營養(yǎng)干預(yù)對食管癌同步放化療期間骨骼肌的影響

任 朋，楊秋安

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放療科，濟(jì)南 250012

食管癌是世界第8大常見腫瘤，死亡率位居第6[1]；在中國的發(fā)病率位居第5，死亡率位居第4[2]。放化療是治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，相比單純放療，同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)不僅可以提高食管癌的局部控制率，而且顯著延長了患者的生存時間(overall survival，OS)[3- 5]。

代謝和營養(yǎng)惡化對癌癥患者預(yù)后有負(fù)面影響，常見問題包括營養(yǎng)不良、肌肉減少癥和惡液質(zhì)[6-7]。惡性腫瘤相關(guān)營養(yǎng)不良在癌癥患者中非常普遍[8]，被認(rèn)為是由腫瘤相關(guān)炎癥引起的。腫瘤相關(guān)炎癥會抑制食欲，進(jìn)而導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和蛋白質(zhì)分解。肌肉減少癥是與衰老或疾病相關(guān)的肌肉進(jìn)行性喪失[9]。有研究證明，在肝癌、結(jié)直腸癌和小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤中，肌肉減少癥與較差的預(yù)后相關(guān)[10- 12]。骨骼肌損失不僅受原發(fā)惡性腫瘤的影響，而且還受化療、放療和手術(shù)等多種抗腫瘤治療影響。最終，能量攝入減少和負(fù)氮平衡的共同作用導(dǎo)致了骨骼肌損失，其中能量攝入減少主要是食物攝入減少和代謝異常引起的。

良好的營養(yǎng)狀態(tài)可以減輕患者癥狀，提高患者健康狀況和預(yù)后，是癌癥治療成功的標(biāo)志之一[13- 16]。營養(yǎng)支持可以減少放化療對營養(yǎng)狀況的負(fù)面影響，避免放化療中斷[15]，并可以提高腫瘤患者的體質(zhì)量、體能狀況和治療耐受性，提高總OS和生活質(zhì)量[17]。有研究顯示，乳清蛋白、氨基酸和維生素D的補(bǔ)充，可以增加肌肉減少癥患者肌肉的質(zhì)量和強(qiáng)度，提高機(jī)體功能及生活質(zhì)量，減少炎癥[18]。

肌肉質(zhì)量可以使用不同的身體組成數(shù)據(jù)來測量，常用方法包括生物電阻抗分析，雙能X射線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)和CT[19]，CT用于分析肌肉質(zhì)量的研究越來越多[20]。通過CT掃描L3橫斷面可以計(jì)算出L3的骨骼肌面積(skeletal muscle area，SMA)，SMA被證實(shí)與總的骨骼肌質(zhì)量相關(guān)[21-22]。使用SMA除以身高的平方會產(chǎn)生骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)，這是相對肌肉質(zhì)量的一種測量方法[23]。與生物電阻抗分析和DXA相比，CT的一個優(yōu)點(diǎn)是可以區(qū)分器官和肌肉中的瘦體質(zhì)量成分。此外，CT圖像還可以用來測量肌肉放射衰減(muscle radiation attenuation，MRA)，這是一種與肌肉中脂肪含量成反比的肌肉質(zhì)量指標(biāo)[24]。CT分析的另一個優(yōu)點(diǎn)是，由于腹部CT檢查是腫瘤患者常規(guī)檢查的一部分，因此使用L3 CT圖像并不會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。

本研究回顧性對比分析了兩組食管癌患者CCRT前后營養(yǎng)狀態(tài)及放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)了食管癌患者L3 SMA、MRA、SMI放化療前后的數(shù)據(jù)變化，評估了營養(yǎng)干預(yù)對食管癌CCRT的營養(yǎng)支持作用，并對這些人群中SMI下降的危險因素進(jìn)行了探索，以期為中國惡性腫瘤患者的營養(yǎng)研究提供相關(guān)的身體組成數(shù)據(jù)。

