硫辛酸介導(dǎo)的2型糖尿病患者胰島素自身免疫綜合征二例

盧亞男，李 偉，李玉秀，連小蘭

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是在自身免疫缺陷的基礎(chǔ)上，大多數(shù)由含巰基藥物誘發(fā)產(chǎn)生胰島素自身抗體(insulin autoimmune antibody，IAA)而引起的反復(fù)發(fā)作性低血糖、血清胰島素水平升高，與C肽水平呈分離現(xiàn)象，有時(shí)呈現(xiàn)高血糖與低血糖交替發(fā)作，IAA陽(yáng)性是本病的最重要特點(diǎn)[1]。在眾多含巰基藥物中，因硫辛酸引起的IAS報(bào)道較少。隨著近年來(lái)硫辛酸用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療越來(lái)越廣泛，硫辛酸引起IAS的發(fā)病率也逐漸增加[2]，在患者不明原因低血糖病因分析中應(yīng)密切關(guān)注。北京協(xié)和醫(yī)院于2017年6月至2019年4月間收治了2例2型糖尿病患者應(yīng)用靜脈硫辛酸制劑引起的IAS，表現(xiàn)為血糖呈高低交替現(xiàn)象，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒及低血糖，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

病例1患者，女，49歲，因“多飲、多尿11年，反復(fù)低血糖1月余”入院?；颊?008年因多飲、多尿癥狀(起病時(shí)體質(zhì)量指數(shù)30.22 kg/m2)就診查空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)23 mmol/L，診斷為“糖尿病”，開(kāi)始應(yīng)用二甲雙胍0.5 g每日3次口服，監(jiān)測(cè)FBG 7～8 mmol/L，餐后血糖(postprandial blood glucose，PBG)12～13 mmol/L。2019年4月18日因血糖控制不佳、四肢末端麻木就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，加用阿卡波糖50 mg每日3次口服，并給予硫辛酸600 mg每日1次靜滴共10 d，之后FBG逐漸升高至18 mmol/L，PBG升高至20 mmol/L。4月29日出現(xiàn)惡心、嘔吐，意識(shí)模糊轉(zhuǎn)入ICU，查FBG 20.1 mmol/L，血酮 4.2 mmol/L，動(dòng)脈血?dú)猓簆H7.33、碳酸氫鹽14.9 mmol/L、PO2108 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、PCO220 mmHg，診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”。給予補(bǔ)液消酮等治療后血糖逐漸下降，酸中毒糾正，意識(shí)轉(zhuǎn)清。正常進(jìn)食后再次給予甘精胰島素12U睡前皮下注射，優(yōu)泌林R早8U午6U晚6U餐前皮下注射，2 d后出現(xiàn)夜間低血糖，均于夜間1～3點(diǎn)發(fā)作，最低血糖2.8 mmol/L，伴有心悸、饑餓感，共發(fā)作4次，同步胰島素 111 μU/ml(參考范圍4～23 μU/ml)，C肽6.53 ng/ml(參考范圍0.30～3.70 ng/ml)，IAA 大于13 830.7 U/ml(參考范圍<20 U/ml)，蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(protein tyrosine phosphatase autoantibody，IA2)、谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GAD)及抗胰島細(xì)胞抗體(anti-pancreatic islet cell antibody，ICA)陰性，抗核抗體譜：抗nRNP/Sm抗體弱陽(yáng)性、抗SSA抗體弱陽(yáng)性、甚余陰性。停用胰島素改為二甲雙胍0.5 g每日3次、阿卡波糖50 mg每日3次，未再發(fā)生低血糖，為進(jìn)一步診治就診于我院。既往史、個(gè)人史、婚育史、月經(jīng)史無(wú)殊，否認(rèn)家族中有糖尿病疾病史。查體無(wú)特殊陽(yáng)性體征。入院后常規(guī)生化、血尿便常規(guī)陰性。糖化白蛋白(glycated albumin，GA)21.4%，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)8.3%。1型糖尿病相關(guān)自身抗體譜：IAA 陽(yáng)性(>400 U/ml)，ICA、GAD、抗IA2陰性。甲狀腺功能、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血總皮質(zhì)醇、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)均正常。口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。胰腺灌注CT和胸腹盆腔增強(qiáng)CT未見(jiàn)異常。入院后繼續(xù)給予二甲雙胍及阿卡波糖治療，加用西格列汀100 mg每日1次口服，監(jiān)測(cè)FBG 6～7 mmol/L，PBG 8～10 mmol/L，住院期間未再發(fā)生低血糖，共住院14 d出院。

