超聲模型在甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測中的應用

田曉琦，羅渝昆，張 穎，宋 青，任 玲，張 艷，姜 波

1南開大學醫(yī)學院影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)，天津 300071 2中國人民解放軍總醫(yī)院超聲科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是一種預后良好的疾病，但其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達24.1%～64.1%[1- 3]，預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central compartment lymph node dissection，CLND)一直存在較大爭議[4- 6]。由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的解剖位置較復雜且受氣管內(nèi)氣體回聲的干擾，超聲檢查對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central compartment lymph node metastasis，CLNM)的檢出率非常有限，據(jù)報道敏感性僅為10.9%～36.2%[7]。如何于術(shù)前進行風險評估，篩選出最有可能發(fā)生CLNM的患者，對治療方式的選擇尤為重要。本研究旨在聯(lián)合患者臨床特點及超聲特征，構(gòu)建預測PTC CLNM的量化模型，為下一步開展基于風險分層的PTC治療決策提供依據(jù)。

資料和方法

資料來源2018年1月至2019年1月首次行甲狀腺癌手術(shù)并于術(shù)前在中國人民解放軍總醫(yī)院超聲科行超聲檢查的患者。入選標準：(1)術(shù)前經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)至少1個疑似惡性結(jié)節(jié)，并行穿刺活檢證實為惡性；(2)于我院接受初次甲狀腺手術(shù)(腺葉切除或任何類型的甲狀腺切除術(shù))并行CLND；(3)術(shù)后病理證實為PTC；(4)術(shù)前未接受其他治療；(5)術(shù)前3個月內(nèi)于我院超聲科接受甲狀腺超聲檢查且圖像信息完整。排除標準：(1)術(shù)后病理類型非PTC；(2)未清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；(3)發(fā)生淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移，即側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移；(4)有頭頸部放射治療史及遠處轉(zhuǎn)移；(5)合并其他部位惡性腫瘤的患者；(6)患者超聲圖像信息不全。共有577例患者入選，其中，男148例(25.6%)，女429例(74.4%)，平均年齡(43.8±11.4)歲(15～78歲)，結(jié)節(jié)平均最大徑(1.13±0.69)cm(0.3～5.1 cm)。根據(jù)相同的入排標準，從2019年2月至7月于我院行甲狀腺癌手術(shù)患者中篩選出278名患者納入驗證組，其中，男71例(25.5%)，女207例(74.5%)，平均年齡為(43.1±10.6)歲(16～76歲)，結(jié)節(jié)平均最大徑(1.45±0.63)cm(0.4～5.5 cm)。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

超聲檢查常規(guī)超聲檢查采用IU22型超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)，探頭頻率7～12 MHz；Siemens S2000超聲診斷儀(德國西門子公司)，頻率為7～12 MHz。檢查時患者取平臥位，對患者甲狀腺雙側(cè)腺體及峽部和頸部各區(qū)進行常規(guī)掃查。記錄患者資料，臨床指標包括患者年齡、性別；超聲指標包括腫瘤多灶性(單灶、多灶)，腫瘤最大徑(D≤1 cm，1 cm2 cm)，其中多灶腫瘤中結(jié)節(jié)大小按最大腫瘤的最大徑分類，縱橫比(橫切面：<1或≥1)、腫瘤位置分為左葉、右葉、峽部，上部(按1/3劃分)、中部(縱切面)、下部，內(nèi)側(cè)、中部(橫切面)、外側(cè)，是否合并橋本甲狀腺炎，腫瘤是否接觸相鄰被膜，結(jié)節(jié)內(nèi)是否伴微鈣化，微鈣化在腫瘤內(nèi)是否呈彌漫性分布，血流分級(參照Adler分級標準：0級：無明顯血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部無明顯血流顯示；1級：少量血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部可見1～2個點狀或短棒狀血流；2級：中等血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部見3～4個點條狀或1條清晰的長條狀血流信號；3級：豐富血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部見5個以上點狀血流，或2條以上長條血流[8])，并記錄術(shù)前中央淋巴結(jié)的超聲評估情況。在預先不知道病理結(jié)果的情況下，由2名具有中級以上職稱的超聲醫(yī)師對每個患者聲像圖進行重新判讀；當2名醫(yī)生判讀結(jié)果出現(xiàn)不一致時，協(xié)商一致后記錄判讀結(jié)果。

CLNM評價方法以代入模型所得危險評分為檢驗變量，以術(shù)后病理結(jié)果為金標準，構(gòu)建受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，確定靈敏度與特異度之和最大時的診斷臨界值。以此臨界值為標準，評估PTC患者CLNM情況。當把患者資料代入模型得出結(jié)果大于或等于臨界值時，該患者記為陽性，即提示其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估為轉(zhuǎn)移。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0及STATA 15.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，分類變量用率或比描述，兩組間率的比較采用χ2檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸分析；模型評估臨界點的確定采用ROC曲線，診斷臨界點選擇靈敏度和特異度之和最大時的數(shù)值；以術(shù)后病理診斷為金標準，計算診斷試驗四格表資料的靈敏度、特異度和約登指數(shù)；統(tǒng)計學顯著性設為0.05，均為雙側(cè)。