資料和方法

資料來源2017年4月至2019年11月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放療科行食管癌CCRT且隨訪資料完整的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)病理證實(shí)為食管鱗癌；(3)入院時營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002(Nutrition Risk Screening 2002，NRS2002)評分[25]≥3分；(4)接受CCRT；(5)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)(performance status，PS)[26]評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤者；(2)合并其他臟器嚴(yán)重疾病者(如嚴(yán)重肝功能受損、慢阻肺急性發(fā)作等)；(3)接受除腸內(nèi)腸外之外的其他營養(yǎng)干預(yù)；(4)缺失能夠分析L3骨骼肌數(shù)據(jù)的CT圖像；(5)患有其他代謝疾??；(6)未完成治療。研究期間共連續(xù)收治食管鱗癌放化療患者315例，其中，圖像缺失190例，合并其他臟器嚴(yán)重疾病者3例，使用管飼3例，糖尿病患者37例，未完成治療3例，共93例患者納入本研究。本研究獲山東大學(xué)齊魯醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意(KYLL- 2020- 468)。

數(shù)據(jù)采集包括：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、NRS2002評分、ECOG PS評分、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、前白蛋白(prealbumin，PA)、原發(fā)腫瘤的分期[美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版食管癌分期系統(tǒng)][27]、放療方案、化療方案、放化療延遲時間等。以放療前患者的數(shù)據(jù)為基線，觀察的終點(diǎn)為CCRT結(jié)束30 d，采集放療定位時包含L3水平的CT圖像，如定位CT缺乏L3水平的圖像，則采用定位前2周內(nèi)患者的CT圖像，放化療結(jié)束后30 d內(nèi)收集患者復(fù)查CT圖像。

放化療方法均采用累及野照射，三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層放射治療，總放射劑量為50.4～59.4 Gy(28～33次，每次1.8 Gy)，每周5次。化療方案包括：(1)替吉奧(30 mg/m2)每天口服2次，放療第1天開始口服替吉奧膠囊，14 d為1個療程，21 d/周期，共2個周期；(2)紫杉醇(135～175 mg/m2)21 d/周期，共2個周期；(3)紫杉醇(135～175 mg/m2)聯(lián)合替吉奧(30 mg/m2)21 d/周期，共2個周期；(4)紫杉醇(135～175 mg/m2)聯(lián)合順鉑(25 mg/m2d1～d3)，21 d/周期，共2個周期。在治療期間，每周至少進(jìn)行1次血液檢查。不良事件評價采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0[28]。在本研究中如果發(fā)生由CTCAE確定的3級或4級不良事件，則停止放療或化療，在癥狀改善時恢復(fù)治療。

營養(yǎng)支持及分組采用膳食回顧分析法計(jì)算患者入院時平均每日攝入能量，靜息能量消耗Harris-Benedict公式[29]計(jì)算出患者的能量消耗，最終計(jì)算出全營養(yǎng)素標(biāo)準(zhǔn)食物的用量?？诜I養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritional supplements，ONS)采用3餐間補(bǔ)充的方式給予，在放化療前、中、后給予ONS營養(yǎng)干預(yù)，入院后開始，出院后患者繼續(xù)ONS 90d。住院期間進(jìn)行營養(yǎng)宣教，允許患者更換營養(yǎng)素標(biāo)準(zhǔn)食物種類，在普通食物中添加全營養(yǎng)素標(biāo)準(zhǔn)食物。如患者未能滿足目標(biāo)能量，或不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，則給予患者腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)支持，如患者口服營養(yǎng)達(dá)到目標(biāo)能量需求，則停止PN。具體的干預(yù)措施是由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況決定的。采用上述營養(yǎng)支持方案的患者納入營養(yǎng)干預(yù)組，未采用上述營養(yǎng)干預(yù)方案的患者納入對照組。營養(yǎng)干預(yù)組中根據(jù)具體干預(yù)方法可分為ONS組、PN組和ONS+PN組。

