坦”、“氨溴索”對癥治療，效果欠佳，患者及家屬為求進一步診治入我院。入院查體：體溫 36.5℃，脈搏 113次/min，呼吸20次/min，血壓103/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，自主體位，口唇無發(fā)紺，氣管居中，右下肺呼吸音明顯減低，雙肺未聞及濕羅音，心律齊，心音有力，未聞及雜音。血清學檢查：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)4.58 ng/ml，神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)27.51 ng/ml。 胸部CT示氣管縱膈居中，右肺中間段支氣管管壁局部增厚，鄰近可見軟組織腫塊凸入腔內(nèi)，其內(nèi)可見斑片狀高密度影(圖1)，平掃CT值約63HU，大小約3.1 cm×3.5 cm×3.5 cm，邊界欠清，增強后雙期CT值分別為167、128HU(圖2)；右肺下葉可見團塊狀實變影，右側胸膜肥厚，未見胸腔積液，右側腋窩可見多發(fā)腫大淋巴結，肺門及縱膈內(nèi)未見腫大淋巴結。CT診斷：右肺中間段支氣管腫瘤，右肺下葉阻塞性肺不張，右側腋窩淋巴結增大。氣管鏡檢查示右中間段開口處可見菜花樣腫物部分阻塞管腔(圖3、4)，腫物表面凹凸不平，血供豐富，活檢質(zhì)脆出血明顯，氣管鏡可勉強進入右中葉管腔，右中葉管腔通暢，右下葉被腫物完全阻塞。遂于氣管鏡下行高頻電凝切除部分瘤體，經(jīng)治療后腫物較前縮小，距右上葉與右中間段分嵴2 cm。病理診斷：(右中間段)惡性腫瘤，考慮腺樣囊性癌(圖5)。免疫組織化學染色：癌細胞示：CKp(+)、CK8/18(+)，CK7(+)，TTF- 1(-)，NapsinA(-)，CK5/6(-)，P63(-)，Syn(-)，SMA(-)、Calponin(-)，CD68(-)，ALK(D5F3)(-)，Ki- 67陽性細胞數(shù)5%?；颊咿D胸外科行右肺中下葉切除術伴腋窩、縱隔、肺門淋巴結清掃術，術后病理示腫物大小約3 cm×2.5 cm×2.5 cm，中間有囊性結構及實性細胞島組成，囊性結構有黏液細胞構成，腔內(nèi)含黏液，伴鈣鹽沉積；實性細胞島中見中間型細胞和鱗狀細胞，核分裂像少見(圖6)。病理診斷：黏液表皮樣癌，支氣管切緣未見癌侵及，多組淋巴結未見癌轉移。免疫組織化學染色：癌細胞示CK7+++，CK8/18+++，CEA+++，EMA灶+，TTF- 1-，CK5/6-，NapsinA-，Calponin-，SMA-，S- 100-，p63-，Ki- 67<10%+。術后定期隨診，恢復良好，隨訪至今2年無復發(fā)(圖7、8)。

圖1 胸部CT示氣管縱膈居中，右肺中間段支氣管管壁局部增厚，鄰近可見軟組織腫塊凸入腔內(nèi)，其內(nèi)可見斑片狀高密度影

圖2 平掃CT值約63HU，大小約3.1 cm×3.5 cm×3.5 cm，邊界欠清，增強后雙期CT值分別為167、128HU

圖3 氣管鏡檢查示右中間段開口處可見菜花樣腫物部分阻塞管腔

圖4 氣管鏡檢查示腫物表面凹凸不平，血供豐富

圖5 (右中間段)惡性腫瘤，考慮腺樣囊性癌(HE，×100)

圖6 術后病理示腫物由囊性結構及實性細胞島組成，囊性結構由黏液細胞構成，腔內(nèi)含黏液，伴鈣鹽沉積；實性細胞島中見中間型細胞和鱗狀細胞，核分裂像少見(HE，×200)

圖7 術后定期隨診，胸部CT示恢復良好，隨訪至今2年無復發(fā)

圖8 術后定期隨診，氣管鏡檢查示恢復良好，隨訪至今2年無復發(fā)

討 論

黏液表皮樣癌是好發(fā)于涎腺的惡性腫瘤，主要由表皮樣細胞、黏液細胞和中間細胞組成[3- 4]，多源于腮腺、頜下腺和小唾液腺[5]，原發(fā)于肺和支氣管的極少見。支氣管黏液表皮樣癌發(fā)病年齡較小，多見于中青年人群，近50%患者30歲之前發(fā)病，20%患者20歲之前發(fā)病[6]，無男女性別差異。以往兒童支氣管黏液表皮樣癌報道少見，但近年來兒童發(fā)病率有上升趨勢。支氣管黏液表皮樣癌臨床癥狀不典型，與腫瘤引起氣管支氣管刺激或阻塞有關，多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發(fā)熱等，常反復并加重[7- 8]。但這些表現(xiàn)均為呼吸系統(tǒng)疾病常見臨床癥狀，無顯著特異性，因此容易被誤診和漏診。本例患兒反復咳嗽咳痰并加重，反復被誤診為肺炎，誤診時間長達6年。