結(jié) 果

577例患者中，有262例(45.4%)經(jīng)手術(shù)病理證實發(fā)生CLNM，CLNM組與非CLNM組患者在年齡(χ2=25.885，P<0.001)、性別(χ2=30.402，P<0.001)、結(jié)節(jié)數(shù)目(χ2=4.172，P=0.041)、結(jié)節(jié)最大徑(χ2=75.939，P<0.001)、與被膜關(guān)系(χ2=16.942，P<0.001)、伴微鈣化(χ2=59.426，P<0.001)及血流分級(χ2=43.320，P<0.001)方面差異均有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 建模組患者臨床特點及超聲特征的單因素分析[n(%)]

將建模組PTC患者所有資料均納入Logistic回歸分析，通過逐步向前向后法，以赤池信息量準則為標準篩選最優(yōu)模型，最終納入患者性別(P<0.001)、年齡45～55歲(P=0.004)，≥55歲(P=0.003)、結(jié)節(jié)最大徑1～2 cm(P<0.001)、最大徑>2 cm(P=0.008)、結(jié)節(jié)多灶性(P=0.029)、合并微鈣化(P=0.019)、微鈣化呈彌漫性分布(P=0.001)和血流分級2～3級(P=0.002)構(gòu)建預測模型方程(表2)，進入模型的變量均設為啞變量。建模組的校對曲線顯示，CLNM預測概率與實際CLNM概率擬合度較好，AUC為0.78(95%CI：0.74～0.82)(圖1)。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

A.預測模型在建模組中的ROC曲線；B.預測模型在建模組中的校對曲線

驗證組278例患者中，有140例(50.36%)經(jīng)手術(shù)病理證實發(fā)生CLNM，將驗證組患者參數(shù)代入模型，計算每個患者發(fā)生CLNM的概率即危險評分，以術(shù)后病理為金標準，所得AUC為0.70(95%CI：0.67～0.76)，因此模型具有較好的預測效能(圖2)。采用ROC曲線確定診斷臨界點，當危險評分為0.35時，此模型預測CLNM的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為 73.5%、61.7%和0.352。

A.預測模型在驗證組中的ROC曲線；B.預測模型在驗證組中的校對曲線

討 論

關(guān)于PTC的預防性CLND，一部分學者認為可降低其復發(fā)率，并且可改變部分患者的TNM分期[9]，影響術(shù)后復發(fā)風險評估及I131治療決策[6]。另一部分認為目前仍缺乏足夠的證據(jù)表明預防性CLND在降低復發(fā)率和改善預后等方面有益，而且會增加潛在的手術(shù)風險[10]。因此針對PTC患者CLNM的可能性進行風險分層是很有必要的。

本研究結(jié)果顯示，較大體積或多灶性結(jié)節(jié)發(fā)生CLNM的可能性更大，這些因素已在多項研究中得到證實[11- 13]。此外，年輕及男性均對CLNM具有較高的預測作用[14]。作為術(shù)前工具，模型的預測性能依賴超聲檢查的準確性，Zhao等[15]將PTC患者腫瘤大小的超聲測量與病理進行了比較，發(fā)現(xiàn)超聲的判斷比較準確，與病理測量具有良好的相關(guān)性。一項針對多灶性PTC的研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)病灶在75.9%病例中都能被準確識別[13]，超聲檢查確定的多灶性與組織病理學結(jié)果比較無統(tǒng)計學差異，因此基于超聲特征的預測模型是相對準確且穩(wěn)定的。此外本研究發(fā)現(xiàn)，富血供PTC病灶容易發(fā)生CLNM，其機制可能與血管內(nèi)皮生長因子過表達相關(guān)[16]，隨著結(jié)節(jié)增大瘤內(nèi)血管受各種血管生成因子的誘導而快速增殖，形成大量紊亂的血管網(wǎng)，血供逐漸豐富PTC血管生成越活躍，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。本研究還發(fā)現(xiàn)，微鈣化尤其是彌漫性分布微鈣化的存在與CLNM高度相關(guān)，病灶內(nèi)伴有彌漫性微鈣化的患者，86.27%均發(fā)生了CLNM。Bai等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PTC中砂礫體的存在與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期具有顯著相關(guān)性，砂礫體在超聲上主要表現(xiàn)為微鈣化，有微鈣化存在的腫瘤中一些細胞因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白- 1、骨橋蛋白等呈高表達[18]，與PTC侵襲性相關(guān)。因此，超聲征象在一定程度上可反映PTC的病理生物學行為，有助于預測PTC的侵襲性。目前，有多個研究報道PTC CLNM的高危因素[19-20]，然而這些研究結(jié)果各有不同，也存在廣泛爭議，而且應用的一些指標如腺外侵犯、癌細胞分化程度等僅能通過術(shù)后病理得知，術(shù)前評估的價值有限。

綜上，本研究建立的預測模型是基于患者術(shù)前可確定的臨床及超聲特征進行評分，危險評分為0.35時模型預測CLNM的靈敏度為73.5%，遠高于超聲檢查的敏感度。本課題組還將就此模型開發(fā)在線應用程序，進一步推進PTC患者的個性化精準診治。本研究的局限性在于，此模型的建立基于單中心樣本的回顧性分析，下一步需開展多中心、前瞻性驗證。