骨骼肌參數(shù)測量對采集的CT圖像進(jìn)行編碼匿名處理后，2位放療科醫(yī)生分別把CT圖像導(dǎo)入瓦里安Eclipse 13.5治療計(jì)劃系統(tǒng)中，CT值范圍設(shè)定在-30+150 HU，通過使用半自動勾畫功能在L3水平上選擇勾畫目標(biāo)區(qū)域，并記錄目標(biāo)區(qū)域范圍內(nèi)的平均HU值為MRA。計(jì)算其中骨骼肌(包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌)的橫截面積之和(圖1)即SMA，取其平均值再除以身高的平方(cm2/m2)[30]即可得到L3 SMI，以男性L3 SMI≤52.4 cm2/m2，女性L3 SMI<38.5 cm2/m2作為肌肉減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]。

A1：右腹直??；A2：左腹直??；B1：右腹橫、(內(nèi)、外)斜?。籅2：左腹橫、(內(nèi)、外)斜?。籆1：右腰大??；C2：左腰大??；D1：右腰方?。籇2：左腰方?。籈1：右豎脊??；E2：左豎脊肌

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析；SMI下降與食管癌危險因素相關(guān)分析采用多元線性回歸分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

營養(yǎng)干預(yù)組和對照組基線人口學(xué)特征比較營養(yǎng)干預(yù)組共入選49例，平均年齡(65.2±10.5)歲(44～84歲)，其中，男42例，女7例，平均體質(zhì)量(61.9±9.8)kg(42～85 kg)，平均BMI(22.0±3.2)kg/m2(15.6～31.2 kg/m2)。對照組共入選44例，平均年齡(63.2±10.9)歲(38～89歲)，其中，男36例，女8例，平均體質(zhì)量(63.6±9.7)kg(45～96 kg)，平均BMI(22.9±3.6)kg/m2(15.9～32.8 kg/m2)。兩組在年齡、性別、體質(zhì)量、身高、NRS2002評分、PS評分、BMI、SMA，SMI、MRA、骨骼肌減少癥患病率、PA、T分期、N分期、M分期、放療方式和化療方案方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

表1 對照組和營養(yǎng)干預(yù)組治療前基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征的比較

營養(yǎng)干預(yù)組能量攝入情況將49例營養(yǎng)干預(yù)組患者根據(jù)具體的營養(yǎng)干預(yù)方法進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，ONS組、PN組和ONS+PN組平均干預(yù)時間分別為(47.3±16.6)、(40.2±10.0)和(37.8±14.0)d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.049，P=0.140)；平均每人每日能量攝入分別為(273.5±252.8)、(310.6±311.2)和(745.3±637.8)kcal(1 kcal=4.1868 kJ)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.870，P=0.005)。ONS組能量攝入小于400 kcal、400～600 kcal和大于600 kcal的例數(shù)分別為有13、1和2，PN組分別為14、1和5，ONS+PN組分別為6、1和6。

CCRT后營養(yǎng)干預(yù)組和對照組營養(yǎng)狀況比較CCRT后，營養(yǎng)干預(yù)組有40例(40.3%)出現(xiàn)肌肉減少癥，明顯低于對照組的42例(45.2%)(χ2=4.247，P=0.038)；營養(yǎng)干預(yù)組SMI丟失值為(1.4±8.3)cm2/m2，明顯低于對照組的(5.4±9.1)cm2/m2(t=2.187，P=0.031)；營養(yǎng)干預(yù)組分別有18、10例出現(xiàn)放、化療延遲，均明顯低于對照組的25(χ2=4.501，P=0.039)、19例(χ2=8.929，P=0.005)；營養(yǎng)干預(yù)組放、化療延遲時間分別為(2.3±4.4)、(0.9±1.3)d、均明顯短于對照組的(4.2±5.3)(t=0.691，P=0.047)、(2.2±3.2)d(t=0.847，P=0.041)。兩組在體質(zhì)量丟失、PA、NRS2002評分、SMA、BMI、SMI和MRA方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表2 同步放化療后對照組和營養(yǎng)干預(yù)組營養(yǎng)狀況的比較

