超聲造影對甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺外侵犯的診斷價值

蔡 倩，羅渝昆，李 鑫，蘭 雨，張 艷

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 1超聲診斷科 2介入放射科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌最常見的病理類型。盡管PTC具有惰性生物學特性[1]，然而，當PTC發(fā)生甲狀腺外侵犯(extrathyroidal extension，ETE)時，患者預后較差[2-3]。有研究表明，PTC合并ETE者，術后復發(fā)率和死亡率增加兩倍[4]。此外，PTC是否發(fā)生ETE是決定腫瘤TNM分期和手術方案的重要參考因素，準確的術前診斷有助于指導手術入路和隨后的臨床處理[5]。因此，提高診斷ETE的準確性極為重要。目前，常規(guī)超聲(ultrasound，US)是診斷ETE的主要影像學檢查方法，但存在靈敏度、特異度與準確度較低等不足[6]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能夠更好地反映病灶的血供及周圍浸潤情況。因此，本研究評估了CEUS對ETE的診斷價值，以期為PTC患者是否存在ETE提供一種更準確的影像學檢查方法。

資料和方法

資料來源2017年4月至2019年4月在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心行手術治療且病理結果為PTC的患者。入選標準：(1)病理證實為PTC；(2)留取圖像完整，陽性結節(jié)橫切面和縱切面均留圖；(3)超聲觀察結節(jié)與手術病理定位結節(jié)一致。排除標準：(1)有甲狀腺外傷等非腫瘤侵犯原因導致的被膜破壞、中斷者；(2)甲狀腺結節(jié)行局部消融治療者；(3)伴有亞急性甲狀腺炎或曾接受過甲狀腺腫瘤手術，致被膜處局部瘢痕形成者；(4)病理結果不明確被膜是否侵犯者。共有172例患者入選，其中，男49例，女123例，平均年齡(43.45±11.43)歲(17～78歲)；共184個結節(jié)，單發(fā)結節(jié)160例，多發(fā)結節(jié)12例，結節(jié)平均最大徑為(11.71±5.71)mm(4～38 mm)。所有患者術前均行US及CEUS檢查，后經(jīng)手術病理確診為PTC。所有患者均為首次甲狀腺手術治療，均行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術；其中，35例患者同時行頸側區(qū)淋巴結清掃術。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

US檢查采用百盛MyLab Twice彩色多普勒超聲儀，探頭為LA523，頻率為4～13 MHz。超聲造影劑以六氟化硫凍干粉劑(意大利Bracco公司)與生理鹽水5 ml溶液配置成微泡混懸液，人工震蕩搖勻?；颊呷⊙雠P位，充分暴露頸部。常規(guī)灰階掃描下記錄病灶位置、數(shù)目、大小、回聲及形態(tài)，觀察結節(jié)與甲狀腺被膜周圍組織的關系，記錄與被膜接近的結節(jié)圖像，隨后在多普勒模式下觀察結節(jié)的血流豐富程度、結節(jié)血管是否延伸出被膜，分析結節(jié)是否存在甲狀腺外侵犯。

CEUS檢查在US基礎上選擇最佳觀察切面后，經(jīng)肘靜脈團注1.5 ml微泡混懸液，隨即團注生理鹽水5 ml。在CEUS模式下進行觀察并記錄結節(jié)增強范圍、增強水平以及結節(jié)與甲狀腺被膜周圍組織的關系。

圖像判讀 采用雙盲法，由2名經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師對US及CEUS圖像進行分析，如果診斷結果存在明顯差異，則由1名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師共同商討后做出診斷。參照中國CEUS臨床應用指南[7]，將PTC增強的強度與周圍甲狀腺組織對照，低于甲狀腺組織者為低增強結節(jié)，等同于甲狀腺組織者為等增強結節(jié)，高于甲狀腺組織者為高增強結節(jié)。被膜侵犯的US診斷標準：甲狀腺被膜回聲中斷或消失。被膜侵犯的CEUS診斷標準：結節(jié)處甲狀腺被膜連續(xù)性中斷[8]；或結節(jié)增強(等或高增強)范圍超過甲狀腺被膜。