表1 病例1口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果

病例2患者，女，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖高9年，頻發(fā)心悸、大汗1月”入院。2008年患者體檢發(fā)現(xiàn)PBG 11～14 mmol/L，無(wú)多飲、多食、多尿及體質(zhì)量下降，開(kāi)始口服拜唐蘋(píng)50 mg每日3次，監(jiān)測(cè)FBG 5～6 mmol/L。2017年5月底患者因雙手麻木就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，繼續(xù)服用上述降糖藥物，同時(shí)靜滴硫辛酸900 mg每日1次，靜滴2 d后出現(xiàn)顏面及雙下肢蕁麻疹，口服鹽酸西替利嗪后皮疹消退。半月后患者頻發(fā)心悸、大汗，約每天1次，多于夜間2～3點(diǎn)或餐前發(fā)作，發(fā)作時(shí)監(jiān)測(cè)血糖2.66 mmol/L，同步胰島素>300 μU/ml，停用拜唐蘋(píng)無(wú)緩解。2017年6月予持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，日間血糖最高可達(dá)22 mmol/L，夜間血糖最低至3 mmol/L，為進(jìn)一步診治遂來(lái)我院就診。既往史：2012年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“過(guò)敏性紫癜”，予抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。個(gè)人史、婚育史、月經(jīng)史、家族史無(wú)殊。查體左髖部可見(jiàn)15 cm×15 cm區(qū)域風(fēng)團(tuán)樣皮疹，高出皮面，左大腿伸側(cè)可見(jiàn)散在陳舊性皮疹。入院后查GA 19.3%，HbA1c 7.1%，發(fā)作時(shí)血糖2.8 mmol/L，胰島素4300 μU/ml，胰島素(PEG沉淀后)88.66 μU/ml，C肽13.37 ng/ml，胰島素原478 pg/ml。IAA弱陽(yáng)性，GAD、IA2、ICA陰性，胰腺增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺功能、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、血總皮質(zhì)醇、血漿ACTH均正常，腫瘤標(biāo)記物、抗核抗體譜篩查均陰性。入院后監(jiān)測(cè)日間血糖波動(dòng)在8.8～17.4 mmol/L，夜間血糖最低為2.8 mmol/L，予拜唐蘋(píng)100 mg每日3次口服治療，仍有夜間低血糖，于入院第4日加用潑尼松20 mg/d口服，住院16 d后監(jiān)測(cè)血糖FBG 7.8～10.0 mmol/L，PBG 5.9～12.4 mmol/L，夜間 6.0～9.1 mmol/L，無(wú)低血糖發(fā)生出院。之后給予患者長(zhǎng)期隨訪。住院期間及出院后治療方案、血糖、胰島素及C肽水平以及低血糖發(fā)作情況見(jiàn)表2。

表2 病例2治療方案、血糖、胰島素、C肽水平及低血糖發(fā)作情況

討 論

IAS患者可來(lái)自各年齡段，以40歲以上女性多見(jiàn)[3]。本文2例女性患者年齡符合，均為應(yīng)用靜脈硫辛酸之后出現(xiàn)低血糖。硫辛酸作為一種含有巰基的藥物，和甲巰咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、青霉胺、亞胺培南等一樣[4]，可還原胰島素的雙硫鍵使其裂解，使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu)，導(dǎo)致某些自身抗原暴露，被特異性主要組織相容性復(fù)合物分子識(shí)別，觸發(fā)特異T細(xì)胞克隆增殖，導(dǎo)致IAA生成。當(dāng)IAA與胰島素結(jié)合時(shí)，胰島素不能發(fā)揮降糖作用即出現(xiàn)高血糖，同時(shí)高血糖進(jìn)一步刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，后者又與抗體結(jié)合，造成與抗體結(jié)合的胰島素復(fù)合物積聚，形成大的胰島素儲(chǔ)蓄池，類(lèi)似胰島素抵抗的高胰島素血癥。但當(dāng)與抗體結(jié)合的胰島素突然大量解離，血中游離胰島素突然增多，就會(huì)出現(xiàn)低血糖表現(xiàn)。該病是一種少見(jiàn)疾病，這種綜合征在遺傳分型上與HLA-DR4之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。