CCRT前后肌肉減少癥患病情況CCRT前，93例患者中，70例(75.2%)出現(xiàn)肌肉減少癥；CCRT后，93例患者中，82例(88.2%)出現(xiàn)肌肉減少癥；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.183，P=0.023)。

影響L3 SMI下降的多元線性回歸分析以CCRT后SMI下降值為因變量，患者入院時的一般資料為自變量，建立多元線性回歸方程，SMI下降相關(guān)危險因素的變量說明見表3。全變量回歸分析的決定系數(shù)R2=0.482，調(diào)整決定系數(shù)R2=0.458，方程經(jīng)方差分析檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=42.388，P<0.001)。多元線性回歸結(jié)果顯示，T分期(P=0.007)、N分期(P<0.001)和營養(yǎng)干預(yù)(P=0.014)是影響患者SMI下降的危險因素(表3、4)。

表3 骨骼肌指數(shù)下降相關(guān)危險因素的變量說明

表4 通過多元線性回歸分析影響L3 SMI的重要因素

討 論

高達(dá)80%的食管癌患者會出現(xiàn)營養(yǎng)不良，這可能與疾病或治療相關(guān)[32]。晚期食管癌患者嚴(yán)重的營養(yǎng)不良可導(dǎo)致腫瘤惡液質(zhì)，這是食管癌高死亡率的原因之一[33]。惡液質(zhì)的特征包括進(jìn)行性的體質(zhì)量丟失、厭食、虛弱、疲勞、脂肪儲備的消耗和骨骼肌蛋白質(zhì)的嚴(yán)重分解[34-35]。合理的營養(yǎng)干預(yù)對于維持CCRT的治療強(qiáng)度很重要[17]，但營養(yǎng)干預(yù)對食管癌放化療中改善骨骼肌質(zhì)量的證據(jù)有限。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管給予患者進(jìn)行了營養(yǎng)咨詢和宣教，患者的依從性仍不足。在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，ONS組平均每人每日攝入能量為(273.5±252.8)kcal，未能滿足ONS對能量攝入的要求。高能量的ONS依從性普遍較差，Baldwin等[36]研究顯示，腫瘤患者ONS 1周后依從性明顯下降，在ONS結(jié)束時只有19%的受試者能夠消耗完所規(guī)定的食物。按照營養(yǎng)不良治療的五階梯原則[37]，當(dāng)營養(yǎng)干預(yù)措施從ONS升級到PN時，患者的能量攝入應(yīng)增多。但在本研究中，PN組能量攝入低于ONS+PN組。在前期315病例資料審查中我們發(fā)現(xiàn)，在放化療期間接受管飼的患者僅有3例，PN組和ONS+PN組中可能包含了管飼適應(yīng)證患者，造成了能量攝入沒有隨治療階梯上升而增加。在本研究中，管飼使用率低的原因可能需要更多的社會心理學(xué)研究來揭示。有研究表明，在食管癌術(shù)后4個月內(nèi)，管飼管道給患者帶來的并發(fā)癥、睡眠中斷及焦慮等都在一定程度上制約了管飼的使用[38]。

本研究入組的患者均存在營養(yǎng)不良，結(jié)果顯示，營養(yǎng)干預(yù)組放療、化療延遲的發(fā)生率更低。Odelli等[39]在食管癌放化療的研究中也對營養(yǎng)狀況進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示使用營養(yǎng)干預(yù)的患者放療完成率更高，再次入院的發(fā)生率更低，與本研究結(jié)果相似。