診斷金標準以手術病理診斷為金標準，ETE定義為癌組織突破甲狀腺被膜，并侵犯臨近組織結構，包括骨骼肌、脂肪、血管及神經(jīng)等[9- 10]。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗；組間敏感度、特異度及準確性的比較采用McNemar 檢驗；采用受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)評估US及CEUS對ETE的診斷效能，AUC之間的比較采用Z檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般情況172例患者共有184個癌結節(jié)，其中90個存在ETE，94個無ETE。ETE組和非ETE組在年齡、性別、病灶平均直徑及病灶最大直徑方面差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；在峽部與側葉分布方面差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.67，P=0.02)，但在左、右葉分布方面差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.66，P=0.20)(表1)。

表1 172例甲狀腺乳頭狀癌患者的一般情況

172例患者中，68例出現(xiàn)頸部淋巴結轉移，其中50例(73.5%)發(fā)生ETE，18例(26.5%)未發(fā)生ETE；104例患者無轉移，其中37例(35.6%)發(fā)生ETE，67例(64.4%)未發(fā)生ETE；ETE在淋巴結轉移組與未轉移組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=23.69，P=0.000)。

診斷效能US診斷ETE的靈敏度、特異度和準確度分別為60.0%、86.2%和73.4%，CEUS分別為78.9%、89.4%和84.2%；其中，CEUS診斷ETE的靈敏度(P=0.000)和準確度(P=0.009)均明顯高于US，但在特異度間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.375)。ROC曲線分析結果顯示，CEUS診斷ETE的AUC(0.84)高于US(0.73)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.24，P=0.01)(圖1)。

圖1 常規(guī)超聲和超聲造影診斷甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺外侵犯的受試者工作特征曲線

184個結節(jié)中，CEUS表現(xiàn)為低增強者128個，其中61個診斷為ETE，病理證實56個(91.8%)有ETE；CEUS表現(xiàn)為等增強者34個，其中12個診斷為ETE，病理證實8個(66.7%)有ETE；CEUS表現(xiàn)為高增強者22個，中8個為ETE，病理證實7個(87.5%)有ETE(圖2～4)。CEUS診斷ETE的靈敏度，特異度及準確度在3組中的順序分別為：低增強組>高增強組>等增強組(表2)。

US：常規(guī)超聲；CEUS：超聲造影

A.甲狀腺右葉下極低回聲結節(jié)，邊緣不規(guī)則，內(nèi)見微小鈣化；B.US示結節(jié)前方被膜輪廓向外突出(左圖箭頭)，CEUS示結節(jié)在動脈期呈不均勻高增強，增強范圍超過前被膜(右圖箭頭)；C.病理結果為甲狀腺乳頭狀癌并且存在甲狀腺外侵犯(紅色箭頭)(HE，×200)

A.甲狀腺右葉中下部腺體內(nèi)低回聲結節(jié)，邊緣不規(guī)則，內(nèi)見微小鈣化；B.CEUS示結節(jié)在動脈期呈不均勻中等增強，結節(jié)周邊甲狀腺被膜連續(xù)性尚可(左圖)，US示結節(jié)周邊甲狀腺被膜連續(xù)性可(右圖)；C.病理結果為甲狀腺乳頭狀癌，腫物侵及未侵透甲狀腺被膜(HE，×100)

表2 超聲造影對甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺外侵犯的診斷價值(%)

討 論

目前對PTC是否發(fā)生ETE的評估貫穿術前以及術中，并最終通過病理確定[1]。參照相關文獻[2，10]，以明顯侵犯鄰近軟組織和/或血管結構為特征的ETE是惡性腫瘤的一個高度可靠的信號，也是一個不利的預后指標。因此，病理診斷為突破甲狀腺被膜、有明確的甲狀腺周圍軟組織侵犯被本研究納入ETE組。

本研究結果顯示，頸部淋巴結轉移組中有50例發(fā)生ETE(73.5%)，未轉移組中有37例(35.6%)發(fā)生ETE，ETE在淋巴結轉移組與未轉移組之間有明顯差異，提示存在ETE的PTC患者更易發(fā)生頸側區(qū)淋巴結轉移，與Ito等[11]和Nathalie等[12]研究結果相似。ETE可發(fā)生于甲狀腺的任何位置，本研究發(fā)現(xiàn)位于峽部的結節(jié)更容易出現(xiàn)ETE，Ha等[13]研究也得出這一結果。推測這可能是由于錐狀葉本身的形態(tài)及位置，使得錐狀葉的結節(jié)更易貼近被膜有關。而從發(fā)病情況看，患者的年齡、性別、病灶大小與甲狀腺癌結節(jié)是否發(fā)生ETE無明顯相關。