目前，硫辛酸抗氧化應(yīng)激作用廣泛應(yīng)用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，同時(shí)還被用作減肥和抗衰老的健康輔助療法。截至2018年5月，國(guó)外有27例硫辛酸誘發(fā)的IAS被報(bào)道：日本18例，意大利7例，韓國(guó)2例。其中23例完善基因監(jiān)測(cè)，13例具有HLA-DRB1*0406等位基因。Izzo等[5]報(bào)告1例服用α-硫辛酸約1個(gè)月出現(xiàn)低血糖癥狀，血糖2.39 mmol/L、血清胰島素1971.55 pmol/L、C肽2.36 nmol/L和IAA 274.78 U/ml，HLA-DNA分型鑒定為DRB1*0403。Cappellani等[6]報(bào)告了35歲女性因懷疑胰島素瘤就診，病史提供服用α-硫辛酸治療2周開(kāi)始出現(xiàn)低血糖，檢測(cè)高胰島素水平，C肽濃度升高不明顯，IAA檢測(cè)呈陽(yáng)性為530 U/ml，胰腺影像學(xué)未見(jiàn)異常，通過(guò)停藥、調(diào)整飲食，血糖水平逐漸變得更穩(wěn)定，IAA滴度逐漸下降，到第15個(gè)月無(wú)法檢測(cè)到。檢索國(guó)內(nèi)近10年文獻(xiàn)共報(bào)道5例，2017年報(bào)道1例硫辛酸引起IAS，完善HLA基因型檢測(cè)，為常見(jiàn)易感基因DRBI*0406[7]。國(guó)內(nèi)外引起IAS報(bào)道最多的含巰基藥物為治療甲狀腺功能亢進(jìn)的甲巰咪唑，研究顯示，由甲巰咪唑誘發(fā)的IAS約占62%。Graves病用甲巰咪唑前檢測(cè)IAA均為陰性，而用藥12周有IAA檢出率33.8%，發(fā)作時(shí)間為用藥1～17周不等，而硫辛酸引起IAS一般為2周左右。此外與其他含巰基藥物引起IAS相比，硫辛酸引起IAS發(fā)病年齡更大，一般為60～80歲，女性更多見(jiàn)[8]。結(jié)合本組2例患者，復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外硫辛酸誘發(fā)IAS病例發(fā)現(xiàn)有如下特點(diǎn)：(1)硫辛酸誘發(fā)低血糖發(fā)生時(shí)間一般為用藥后2周左右，國(guó)外報(bào)道病例一般4周以上。(2)停用硫辛酸后低血糖持續(xù)時(shí)間不等，一般夜間2～3點(diǎn)發(fā)作，有的難以糾正，需應(yīng)用激素治療，而且激素需逐漸減量，維持3～5個(gè)月不等，甚至停用激素后仍有低血糖發(fā)生，仍需密切監(jiān)測(cè)血糖。(3)停用硫辛酸后胰島素及C肽水平逐漸下降，但恢復(fù)正常需要更長(zhǎng)時(shí)間，甚至2年以上。(4)應(yīng)用硫辛酸后引起IAS起始測(cè)胰島素水平越高，低血糖越嚴(yán)重，胰島素下降至正常需要時(shí)間更長(zhǎng)，臨床上隨訪需要更長(zhǎng)時(shí)間。

胰島素抗體有兩種，一種是應(yīng)用胰島素后患者體內(nèi)出現(xiàn)的胰島素抗體，見(jiàn)于使用胰島素及其類(lèi)似物的患者，是一種針對(duì)外源性胰島素的抗體而非自身免疫性抗體；一種是在從未用過(guò)外源胰島素的受試者體內(nèi)出現(xiàn)的，是對(duì)自身胰島素產(chǎn)生的抗體，故是一種IAA[9]。目前的常規(guī)胰島素抗體檢測(cè)方法大部分情況下對(duì)這兩種抗體均可檢測(cè)到。但如高度懷疑IAS而IAA檢測(cè)陰性，則可應(yīng)用聚乙二醇沉淀法和凝膠層析分離法確定患者體內(nèi)有無(wú)胰島素抗體存在[10]。

多數(shù)IAS患者停用含巰基藥物3～6個(gè)月后抗體及胰島素水平逐漸降低，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、少量多餐后，低血糖可明顯減少直至消失。對(duì)于高血糖，一般可加用雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑類(lèi)、DPP- 4酶抑制劑等較少引起低血糖的降糖藥物使血糖趨于平穩(wěn)。對(duì)少數(shù)停藥后低血糖仍頻繁發(fā)作的患者，或伴發(fā)其他自身免疫疾病者可加用中等劑量的糖皮質(zhì)激素，一般可給予潑尼松30～60 mg/d口服，待血糖平穩(wěn)，無(wú)低血糖發(fā)生時(shí)逐漸減量至停用。應(yīng)用前需除外結(jié)核感染，應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)需注意補(bǔ)鈣、維生素D等預(yù)防骨質(zhì)疏松，文獻(xiàn)報(bào)道停藥時(shí)間3～6個(gè)月不等。必要時(shí)給予血漿置換或免疫抑制劑治療。本組病例1停用硫辛酸及胰島素后，應(yīng)用二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀控制高血糖，未再發(fā)生低血糖，復(fù)查胰島素及IAA水平較前下降。病例2停用硫辛酸后仍有反復(fù)嚴(yán)重夜間低血糖，潑尼松治療3個(gè)月后未再發(fā)生低血糖，與之前文獻(xiàn)報(bào)道一致[11- 12]。

綜上，由于IAS發(fā)病率較低、臨床少見(jiàn)，較易漏診。隨著治療糖尿病神經(jīng)病變的重要藥物硫辛酸應(yīng)用的逐漸增多，在用藥后患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖發(fā)作而又未發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變時(shí)，或者出現(xiàn)高血糖與低血糖交替發(fā)作，尤其是在合并自身免疫性疾病的患者，一定要考慮到本病的可能性，防止漏診，提高診療效率。