肌肉減少癥被定義為骨骼肌質(zhì)量和力量的嚴(yán)重?fù)p耗，是惡液質(zhì)的標(biāo)志[30]。惡性腫瘤患者放化療后的體質(zhì)量減輕是由放化療和腫瘤惡液質(zhì)引起的，這兩個因素相互影響且密不可分的。本研究顯示，與治療前相比，治療后患者肌肉減少癥的患病率明顯上升，且SMI指數(shù)明顯下降。Reisinger等[40]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌放化療前108例患者中有60例出現(xiàn)肌肉減少癥，而放化療后111例患者中有74例出現(xiàn)肌肉減少癥，同時L3 SMI顯著下降，與本研究結(jié)果相似，且本研究顯示營養(yǎng)干預(yù)組的SMI丟失值明顯少于對照組，提示營養(yǎng)干預(yù)可能降低了放化療過程中的骨骼肌損失。

加拿大的一項(xiàng)納入8160例腫瘤患者的研究結(jié)果顯示，基線時BMI分布：肥胖比例為17%、超重比例為35%、正常體質(zhì)量比例為36%、體質(zhì)量不足比例為12%，但治療結(jié)束后所有類別BMI的患者在體質(zhì)量丟失和肌肉損失方面差異很大[30]。Tan[41]等對62例胰腺癌患者的研究顯示，平均BMI為23.9，其中40%的患者處于超重或肥胖范圍，但采用CT圖像分析后發(fā)現(xiàn)，56%的患者被診斷為肌肉減少癥。本研究結(jié)果顯示，基線時BMI與SMI的下降無相關(guān)性。有研究證實(shí)在腫瘤患者出現(xiàn)體質(zhì)量丟失前已經(jīng)發(fā)生了肌肉蛋白質(zhì)的分解[34]，對于超重或肥胖的患者來說，骨骼肌的損失更具有隱匿性，這些患者的BMI可以在正常范圍，但骨骼肌早已嚴(yán)重丟失，所以對于超重或者肥胖患者來說，用CT診斷骨骼肌減少癥更重要。

在普通人群中，年齡是肌肉減少癥的重要危險因素，從20到60歲，普通人群的肌肉質(zhì)量下降約40%[42]。但在本研究中，食管癌患者的年齡對肌肉減少癥的影響并沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，國內(nèi)一項(xiàng)研究也顯示食管癌患者的年齡并不是肌肉減少癥的重要危險因素[43]。這一結(jié)果仍需要更大樣本量的研究來證實(shí)。

對于晚期癌癥患者來說，腫瘤負(fù)荷、心理壓力、不適感加重了惡液質(zhì)和營養(yǎng)不良。本研究結(jié)果顯示，腫瘤T、N分期與患者SMI下降呈正相關(guān)。晚期惡性腫瘤可能會增加宿主的靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE)。Cirillo等[44]發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期的結(jié)直腸腫瘤患者REE明顯升高，這些患者SMI下降的速度明顯高于早期患者。此外，Bachmann等[45]研究顯示，胰腺癌患者分期越晚，肌肉減少癥的發(fā)病率更高，患者的死亡率也更高。這表明晚期癌癥患者可能經(jīng)歷了更嚴(yán)重的骨骼肌損耗。

雖然降低腫瘤負(fù)荷可以減輕骨骼肌的消耗[46]。然而，在放化療降低腫瘤負(fù)荷的同時，也帶來了劇烈的毒性，嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了患者能量的攝入，從而惡化了患者的營養(yǎng)狀況[13]。本研究結(jié)果顯示，化療方案、放射治療方式對骨骼肌的影響未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究存在以下局限性：(1)單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)不足以得出普遍結(jié)論；(2)數(shù)據(jù)為非前瞻性收集；(3)采集圖像所用CT型號隨機(jī)，可能對CT HU值有影響。今后的研究方向是開展前瞻性隨機(jī)對照研究。綜上，本研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)干預(yù)能夠改善食管癌CCRT過程中放化療延遲的發(fā)生率，減少SMI丟失，降低肌肉減少癥的發(fā)生率。SMI下降主要和基線時T分期、N分期和營養(yǎng)干預(yù)相關(guān)。