US目前是診斷ETE的主要檢查方法。Kamaya等[5]提出US甲狀腺結節(jié)侵犯被膜的4個征象：結節(jié)與被膜接觸、被膜輪廓向外突出、被膜回聲連續(xù)性中斷或消失以及結節(jié)的血管延伸出被膜。其中，被膜回聲連續(xù)性中斷或消失在診斷 ETE 方面具有較高的敏感度及特異度。然而我們在實際操作中發(fā)現(xiàn)，PTC發(fā)生ETE時，結節(jié)會同時兼具上述幾個特征，因此我們將被膜回聲連續(xù)性中斷或消失作為主要診斷標準，同時結合其他標準做出判斷。部分ETE病例中甲狀腺被膜連續(xù)性尚可，并且未見結節(jié)的血管延伸出被膜，這可能與US癌結節(jié)與正常實質間對比不明顯，癌結節(jié)假包膜與甲狀腺被膜混淆有關，造成超聲診斷困難。本研究中4例病理結果為ETE的結節(jié)，US顯示病灶與被膜不接觸，CEUS則顯示結節(jié)增強范圍較US測量范圍擴大且與被膜接觸，考慮為部分癌結節(jié)周邊呈等回聲，而US顯示病灶較實際侵襲范圍小所致。高頻超聲下彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)也能對血流進行測量，但只能檢出粗大管徑且流速較高的血流，但對被膜侵襲小的腫瘤容易漏診[14]。并且CDFI受人為因素影響大，實用性、可操作性差，預測PTC患者是否ETE存在靈敏度與特異度低等問題。而CEUS作為純血池顯像，對于微循環(huán)的顯示效果好，能夠較好地反映病變組織的血供分布和血流情況，CEUS圖像下病灶顯示明顯，通過分析強化圖像，可以有效地分析病變范圍，為區(qū)分良惡性病灶界限、分析侵犯范圍提供參考，彌補了US診斷的不足[15]。本研究中，US預測PTC患者發(fā)生ETE的靈敏度和準確性分別為78.9%和84.2%，均明顯高于US的60.0%和73.4%，與Liu等[16]對PTC患者的研究結果相似。CEUS和US的特異度分別為89.4%和86.2%，無明顯差異推測可能與本研究納入的ETE患者相對較少有關。ROC曲線是評價診斷效能的常用統(tǒng)計學工具，本研究結果顯示，采用CEUS診斷預測PTC患者發(fā)生ETE的AUC為0.841，明顯高于US的0.731。

本研究還根據(jù)結節(jié)CEUS增強水平的不同，將癌結節(jié)分為低增強組、等增強組和高增強組。以往研究顯示，CEUS的增強水平與病變大小有關[17- 19]。PTC患者多在結節(jié)小于10 mm時表現(xiàn)為低增強，10～20 mm時表現(xiàn)為等增強，大于20 mm時表現(xiàn)為高增強。本研究中90.2%的PTC結節(jié)小于20 mm，這可能是結節(jié)主要表現(xiàn)為低增強及等增強的原因。目前在我國，許多小的可疑結節(jié)已經(jīng)通過定期體檢發(fā)現(xiàn)，所以20 mm以上的惡性腫瘤并不多見。本研究中，CEUS對ETE的檢出率與結節(jié)增強水平相關，低增強結節(jié)診斷準確率最高，其次為高增強結節(jié)，等增強結節(jié)檢出率最低，推測這可能是因為低增強結節(jié)與正常甲狀腺及周圍組織的對比度大，高增強結節(jié)對比度相對小，等增強結節(jié)對比度最小。值得注意的是，由于癌結節(jié)生長的異質性和惡性腫瘤浸潤造成的新生血管損傷等原因，PTC結節(jié)多呈不均勻增強[17]。因此，PTC結節(jié)發(fā)生ETE時微血管走形也是不規(guī)則的，當結節(jié)增強范圍超過被膜且形態(tài)不規(guī)則時，應高度懷疑結節(jié)發(fā)生ETE。

本研究存在以下局限性：(1)納入樣本量偏??；(2)為單中心研究，納入的樣本有偏態(tài)分布。擴大樣本量，進行多中心研究，是本研究需要進一步的工作。

綜上，本研究結果發(fā)現(xiàn)，CEUS對PTC的ETE診斷效能高于US，并且CEUS對ETE的檢出率與結節(jié)增強水平相關，低增強結節(jié)診斷準確率最高，其次為高增強結節(jié)，等增強結節(jié)檢出率最低。