1952年，Smetana等[9]首次報道了支氣管黏液表皮樣癌，該病發(fā)病率低，臨床罕見，尤其兒童多為個案報道[10- 17]，因為肺腫瘤在兒童和青少年時期很少發(fā)生，通常不在臨床考慮范圍內(nèi)，這可能導致診斷延遲，臨床醫(yī)生多對此病認識不足。支氣管黏液表皮樣癌臨床癥狀不典型，20%患者無癥狀，臨床表現(xiàn)與腫瘤引起氣管支氣管刺激或阻塞有關，多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、發(fā)熱等，也有部分患者出現(xiàn)胸痛、液氣胸[12，14]，但這些癥狀無特異性。支氣管黏液表皮樣癌分化程度不同，病程長短不一，部分中高分化腫瘤生長緩慢，病程可達數(shù)年，腫瘤并發(fā)阻塞性肺炎反復發(fā)作，掩蓋原發(fā)?。恍夭縓線檢查不敏感，很少有價值，不能早期發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)病變，僅能提示遠端肺不張或阻塞性肺炎。因此，國內(nèi)外學者認為對于有長期刺激性咳嗽、反復同一肺段肺炎的患者，不論年齡大小，均應詳細檢查以排除支氣管黏液表皮樣癌的可能性，以免誤診及漏診。

X線檢查對支氣管黏液表皮樣癌診斷敏感性較低，影像學檢查主要依靠CT。該病多發(fā)生于葉或段支氣管，包括右中間段支氣管，發(fā)生在氣管、主支氣管或小支氣管的非常少見[18]。支氣管黏液表皮樣癌CT多表現(xiàn)為肺門或近肺門處圓形或類圓形腫塊，部分有分葉[19]；部分腫塊內(nèi)有鈣化，比例高于其他腫瘤；多數(shù)腫塊呈明顯強化，少數(shù)輕度強化；多數(shù)伴有阻塞性肺炎、肺不張等征象[2，20- 21]。單從影像上很難確定腫塊在支氣管腔內(nèi)的確切位置，尤其是段及段以下支氣管，很容易出現(xiàn)漏診；當腫塊表現(xiàn)為孤立性結節(jié)時與肺部其他惡性結節(jié)或良性病變很難區(qū)分，容易出現(xiàn)誤診現(xiàn)象。CT檢查有利于早發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)病變，但依然缺乏特異性。本例患兒曾在當?shù)蒯t(yī)院反復X線檢查，表現(xiàn)為右肺肺炎，未發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)病變。在我院CT檢查見右肺中間段支氣管管壁局部增厚，鄰近可見軟組織腫塊凸入腔內(nèi)，其內(nèi)可見斑片狀高密度影，多考慮鈣化，并有右肺下葉阻塞性肺炎，這些表現(xiàn)均與報道一致[22- 23]。

支氣管鏡檢查是早發(fā)現(xiàn)并確診支氣管黏液表皮樣癌的重要手段，其對早期隱匿性病變發(fā)現(xiàn)、確定病變部位及通過活檢明確病理診斷有重要意義[24]。因此對不明原因刺激性咳嗽、痰中帶血者，同一肺段反復發(fā)生肺炎的患者，可行支氣管鏡檢查。但支氣管黏液表皮樣癌的組織學成份復雜，氣管鏡下活檢小標本有時候對確診存在困難，需要手術切除標本明確診斷。曾有報道支氣管黏液表皮樣癌在氣管鏡下活檢標本誤診為腺鱗癌[24]。本例患兒氣管鏡下活檢組織病理診斷支氣管腺樣囊性癌，術后標本明確診斷支氣管黏液表皮樣癌。

目前支氣管黏液表皮樣癌首選的、最有效的治療辦法是手術切除[25]，術后生存期長，多數(shù)在腫瘤完整切除后不再復發(fā)。手術切除方式包括肺葉切除術、支氣管袖狀切除、局部切除、內(nèi)窺鏡切除及YAG激光切除。文獻報道多采用肺葉切除術[7]。支氣管鏡下腫瘤切除術雖然創(chuàng)傷小，但無法保證手術效果，術后有復發(fā)的風險，而且缺乏術后生存期的相關研究。支氣管黏液表皮樣癌對放療、化療不敏感，但對于高度惡性的腫瘤術后輔以化療預后較好[26]。已經(jīng)有淋巴結轉移不能手術的患者可選擇放化療，但有效性有待進一步研究。近年基因檢測和靶向治療成為支氣管黏液表皮樣癌新的研究治療熱點。人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變多見于肺腺癌，支氣管黏液表皮樣癌EGFR突變少見，但研究發(fā)現(xiàn)，即使沒有EGFR突變，但患者服用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療后獲益[27]。支氣管黏液表皮樣癌屬于罕見病例，應用EGFR-TKI治療病例數(shù)少，EGFR-TKI治療支氣管黏液表皮樣癌的有效性及機制還需進一步研究證實。